专利名称：抗肿瘤药依托泊甙的合成新工艺的制作方法
依托泊甙(VP16-213，Etoposide)是半合成抗肿瘤药物，对急性单核细胞白血病和髓性单核细胞白血病有治疗作用，对网织细胞肉瘤、组织细胞淋巴瘤、淋巴肉瘤、何杰金氏病也有一定疗效，在治疗实体瘤方面，它对小细胞肺癌和睾丸癌等显示出较大的活性，并对乳癌、膀胱癌、甲状腺癌等也有效，该药可以和多种药物联合应用，达到更满意的抗肿瘤效果。
本发明涉及依托泊甙的合成工艺。
有关依托泊甙的合成工艺在文献上曾有报道，如Kuhn，Max等人在Swiss Pat 514，578(1971)曾发表了依托泊甙的合成工艺，见反应一
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该合成工艺的反应路线长，操作繁复，收率低，仅为18%。
Kurabayashi，Katsuhiko等人在JP昭59-98098报道了依托泊甙的另一合成工艺，见反应式二
该合成工艺虽然比上述工艺有所改进，如原料易得、反应路线缩短、收率提高至47%等，但是还存在一些缺点，如从7到17进行单酯化反应的条件苛刻，难以控制酚羟基的单酰化，收率仅75%，这样就极大地增加了价格昂贵的原料鬼臼毒素的成本，因此必须改进工艺方法。
本发明的合成工艺是利用4′-去甲表鬼臼毒素7与化合物16在0℃～30℃以三氟化硼·乙醚为催化剂直接缩合，制得4′-去甲表鬼臼毒素4-(2，3-二-0-氯乙酰-4;6-0-亚乙基)-β-D-吡喃葡萄糖苷19，收率为60%，化合物19用Zn(OAc)2在甲醇中，80℃2小时脱除氯乙酰基保护基后即得依托泊甙(90%)，以4-去甲表鬼臼毒素开始计算，总收率为54%。
本发明的合成工艺如下
本发明合成工艺的优点(1).反应线路短，全工艺的操作简便，并且不需要柱层析。
(2).本工艺的反应收率高，其原料成本将降低25%，经济效益相当显著。
(3)本工艺的糖苷化反应易于检测控制反应终点。
实施例14′-去甲表鬼臼毒素-4(2，3-二-0-氯乙酰-4，6-0-亚乙基)-β-D-葡萄糖苷19的合成。
14份化合物16，14份4′-去甲表鬼臼毒素悬浮于300份(体积计)二氯甲烷溶液中，冷却到10℃以下(最好是-15℃～-20℃)，滴加三氟化硼·乙醚溶液8ml，待固体消失，变为澄清溶液，滴加吡啶8份(体积)，加水。萃取后的有机层再用5%HCl，NaHCO3溶液，水洗，用Na2SO4干燥，蒸干的固体，用甲醇重结晶得白色固体16份，收率60%，(如果母液再作处理，可再提高收率).mp 178～179°，[α]20D＝-46.3°(C 0.49，氯仿)，EI-MS 741(M+).
实施例24′-去甲基-表鬼臼毒素-4(4，6-0-亚乙基)-β-D-吡喃葡萄糖苷(依托泊甙)的合成。
化合物19取8份，醋酸锌28份，甲醇200份于85℃回流2小时，减压蒸干，加氯仿/水(2∶1)萃取后用水洗涤3次，用无水Na2SO4干燥，蒸干得68份白色粉末状固体，用甲醇重结晶得57份，收率为90%。
mp241～243° [α]20D＝-108°(Cl，氯仿)。
权利要求
1.一种合成抗肿瘤药依托泊甙(VP16-213，Etoposide)的新工艺，该工艺包括将4′-去甲表鬼臼毒素7与化合物16在0℃～30℃的温度下，以三氟化硼。乙醚为催化剂直接缩合，制得4′-去甲表鬼臼毒素-4-(2，3-二-0-氯乙酰-4，6-0-亚乙基)-β-D吡喃葡萄糖苷19，再将化合物19用Zn(OAC)2在甲醇中80℃，2小时脱除氯乙酰基保护基后制得依托泊甙反应式如下
全文摘要
本发明涉及抗肿瘤药依托泊甙(VP16-213，Etoposide)的合成新工艺，该工艺反应线路短、操作简便、收率高、原材料成本低，适宜于工业化生产。
文档编号C07H17/04GK1057054SQ9010287
公开日1991年12月18日 申请日期1990年6月7日 优先权日1990年6月7日
发明者王志光, 马维勇, 张椿年 申请人:国家医药管理局上海医药工业研究院