去氧鬼臼毒素的新晶型及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明是申请日为2014年5月15日、申请号为201410206568. 9、发明名称为"去 氧鬼臼毒素的新晶型及其制备方法"的发明专利申请的分案申请。
【背景技术】
[0002] 去氧鬼臼毒素 （Deoxypodophy I lotoxin, DPT)，又称脱氧鬼臼毒素，化学名为 5尺-5,8,8&，9-四氢-5-(3,4,5-三甲氧苯基）呋喃（3'，4'：6,7)萘并-[2,3-(1]-1，3-间二 氧杂环稀 -6(5aH)-酮，结构式如下：
[0003]
[0004] 去氧鬼白毒素是一种从木质素类植物中提取纯化而得的化合物，其结构与木酚素 足叶草毒素结构相近，且具有十分优异的生物活性，例如抗肿瘤、抗炎、抗病毒、抗血小板凝 集和抗过敏等药理作用。
[0005] 众所周知，药物在结晶时受到各种因素的影响，从而使分子内或分子间键合方式 发生改变而导致分子或原子的晶格排列不同，从而形成不同的晶体结构，这种同一物质具 有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数而形成多种晶型的现象称之为多晶现象。许多结 晶药物都普遍存在着该种多晶现象。同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生 物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效，药物多 晶型现象还是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一。
[0006] 尽管现有技术中已存在若干种有关去氧鬼白毒素的制备和药物活性研究，但至今 为止尚未有去氧鬼白毒素的相关晶型见诸报道。本发明人通过大量文献的研究和实验探 索，在经过大量的创造性劳动之后而研制了两种去氧鬼臼毒素的新晶型，即α晶型及β 晶型，从而丰富了去氧鬼白毒素的晶型种类及其制备方法，并有望在改善其药物解度、溶出 度、生物有效性等方面起到积极的意义。
【发明内容】
[0007] 本发明人对去氧鬼臼毒素的晶型进行了深入研究，在付出了大量创造性劳动后， 从而制备得到去氧鬼臼毒素的两种新晶型晶型和β晶型，进而完成了本发明。
[0008] 具体而言，本发明的技术方案和内容涉及两方面的内容，
[0009] 第一方面，本发明的技术方案和内容涉及去氧鬼臼毒素的两种晶型：α晶型和β 晶型。
[0010] 本发明所述的去氧鬼臼毒素 α晶型，该晶型使用CuKa辐射，以2 Θ角表示的X 射线粉末衍射在 9.06°、12.59。、16.44。、17.54。、18.59。、20.59°、22.08。、23. 90。 和25. 44°处有衍射峰，见图1。
[0011] 本发明所述的去氧鬼臼毒素 β晶型，该晶型使用CuKa辐射，以2 Θ角表示的X 射线粉末衍射在 7.39°、8· 98。、11.1Γ、12. 5Γ、14. 2Γ、14.74°、16.44°、17.47°、 18.47°、19.62°、20.07 °、21.11°、22.30 °、23.03 °、23.60 °、24.05 °、25.28 °、 26. 46。、27. 03。、27. 47。和 28. 12° 处有衍射峰，见图 2。
[0012] 本发明所述的去氧鬼臼毒素的新晶型中，所有上述2 Θ角的值允许有一定合理的 误差范围，其误差范围为±0.2°。
[0013] 第二方面，本发明的技术方案和内容涉及一种去氧鬼臼毒素的α晶型和β晶型 的制备方法。
[0014] 本发明所述的去氧鬼臼毒素 α晶型的制备方法，其具体方法包括：将去氧鬼臼毒 素溶于有机溶剂中，搅拌至完全溶解形成溶液，然后减压旋蒸浓缩，除去溶剂至析出晶体， 最后于红外灯下常压干燥，不需研磨后得到去氧鬼臼毒素 α晶型。
[0015] 在本发明所述的去氧鬼臼毒素 α晶型的制备方法中，所述有机溶剂为二氯甲烷 和环己烧的混合溶剂，二者的体积比为1:1-1:2,例如可为1:1、1:1. 5或1:2,优选为1:2。
[0016] 在本发明所述的去氧鬼臼毒素 α晶型的制备方法中，去氧鬼臼毒素与溶剂的质 量体积比为5-10mg/ml，其含义为每ml溶剂中溶解5-10mg去氧鬼臼毒素，例如可为5mg/ ml、6mg/ml、7mg/ml、8mg/ml、9mg/ml 或 10mg/ml，优选为 10mg/ml〇
[0017] 在本发明所述的去氧鬼臼毒素 α晶型的制备方法中，减压旋蒸的温度为 25-60°C，例如可为 25°C、30°C、35°C、40°C、45°C、50°C、55°C 或 60°C，优选为 30-50°C。
[0018] 在本发明所述的去氧鬼臼毒素 α晶型的制备方法中，红外灯常压干燥的时间为 4-12h，例如可为 4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h、llh 或 12h。
[0019] 本发明所述的去氧鬼臼毒素 β晶型的制备方法，其具体方法包括：将去氧鬼臼毒 素溶于有机溶剂中，搅拌至完全溶解形成溶液，然后置于低温下缓慢挥发析晶，减压抽滤除 去溶剂，于红外灯下常压干燥，不需研磨后得到去氧鬼臼毒素 β晶型。
[0020] 在本发明所述的去氧鬼臼毒素 β晶型的制备方法中，所述有机溶剂为氯仿，析晶 温度为0-10°C，优选为5°C。
[0021] 在本发明所述的去氧鬼臼毒素 β晶型的制备方法中，去氧鬼臼毒素与溶剂的质 量体积比5-10mg/ml，其含义为每ml溶剂中溶解5-10mg去氧鬼臼毒素，例如可为5mg/ml、 6mg/ml、7mg/ml、8mg/ml、9mg/ml 或 10mg/ml，优选 10mg/ml〇
[0022] 在本发明所述的去氧鬼臼毒素 β晶型的制备方法中，红外灯常压干燥的时间为 4-12h，例如可为 4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h、llh 或 12h。
[0023] 本发明所述的去氧鬼臼毒素 β晶型的制备方法，其具体方法还包括：在获得的去 氧鬼臼毒素 α晶型的基础上，将所得α晶型作进一步的充分研磨，可制备得到β晶型。
[0024] 本发明所述的去氧鬼臼毒素 β晶型的制备方法，其具体方法还包括：在去氧鬼臼 毒素 α晶型的制备方法中，将所述的混合溶剂二氯甲烷和环己烷替换为相应体积比的氯 仿和环己烷，可制备得到β晶型。
[0025] 与现有技术相比，本发明的有益效果为：
[0026] 1、本发明人首次发现了去氧鬼臼毒素的新晶型，其通过结晶溶剂、结晶方式等的 合适选择而成功制备得到去氧鬼臼毒素的α晶型和β晶型；
[0027] 2、本发明的技术方案只需将固体去氧鬼臼毒素溶于有机溶剂，通过旋蒸浓缩干燥 等处理方式实现，具有操作简单，无需特殊设备，成本低廉的优点；
[0028] 3、本发明技术方案制备得到的晶型稳定、重现性好，且溶解性能更加优异。
【附图说明】
[0029] 图1是本发明实施例的去氧鬼臼毒素的α晶型X-射线衍射图。
[0030] 图2是本发明实施例的去氧鬼臼毒素的β晶型X-射线衍射图。
【具体实施方式】
[0031] 下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和 目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将 本发明的保护范围局限于此。
[0032] 实施例1
[0033] 将去氧鬼臼毒素加入茄形瓶中，加入体积比1:1的二氯甲烷和环己烷的混合溶 剂，其中去氧鬼臼毒素与混合溶剂的质量体积比为l〇mg/ml，搅拌至完全溶解形成溶液，然 后在40°C下减压旋蒸浓缩，除去溶剂至析出晶体，最后于红外灯下常压干燥6h，得到结晶 粉末，不需研磨得到去氧鬼臼毒素的α晶型。
[0034] 实施例2
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