一种去氧鬼臼毒素类药物的药物组合物及其制备方法和制剂的制作方法
【专利摘要】本发明属于药物制剂领域，涉及一种含去氧鬼臼毒素类药物的药物组合物及其制备方法和制剂。一种含去氧鬼臼毒素类药物的药物组合物，该组合物包括去氧鬼臼毒素类药物和透明质酸-5β胆烷酸，所述的透明质酸-5β胆烷酸以胶束形式包裹去氧鬼臼毒素类药物。本发明还公开了药物组合物的制备方法和应用。本发明的药物良好的肿瘤靶向性，很好的安全性，降低毒副作用，提高疗效，可用于静脉注射，具有良好的应用，在肿瘤靶向性给药体系的研究以及肿瘤的治疗具有良好的应用前景。
【专利说明】一种去氧鬼臼毒素类药物的药物组合物及其制备方法和制 剂
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制剂领域，涉及一种含去氧鬼白毒素类药物的药物组合物及其制 备方法和制剂。
【背景技术】
[0002] 《2014年世界癌症报告》显示无论在发达国家还是发展中国家，癌症都是导致人们 死亡的主要"杀手"之一。新增癌症病例有近一半出现在亚洲，其中大部分在中国，中国新 增癌症病例高居世界第一位。目前，化疗、手术治疗、放疗是治疗癌症的主要手段。化疗是 利用化学药物杀死肿瘤细胞、抑制肿瘤细胞的生长繁殖和促进肿瘤细胞的分化的一种治疗 方式，它是一种全身性治疗手段对原发灶、转移灶和亚临床转移灶均有治疗作用，但是常规 化疗药物对肿瘤组织和细胞几乎无选择性，因此在杀伤肿瘤细胞的同时，也将正常细胞和 免疫（抵抗）细胞一同杀灭，所以化疗是一种"玉石俱焚"的治疗方法.例如化疗早期会 出现不同程度的恶心，呕吐，过敏反应，流感样综合征等，尤其是中后期会引起重要器官，系 统的损伤，免疫抑制等毒副作用。因此研发长效，水溶和靶向性抗肿瘤药物制剂室当今研究 的重点。
[0003] -种新型含有去氧鬼白毒素类药物（DPT)是从传统植物"桃儿七"中的提取纯化 而得的化合物；去氧鬼臼毒素类药物（DPT)的结构式如下：
[0004]
【权利要求】
1. 一种含去氧鬼白毒素类药物的药物组合物，其特征在于该组合物包括去氧鬼白毒素 类药物和透明质酸-5 3胆烷酸，所述的透明质酸-5 3胆烷酸以胶束形式包裹去氧鬼臼毒 素类药物； 所述的去氧鬼白毒素类药物包括以下化合物的一种或多种： 1) 结构式I的化合物
2) 结构式I的化合物中一个或多个基团由其他基团代替的化合物，并具有结构式I的 化合物相同活性的化合物； 所述的透明质酸-50胆烷酸化合物具有以下结构单元II:
所述的m为大于等于1的正整数。
2. 根据权利要求1所述的一种含去氧鬼白毒素类药物的药物组合物，其特征在于：所 述透明质酸-50胆烷酸纳米颗粒和去氧鬼白毒素类药物的重量比1 :0. 1-1:0. 7,优选为1 : 0. 2_1:0. 4。
3. 根据权利要求1或2所述的一种含去氧鬼白毒素类药物的药物组合物，其特征在于： m为1?200,优选，m为1?50。
4. 根据权利要求1或2所述的一种含去氧鬼白毒素类药物的药物组合物，其特征在于 透明质酸-5 0胆烷酸化合物的结构式如下：
所述的m和n均为大于等于1的正整数。
5. 根据权利要求4所述的一种含去氧鬼白毒素类药物的药物组合物，其特征在于：m为 1?200,n为1?200,优选，m为1?50,n为1?50。
6. 根据权利要求1或2所述的一种含去氧鬼白毒素类药物的药物组合物，其特征在于 透明质酸-5 0胆烷酸化合物的结构式如下：
所述的m、n和〇均为大于等于1的正整数。
7. 根据权利要求6所述的一种含去氧鬼白毒素类药物的药物组合物，其特征在于：m为 1?200,n为1?200, 〇为1?200,优选m为1?50,n为1?50, 〇为1?50。
8. -种制备权利要求1或2所述的含去氧鬼白毒素类药物的药物组合物的方法，其特 征在于该方法包括以下步骤： 1) 将透明质酸-5 3胆烷酸纳米颗粒在水中溶解，得到透明质酸_5 3胆烷酸纳米胶 束； 2) 将治疗有效量的去氧鬼白毒素类药物用药学上可接受溶剂溶解，与所述的纳米胶束 混合后，经超声或高压均质机处理，溶液用透析法分离取出有机溶剂和小分子，将该溶液冷 冻干燥所述的药物组合物。
9. 根据权利要求8所述的含去氧鬼白毒素类药物的药物组合物的制备方法，其特征 在于：将透明质酸纳米颗粒溶解于超纯水中，终浓度为l-l〇mg/mL，在超声条件下：功率 49-59W，时间20?40分钟，温度4°C-7°C;超声开始时逐滴加入溶于DPT的二甲基亚砜溶 液；超声完毕后转移至透析袋中透析3?5小时截，冷冻干燥即可制得药物组合物。
10. 根据权利要求8所述的含去氧鬼白毒素类药物的药物组合物的制备方法，其特征 在于：将透明质酸纳米颗粒溶解于超纯水中，终浓度为l-l〇mg/mL，搅拌超声辅助溶解；利 用均质仪匀浆透明质酸溶液，控制压力在2000?2500psi，循环3-5分钟；而后将DPT溶解 于少量二甲基亚砜，缓慢滴加到均质仪中，保持压力为2〇〇〇?2500psi，循环25?40次，反 应产热，尽量保持低温；将均质仪处理后的产物装入透析袋，在纯水中透析4-6小时后，冷 冻干燥，即可制得药物组合物。
11. 一种去氧鬼白毒素类药物的药物制剂，该药物制剂由权利要求1或2所述的含去氧 鬼臼毒素类药物的药物组合物加入或不加入药学上可接受药物辅料制备得到。
12. 根据权利要求9所述的一种去氧鬼白毒素类药物的药物制剂，其特征在于所述的 药物制剂注射剂、颗粒剂、胶囊剂或片剂。
13. 透明质酸-5 0胆烷酸化合物，该化合物具有以下结构单元：
所述的m为大于等于1的正整数。
14. 根据权利要求1所述的透明质酸-5 0胆烷酸化合物，其特征在于：m为1?200， 优选，m为1?50。
15. 根据权利要求1所述的透明质酸-5 0胆烷酸化合物，其特征在于该化合物的结构 式如下：
所述的m和n均为大于等于1的正整数。
16. 根据权利要求15所述的透明质酸-5 0胆烷酸化合物，其特征在于：m为1?200，n为1?200,优选，m为1?50,n为1?50。
17. 根据权利要求13所述的透明质酸-5 0胆烷酸化合物，其特征在于该化合物的结构 式如下：
所述的m、n和〇均为大于等于1的正整数。
18. 根据权利要求17所述的透明质酸-5 0胆烷酸化合物，其特征在于：m为1?200，n为1?200, 〇为1?200,优选m为1?50,n为1?50, 〇为1?50。
19. 一种制备权利要求15或16所述的透明质酸-5 0胆烷酸的方法，其特征在于该方 法包括以下的步骤： 1) 5 0 -胆烷酸溶于甲醇，加入浓盐酸反应；然后加入过量蒸馏水生成白色沉淀，水洗， 干燥，获得白色粉末状胆烷酸甲酯； 2) 将胆烷酸甲酯溶于DMF中，缓慢加入EDA反应；然后加入过量蒸馏水生成白色沉淀， 水洗干燥，获得白色粉末状ca-nh2 ; 3) 将透明质酸溶解于甲酰胺中，加入EDC，室温下反应，而后加入NHS;然后将CA-NH2 溶于DMF，并缓慢滴入到HA/EDC/NHS反应液中反应制得所述的透明质酸-5 0胆烷酸。
20. 根据权利要求19所述的制备透明质酸-50胆烷酸的方法，其特征在于50-胆烷 酸与盐酸的摩尔比为1 :1-1. 5 ;5P-胆烷酸与乙二胺EDA的摩尔比为1 :40-45 ;l-(3-二甲 氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺EDC和N-羟基琥珀酰亚胺（NHS)与透明质酸摩尔比为1:1. 2 ; 透明质酸与53-胆烷酸的摩尔比为1:5?20。
21. -种制备权利要求15或16所述的透明质酸-5 0胆烷酸的方法，其特征在于该方 法包括以下的步骤： 1) 将透明质酸溶解于去离子水中，加入四丁基氢氧化铵反应制得HA-TBA; 2) 将HA-TBA溶解于二甲基亚砜中，而后加入5 0 -胆烷酸、EDC和NHS反应制得所述的 透明质酸-5 3胆烷酸。
22. 根据权利要求21所述的制备透明质酸-5 0胆烷酸的方法，其特征在于作为优选， 透明质酸与四丁基氢氧化铵摩尔比为1 :600-3000 ;1-(3_二甲氨基丙基）-3_乙基碳二亚 胺EDC和N-羟基琥珀酰亚胺（NHS)与透明质酸摩尔比为1:1. 2;透明质酸与50-胆烷酸 的摩尔比为1:5?20。
23. -种制备权利要求17或18所述的透明质酸-5 0胆烷酸的方法，其特征在于该方 法包括以下的步骤： 1)将透明质酸-53胆烷酸，溶解于甲酰胺中，加入EDC，室温下反应，而后加入NHS制 备得到反应溶液； 然后将
溶于DMF，并缓慢滴入到上述制得反应溶液反应制得所述 的透明质酸-5 0胆烷酸。
24. 透明质酸-5 0胆烧酸纳米颗粒，该纳米颗粒由权利要求13?18任意一项权利要 求所述的透明质酸-5 0胆烷酸制备得到。
25. -种制备权利要求24所述的透明质酸-5 3胆烷酸纳米颗粒的方法，其特征在于 该方法将制备得到透明质酸-5 3胆烷酸反应体系依次在甲醇，甲醇/水溶液，氯化钠纯水 溶液和纯水中充分透析，每次透析8?20小时；充分透析除去有机溶剂后，干燥获得透明质 酸-5 3胆烷酸纳米颗粒。
26. 根据权利要求25所述的一种制备透明质酸-53胆烷酸纳米颗粒的方法，其特征在 于：甲醇/水溶液的体积比为1: 1，氯化钠纯水溶液的浓度为12. 5mg/ml。
【文档编号】A61K31/365GK104398504SQ201410609767
【公开日】2015年3月11日 申请日期:2014年11月3日 优先权日:2014年11月3日
【发明者】蒋晓萌, 陈小元, 殷之武, 黄金龙, 朱雷, 张力文 申请人:浙江尖峰药业有限公司, 厦门大学