035] 将去氧鬼臼毒素加入茄形瓶中，加入体积比1:2的二氯甲烷和环己烷的混合溶 剂，其中去氧鬼臼毒素与混合溶剂的质量体积比为l〇mg/ml，搅拌至完全溶解形成溶液，然 后在40°C减压旋蒸浓缩，除去溶剂至析出晶体，最后于红外灯下常压干燥8h，得到结晶粉 末，不需研磨得到去氧鬼臼毒素的α晶型。
[0036] 实施例3
[0037] 将去氧鬼臼毒素加入茄形瓶中，加入氯仿，其中去氧鬼臼毒素与氯仿的质量体积 比为l〇mg/ml，搅拌至完全溶解形成溶液，然后置于5°C冰箱中冷却，数天后缓慢析出晶体， 最后于红外灯下常压干燥12h，得到结晶粉末，不需研磨得到去氧鬼臼毒素的β晶型。
[0038] 实施例4
[0039] 将去氧鬼臼毒素加入茄形瓶中，加入体积比1:2的二氯甲烷和环己烷的混合溶 剂，其中去氧鬼臼毒素与混合溶剂的质量体积比为l〇mg/ml，搅拌至完全溶解形成溶液，然 后在40°C减压旋蒸浓缩，除去溶剂至析出晶体，最后于红外灯下常压干燥8h，得到结晶粉 末。将该粉末进行充分研磨，得到去氧鬼臼毒素的β晶型。
[0040] 实施例5
[0041] 将去氧鬼白毒素加入茄形瓶中，加入体积比1:1的氯仿和环己烷的混合溶剂，其 中去氧鬼臼毒素与混合溶剂的质量体积比为l〇mg/ml，搅拌至完全溶解形成溶液，然后在 40°C减压旋蒸浓缩，除去溶剂至析出晶体，最后于红外灯下常压干燥10h，得到结晶粉末，不 需研磨得到去氧鬼臼毒素的β晶型。
[0042] 实施例6
[0043] 将去氧鬼白毒素加入茄形瓶中，加入体积比1:2的氯仿和环己烷的混合溶剂，其 中去氧鬼臼毒素与混合溶剂的质量体积比为l〇mg/ml，搅拌至完全溶解形成溶液，然后在 40°C减压旋蒸浓缩，除去溶剂至析出晶体，最后于红外灯下常压干燥8h，得到结晶粉末，不 需研磨得到去氧鬼臼毒素的β晶型。
[0044] 实施例 7-10
[0045] 除改变减压旋蒸的温度外，以与实施例1-2相同的方式而分别实施了实施例 7-10,实施例与实验结果的对应关系如下表1所示。
[0046] 表 1
[0047]
[0048]
[0049] 实施例 11-12
[0050] 除改变低温冷却的温度外，以与实施例3相同的方式而分别实施了实施例11-12， 实施例与实验结果的对应关系如下表2所示。
[0051] 表 2
[0052]
[0053] 实施例 13-18
[0054] 除将去氧鬼臼毒素与溶剂的质量体积比更换为5mg/ml外，以与实施例1-6相同的 方式而分别实施了实施例13-18,实施例与实验结果的对应关系如下表3所示。
[0055] 表 3
[0056]
[0057] 晶体的表征与测试
[0058] 1、采用XRD测试实施例1-18所制备得到的去氧鬼臼毒素的新晶型，即α晶型和 β晶型。
[0059] XRD仪器参数为：仪器型号：Bruker D8diffractometer，2 Θ值的测定使用CuK α 光源，λ = 〇. 15406nm，精度为 ±0. 2°。
[0060] 结果分析：两种晶型的X-射线粉末衍射谱图参见附图1和2。由图可明显看出，该 两种晶型衍射峰个数和位置均存在诸多明显的差异，其显而易见地证实了本发明的不同测 试方法所制备得到晶体确实属于去氧鬼臼毒素的两种不同晶型，其具有不同的晶体结构。
[0061] 2、采用溶解性测试研究本发明实施例1-18的α晶型和β晶型与去氧鬼臼毒素 固体原料的溶解性能差异。通过溶解性实验的对比测试发现，本发明所制备的去氧鬼臼毒 素的新晶型，即α晶型和β晶型均相比去氧鬼臼毒素固体原料表现出更好、更快的水溶 性，其具有溶解迅速、溶液均一、稳定的优点，这有利于改善药物的溶出度和生物有效性，对 其在生物医药领域的实际应用大有裨益。
[0062] 综上所述，本发明人通过大量的实验探索和工艺条件（如结晶条件、结晶方式等） 筛选，首次成功研究制备得到了去氧鬼臼毒素的两种不同晶型，即α晶型和β晶型，并提 供了两种晶型的制备方法，其方法具有操作简单，无需特殊设备，成本低廉的优点。两种晶 型XRD表征参数差别明显，并且均具备优异的稳定性和重现性，并且改善其作为药物时的 溶解度，同时对其溶出度和生物有效性等方面也会产生更加优异的效果。
[0063] 应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范 围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各 种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的 保护范围之内。
【主权项】
1. 一种结构式如下的去氧鬼臼毒素的0晶型，其特征在于：该晶型使用CuKa辐射， 以20 角表示的X射线粉末衍射在 7.39°、8.98°、11.11°、12.51°、14.21°、14.74°、 16.44°、17.47°、18.47°、19.62°、20.07 °、21.11°、22.30 °、23.03 °、23.60 °、 24.05。、25.28。、26.46。、27.03。、27. 47。和 28. 12° 处有衍射峰，其中 2 9 角的误差范 围为±0. 2°，2. -种如权利要求1所述P晶型的制备方法，其特征在于：将去氧鬼白毒素溶于有机 溶剂中，搅拌至完全溶解形成溶液，然后置于低温下缓慢挥发析晶，减压抽滤除去溶剂，于 红外灯下常压干燥，不需研磨后得到去氧鬼臼毒素0晶型。3. 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为氯仿，析晶温度 为0-10°C，去氧鬼臼毒素与溶剂的质量体积比为5-10mg/ml，红外灯常压干燥的时间为 4-12h〇4. 一种如权利要求1所述P晶型的制备方法，其特征在于：在获得的去氧鬼白毒素a 晶型的基础上，将所得a晶型作进一步地充分研磨，可制备得到0晶型。5. -种如权利要求1所述P晶型的制备方法，其特征在于：将去氧鬼白毒素溶于有机 溶剂中，搅拌至完全溶解形成溶液，然后减压旋蒸浓缩，除去溶剂至析出晶体，最后于红外 灯下常压干燥，不需研磨后得到去氧鬼臼毒素0晶型，其中所述有机溶剂为氯仿和环己烷 的混合溶剂，二者的体积比为1:1-1: 2。
【专利摘要】本发明涉及去氧鬼臼毒素的两种新晶型α晶型、β晶型及其制备方法，其中，去氧鬼臼毒素的α晶型的X射线粉末衍射图(CuKα源，λ＝0.15406nm)的反射角2θ在约为9.06°、12.59°、16.44°、17.54°、18.59°、20.59°、22.08°、23.90°和25.44°处具有特征峰；去氧鬼臼毒素的β晶型的X射线粉末衍射图(CuKα源，λ＝0.15406nm)的反射角2θ在约为7.39°、8.98°、11.11°、12.51°、14.21°、14.74°、16.44°、17.47°、18.47°、19.62°、20.07°、21.11°、22.30°、23.03°、23.60°、24.05°、25.28°、26.46°、27.03°、27.47°和28.12°处具有特征峰。两种晶型均具有较好的稳定性、重现性和更佳的溶解性，且制备工艺简单，对去氧鬼臼毒素的药物应用和科学研究具有重要价值。
【IPC分类】C07D493/04
【公开号】CN105017274
【申请号】CN201510510669
【发明人】黄金龙, 朱雄, 王越, 殷之武
【申请人】中国药科大学, 浙江尖峰药业有限公司
【公开日】2015年11月4日
【申请日】2014年5月15日
【公告号】CN103965209A