专利名称：4-硫取代-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素衍生物合成的制作方法
技术领域：
本发明属有抗肿瘤作用的4-硫取代-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素衍生物的合成方法。
鬼臼毒素(1)是具有抗肿瘤活性的天然产物，但由于它在临床上的毒付作用限制了其广泛应用。发明者根据鬼臼毒素类衍生物的构效关系，用硫取代4位氢来合成抗肿瘤作用更强的4位硫取代的4′
4′-去甲表鬼臼毒素(2)直接与硫化氢在三氟化硼·乙醚络合物的存在下立体专一性地得到4-巯基-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素(3)，(3)与有机酸在二乙氧基磷酰乙腈存在下得硫酯衍生物Ⅰ(见表1)。(3)与丙烯醛在三乙胺存在下几乎定量得到(4)。(4)与胺经NaBH3CN还原氨化得r-烷氧基取代的硫醚衍生物Ⅱ(见表2)。(2)与巯基乙胺在三氟乙酸作用下一步得到(5)，(5)与酸在二乙氧基磷酰乙腈作用下得Ⅲ类衍生物(见表3)。
实施例1.4-巯基-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素(3)的制备。
4-去甲表鬼臼毒素9克(0.023mol)，0.2M H2S/CH2Cl2170ml(0.034mol)。悬浮于二氯甲烷200ml中，冷却到-15℃以下，滴加三氟化硼·乙醚，冷却下滴加8ml吡啶;搅拌5分钟，加水50ml萃取。有机层分别用5%HCl，饱和碳酸氢钠，水洗。经无水硫酸钠干燥后蒸干得白色固体9.5克，经甲醇重结晶后得白色固体7克，收率74%。mp216-8℃，[α]25D＝-27°(C＝0.5 CHCl)。MS416(M+)，383(M+-SH).IR(KBr)3400(SH，OH)1760(内酯环)。1H-NMR(CDCl3，90MHz)δ＝6.91(1H，S，H-5);6.48(1H，S，H-8);6.32(2H，S，H-2′，6′)，5.98(2H，d，
)，4.53(1H，d，y＝4Hz，H-4)，3.80(6H，S，2×OCH3)，1.8(1H，d，SH).
元素分析C21H20O7S 计算值% C＝60.21，H＝4.77.
实测值% C＝60.57，H＝4.81.
实施例2.4-巯基-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素的硫酯类衍生物(Ⅰ)的制备方法。
将等摩尔的4-巯基-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素(3)，有机酸，二乙氧基磷酰乙腈溶解于适量的DMF中。冰水冷却下滴加等摩尔的三乙胺，10分钟后移去冰液，室温搅拌2小时后，加入乙酸乙酯萃取，然后分别用5%HCl，碳酸氢钠水洗，干燥(Na2SO4)，蒸干后重结晶得(Ⅰ)类衍生物。见表1。
实施例3.4-(2-甲酰乙硫基)-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素(4)的合成。
化合物(3)3g(7.2mmol)和丙烯醛0.51ml(7.9mmol)溶于90ml二氯甲烷中，于0℃加入三乙胺0.69ml(7.9ml)，搅拌半小时将析出的固体收集。得3.1g，收率90%。mp 157-9℃，[α]25D-43.3(C＝0.49，DMF)。
IR(cm-1)3360(ph-OH)，1755(内酯 C＝0)，1710(醛 C＝0)MS(m/e)472(M+)，416(M+-CH2CH2CHO+H)，383(M+-SCH2CH2CHO)
元素分析C24H24O8S·0.5H2O计算值 % C 59.87 H 4.99实测值 % C 59.71 H 4.99实施例4.4-(r-烷氨基丙硫基)-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素衍生物(Ⅱ)的合成方法。
化合物(4)0.1g(0.22mmol)和不同的胺(1.1×0.22mmol)，NaBH-3CN15mg(0.23mmol)溶于乙腈/甲醇的混和溶液，滴加冰乙酸4滴，室温搅拌直至原料点消失。蒸干溶剂，残留物用乙酸乙酯20ml，苯10ml溶解，依次用碳酸氢钠溶液，食盐水，水洗。有机层经无水硫酸钠干燥后，蒸干，重结晶。见表2。
实施例5.4-(2-氨基乙硫基)-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素(5)的制备。
4-去甲表鬼臼毒素(2)4g(0.01mol)和2-氨基硫醇1g(0.013mol)放于50ml反应瓶中，冰浴冷却下加入三氟乙酸20ml，搅拌10分钟后，升至室温再搅拌20分钟，蒸干，残留物用氯仿溶解，并用NaHCO3溶液调PH＞8，水洗至中性。有机酸层再用Na2SO4干燥，蒸干得白色固体1.1g，收率24.2%，mp 197-9℃，[α]25D-39.7°(C＝0.49 CH3OH)，MS(m/e)459(M+).
1H-NMR(CDCl3+DMSO-d，90MHz)δ＝6.98(1H，S，Hz)，6.45(1H，S，H-8)，6.32(2H，S，H2′，6′)，6.0(2H，d，
)，4.50(1H，d，y＝4.5Hz，H-4).3.21(6H，m，SCH2CH2NH2).
元素分析C23H25NO7S·0.5H2O计算值%C 58.97 H 5.55 N 2.99实测值%C 58.97 H 5.33 N 2.89实施例6.4-(2-氨基乙硫基)-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素的N-酰基衍生物(Ⅲ)的制备方法。
化合物(5)0.1g(0.22mmol)，有机酸(0.24mmol)，二乙氧基磷酰乙腈(0.24mmol)溶于2mlDMF中，0℃加入三乙胺0.032ml(0.24mmol)，室温搅拌2小时，用乙酸乙酯20ml，苯10ml稀释，随后依次用5%HCl，饱和碳酸氢钠。饱和食盐水，水洗。有机层经无水硫酸钠干燥后，蒸干，重结晶。(见表3.)。
权利要求
1.一种有抗肿瘤作用的4-硫取代-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素衍生物的合成方法，该方法包括(1).4′-去甲表鬼臼毒素与硫化氢缩合，立体专-性制得4-巯基-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素(3)；(2).将化合物(3)硫酰化制得式Ⅰ衍生物；(3).将化合物(3)与丙烯醛作用后再进一步还原胺化得式Ⅱ衍生物；(4).4′表鬼臼毒素与巯基乙胺缩合后再进一步氨酰化得式Ⅲ衍生物；
上述式Ⅰ--式Ⅲ中的R、R1和R2分别如说明书所述定义。
2.按权利要求1所述的4-巯基-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素(3)的合成方法，其特征为4′-去甲表鬼臼毒素与硫化氢在三氟化硼·乙醚存在下低温反应(-15℃以下)立体专一性地得到4-巯基-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素(3)。
3.按权利要求1所述的那种有抗肿瘤作用的4-巯基-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素的硫酯类衍生物(Ⅰ)的合成方法。其特征为4-巯基-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素与有机酸在二乙氧基磷酰乙腈存在下得到硫酯类衍生物(Ⅰ)的合成方法。
4.按权利要求1所述的那种抗肿瘤作用的r-氨基取代的硫醚衍生物(Ⅱ)的合成方法。其特征为4-巯基-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素(3)在三乙胺存在下与丙烯醛作用生成4-(2-甲酰基乙硫基)-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素(4)，随后经NaBH3CN还原胺化得衍生物(Ⅱ)的合成方法。
5.按权利要求1所述的那种有抗肿瘤作用的4-氨乙硫基-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素(5)的合成方法。其特征为4′-去甲表鬼臼毒素与巯基乙胺在三氟乙酸存在下一步得到(5)的方法。
6.按权利要求1所述的那种有抗肿瘤作用的β-酰胺乙硫基类衍生物(Ⅲ)的合成方法，其特征为(5)在二乙氧基磷酰乙腈存在下与有机酸反应得到(Ⅲ)类衍生物的方法。
全文摘要
本发明属具有抗肿瘤作用的4-硫取代-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素衍生物的合成方法。本发明介绍了以4′-去甲表鬼臼毒素为原料与硫化氢在三氟化硼。乙醚的作用下立体专一性地制得4-巯基-4-脱氧-4′-去甲表鬼臼毒素，然后分别经酰化得硫酯及与丙烯醛作用得4(-甲酰基乙硫基)-4-脱氧-4-去甲表鬼臼毒素，它与不同的胺经NaBH
文档编号C07D493/04GK1059526SQ9010292
公开日1992年3月18日 申请日期1990年8月27日 优先权日1990年8月27日
发明者王志光, 马维勇, 张椿年 申请人:国家医药管理局上海医药工业研究院