专利名称：治疗癌症的莪术醇药物及生产方法
技术领域：
本发明涉及利用莪术醇与油性溶剂形成治疗癌症的药物及工艺，莪术醇经过提取 后与油性溶剂混合，可用于生产莪术醇的各种片剂、硬胶囊、软胶囊、颗粒剂、口服液等口服 制剂。
背景技术：
莪术醇为温郁金(习称温莪术)的根茎提取的挥发油(莪术油)中的有效组分， 含量达7%以上。中药莪术性温味苦辛，有破血逐瘀行气止痛的功能，用于症瘕痞块、淤血经闭、食 积胀痛等疾病的治疗。在“开宝本草”、“太明本草”等早期的本草著作中就有莪术治疗心 腹痛、消淤血及内损恶血的记载，可见莪术从古代就广泛的用于心、脑血管疾病和肿瘤的治疗。药理试验证明莪术醇具有明显的抗肿瘤作用S37. 75mg/kg剂量对小鼠肉瘤的抑 制率为53. 47 61.96%;7511^/1^剂量时对小鼠宫颈癌肌4抑制率为45. 1 77. 13%。动 物试验和临床试验都表明当莪术醇与肿瘤细胞直接接触时显示出明显的杀伤和抑制肿瘤 细胞生长的作用。但是莪术醇常温下为结晶固体，不易直接加工成各种制剂，既是是溶于现 有的溶剂中也容易产生再结晶，不便于生产，生产成的药物也会产生再结晶，影响药物的使 用和效能。所以现有技术中尚未有莪术醇片剂、口服液等口服制剂的报道；我国目前尚无可 供口服的的莪术醇制剂上市销售。
发明内容
本发明就是要解决已有技术中，莪术醇不易制作各种剂型，形成含有结晶体莪术 醇药物不易吸收和充分产生功效的问题，提供一种治疗癌症的莪术醇药物及生产方法，莪 术醇的本发明配方和工艺形成的药物，可用于莪术醇的各种片剂、硬胶囊、软胶囊、颗粒剂 口服液等口服制剂。本发明治疗癌症的莪术醇药物，是含有莪术醇和黑加仑油或琉璃苣油。这种本发 明治疗癌症的莪术醇药物，优选的重量含量为莪术醇0. 1 25%，黑加仑油或琉璃苣油 20 99. 9%，辅料0 30%。溶于黑加仑油或琉璃苣油的莪术醇不再结晶，便于制作各种 剂型，而便于药物发挥效能。本发明治疗癌症的莪术醇药物生产方法，是从莪术油中提取纯化的莪术醇溶解于 黑加仑油或琉璃苣油的油性溶剂中。可以在纯化后没有结晶或刚开始结晶时就溶解于黑加 仑油或琉璃苣油的油性溶剂中。这样就可以让溶于黑加仑油或琉璃苣油的莪术醇不再结 晶，便于制作各种剂型，而便于药物发挥效能。从莪术油中提取纯化形成的结晶莪术醇送入 高速剪切机内进行研磨，研磨后的莪术醇粒径可以达到0. Ium以下，研磨后的莪术醇溶解 于黑加仑油或琉璃苣油的油性溶剂中。本发明所说的莪术醇药物生产方法，进一步的 其特征在于从莪术油中提取纯化提取的莪术醇特定工艺，是指采用采用工业色谱法或薄层层析法或CO2超临界萃取法或连续离子交换法等方法，从莪术油中提取纯化莪术醇。目前通用的从莪术油中提取纯化莪术 醇的方法是真空蒸馏法，该方法使用的设备装置为玻璃蒸馏管和分馏试管等玻璃器皿，在 提取纯化莪术醇的过程中，依靠人工的连续调节来提高分馏物的纯度。整个操作过程比较 落后。工业色谱法或薄层层析法或CO2超临界萃取法或连续离子交换法等方法是近3 5 年内发展起来的一种新的提取纯化技术。工业色谱法目前只应用在紫杉醇的提取纯化上， 在其它中药提取的应用上，还处于待开发状态。由于紫杉醇与莪术醇是两个完全不同的物 质，二者的理化性质完全不同，即工业色谱法提取紫杉醇的技术不能直接用于提取莪术醇。 将工业色谱法或薄层层析法或CO2超临界萃取法或连续离子交换法等方法用于提取纯化莪 术醇，需要重新设计试验方案、摸索各种技术参数。经查阅检索证实目前还没有使用工业 色谱法或薄层层析法或CO2超临界萃取法或连续离子交换法等方法提取纯化莪术醇的文献 报道。工业色谱法或薄层层析法或CO2超临界萃取法或连续离子交换法等方法用于提取 纯化莪术醇的比较工业色谱法和薄层层析法提取纯度高，提取的莪术醇含量可以达到98%，但是提 取设备复杂、设备成本高；工业色谱法每套提取设备约在200万元(人民币)左右，薄层层 析法每套提取设备约在100万元(人民币)左右。CO2超临界萃取法设备简单、设备成本低， 但是提取的莪术醇含量低，只能够达到90%左右；连续离子交换法设备简单、设备成本低， 每套提取设备约在30万元(人民币)左右，提取的莪术醇含量可以达到98%，但是提取时 间长。使用上述方法从莪术油中提取纯化莪术醇，并且可以满足工业化大生产的优选方法 是，使用连续离子交换法。具体的试验参数可以根据实际操作时的环境(温度、湿度、提取 物的液体量)作确切的调整。莪术醇经过特定的工艺处理为将莪术醇送入高速剪切机内进行研磨(该工艺过 程又称为微粉化工艺)。研磨后的莪术醇粒径可以达到0. Ium以下。研磨后的莪术醇粉末 可用于制备莪术醇的各种片剂、硬胶囊、软胶囊、颗粒剂、口服液等口服制剂。高速剪切机 一直被用于乳剂和脂质体的生产中。在乳剂和脂质体的生产中，高速剪切机是与胶体磨等 设备配套联合使用的。因莪术醇在常温下是结晶的固体，晶体比较大，无法直接用于药品 制剂的生产中。普通的固体粉碎技术粉碎后的莪术醇，粒度仍然不适合用于药品制剂的生 产。将提取纯化莪术醇经过特定的微粉化工艺工艺处理为将莪术醇送入内进行研磨(该工 艺过程又称为)。经查阅检索证实目前还没有使用粉化工艺工艺处理莪术醇结晶的文献 报道。莪术醇在被送入高速剪切机内进行研磨的同时，需要在高速剪切机内加入特定量的 溶剂(如水等)，然后进行研磨；研磨后的莪术醇溶液，经过高速喷雾装置喷散成微细的颗 粒。该颗粒的粒度可以达到0. Ium以下。经过研磨、喷雾形成的莪术醇微细颗粒，可以在短时间内(搅拌下、3分钟内)溶解 于油性溶剂中，停止搅拌后，无莪术醇结晶析出；经普通的固体粉碎技术粉碎后的莪术醇颗 粒，未在相同的搅拌条件下，溶解于相同的油性溶剂中时间在35分钟以上，停止搅拌后，肉 眼可见有莪术醇结晶析出。因此，经过研磨、喷雾形成的莪术醇微细颗粒，在溶解于油性溶 剂时(莪术醇不溶解于水性溶剂中)，不需要加入其它的助溶剂或乳化剂，生产工艺和过程 简单、成本低、生产时间短、能力(水、电、汽等)消耗少。经普通的固体粉碎技术粉碎后的莪术醇颗粒，在溶解于油性溶剂时，则需要加入其它的助溶剂或乳化剂后才能够形成制剂，相 对于前者，生产工艺和过程复杂、成本高、生产时间长、能力(水、电、汽等)消耗多。经过研 磨、喷雾形成的莪术醇微细颗粒在制备成莪术醇各种片剂、硬胶囊、颗粒剂后，由于粒度小、 分散面大，与经普通的固体粉碎技术粉碎后的莪术醇颗粒制备成莪术醇各种片剂、硬胶囊、 颗粒剂比较具有制剂含量均勻、产品质量可控性强、人体服用后吸收快、起效快、单位时间 内作用强、人体生物利用度高的优势。用于莪术醇制剂配制工艺 1.莪术醇、食用油、辅料组成，其组分的克/克含量为莪术醇0. 1 25%，食 用油20 99. 9%，辅料0 30%。每粒制剂中含有活性成分莪术醇5 500mg。上述食用 油为黑加仑油、琉璃苣油、食用大豆油中的一种或混合物。黑加仑油用于医药、保健、食品、化妆品等行业，是富含不饱和脂肪酸的保健原料 油。黑加仑油富含Y-亚麻酸，长期食用能减轻更年期不适、增进血液循环、减少脂肪在血 管内壁的滞留、预防和治疗动脉硬化、降低高血压、增进皮肤健康、促进女性荷尔蒙的自然 生长。琉璃苣是所有种子中GLA(Y-亚麻酸)成分含量最高的，可以改善皮肤状况、舒缓女 性经期不适，减缓生理期出现的诸多不适症状，长期食用对保健心脑血管，缓解妇女经期综 合症状(PMS)及更年期内分泌失调症状等有很好的作用。莪术醇制剂中加入黑加仑油、琉璃苣油，可以充分利用其具有的优势特点，对于治 疗宫颈癌、乳腺癌等妇科疾病，有着特殊的疗效，这是目前其它油类所不具备的。与月见草 等植物油相比较，黑加仑油、琉璃苣油产量高、收率高、成本低、Y _亚麻酸含量高，与莪术醇 联合使用时产生的协同作用最强、临床治疗效果最好。黑加仑油和琉璃苣油是最近几年开 发出来的，目前产品在市场上只应用在保健食品方面，还没有用于药品生产中的文献报道。 经试验证实莪术醇可以很好的溶解在黑加仑油和琉璃苣油中，因此，在配置成莪术醇口服 制剂时，加入黑加仑油和琉璃苣油，则不需要加入其它的助溶剂或乳化剂，即黑加仑油和琉 璃苣油为莪术醇口服制剂的溶剂，使得莪术醇口服制剂的生产工艺和过程简单、成本低、生 产时间短、能力(水、电、汽等)消耗少。莪术醇在使用。由于黑加仑油和琉璃苣本身具有 减轻更年期不适、增进血液循环、减少脂肪在血管内壁的滞留、预防和治疗动脉硬化、降低 高血压、增进皮肤健康、促进女性荷尔蒙的自然生长的功能，在形成莪术醇口服制剂后，特 别是对于治疗宫颈癌、乳腺癌等妇科疾病，可以与莪术醇产生协同作用，增加疗效；对于经 过放化疗的患者，则可以起到提高患者免疫力、促进机体恢复的功效。这是其它油性溶剂所 不具备的。2.本发明的莪术醇药物，还可以与填充剂、湿润剂和粘合剂、崩解剂、润滑剂、表面 活性剂、矫味剂等，制作成片剂。填充剂有淀粉类、糖类、纤维素类和无机盐类等。淀粉类比较常用的是玉米淀粉、 可溶性淀粉等；糖类有蔗糖、果糖、葡萄糖、糊精类、乳糖、山梨醇、甘露醇等；纤维素类有微 晶纤维素等；无机盐有硫酸钙、二水硫酸钙、磷酸氢钙等。湿润剂和粘合剂有蒸馏水、乙醇、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素甲基纤 维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、明胶溶液、蔗糖溶液、聚乙烯吡咯烷酮(pVp)的水溶 液或醇溶液。崩解剂有干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、泡腾崩解剂。润滑剂有硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类与月桂醇硫酸镁寸。表面活性剂有十二烷基硫酸钠。矫味剂有增香剂香草醛、柠檬油酪酸、乳酸丁酯、香兰素及其它芳香型脂类、醇 类等；(2)甜味剂天然糖、糖精钠、甜蜜素、阿斯巴甜(天冬甜肽)、SUcral0Se、Talin和乙 酰舒泛-K等；(3)酸味剂枸橼酸、酒石酸、苹果酸、抗坏血酸等；(4 )蔽味剂黄原胶、瓜尔 胶、西黄蓍胶、盖它胶、槐豆胶、阿拉伯树胶等各种树胶高分子材料。一些表面活性剂以及卵 磷脂也有矫味作用。其组分的克/克含量为对应莪术醇0. 1 25%的含量，其他成分应当是填充 剂5 65%，湿润剂和粘合剂5 65%，崩解剂1 15%，润滑剂0. 10%，表面活性 剂0. 10%，矫味剂0. 1% 5%。每粒制剂中含有活性成分莪术醇5 500mg。本发明提供治疗癌症的莪术醇药物生产方法，可以包括以下步骤1.采用工业色谱法或薄层层析法或C02超临界萃取法或连续离子交换法等方法， 从莪术油中提取纯化出莪术醇，并使莪术醇的纯度达到90%以上。2.将纯度达到90%以上的莪术醇送入高速剪切机内进行研磨(该工艺过程又称 为微粉化工艺)。研磨后的莪术醇粒径可以达到0. Ium以下。3.在20 85°C下，通过搅拌或超声方法将莪术醇充分溶解在油中，与其它辅料混 合，通过搅拌或超声方法使之成为均勻、透明的溶液。制备成硬胶囊、软胶囊、颗粒剂或口服 液等制剂。上述工艺过程说明1.从莪术油中提取纯化出莪术醇，并使莪术醇的纯度达到90%以上的方法还有 真空蒸馏法。采用工业色谱法或薄层层析法或C02超临界萃取法或连续离子交换法等方法 一次性提取莪术醇的纯度高总的提取时间短，效率高。2.从莪术油中提取纯化出莪术醇，也可以只进行普通的粉碎后，制备成口服制剂。 但与经高速剪切机内进行研磨(微粉化工艺)研磨后的莪术醇制备的口服制剂相比较后 者制备的制剂含量均勻，可选择的剂型多(硬胶囊、软胶囊、口服液、普通片剂、口腔快速崩 解片剂、舍下含片剂、缓释片剂、肠溶片剂、颗粒剂等)、可操作性强，制剂的生物利用度高、 疗效好。3.上述生产工艺是以美国FDA药品生产的GMP标准、欧盟药品生产的GMP标准和 中国GMP药品生产的GMP标准为依据制订的，完全符合国际、国内药品生产企业通用的生产 技术和设备的要求。
具体实施例方式实施例1莪术醇5Og琉璃苣油400g本实施例的制剂，可以用以下方法制备囊材的制备将明胶等软胶囊制备物料加入夹层罐中搅拌，蒸汽加热夹层，使物料充分溶化后并保温1 2小时，静置待泡沫上浮后，保温60°C过滤，胶浆备用。软胶囊的制备称取处方量莪术醇(注莪术醇也可以提前使用乙醇、乙醚等有机 溶剂溶解)、琉璃苣油、在25°C 士 1°C的搅拌或超声中加热为熔融的药液，搅拌均勻，加入料 斗中；胶浆加入胶斗中，并保持一定温度；接收软胶囊盘中加入冷却液，根据每粒软胶囊内 药物含量，调节好料口、出胶口，药物和胶浆先后以不同速度从同心管出口滴出，明胶在外 层，药液从中心管滴出，明胶浆先滴到液体石蜡上面并展开，药物立即滴在刚刚展开的明胶 表面上，由于重力加速度的原理，胶皮继续下降，使胶皮完全封口，药物便被包裹在胶皮内， 由于温度不断的下降，逐渐凝固成软胶囊，将制得的软胶囊在室温(20 30°C )冷风干燥， 经石油醚洗两次，再经95%乙醇洗涤后于30 35°C烘干，直至水分合格。实施例2莪术醇3Og 黑加仑油500g吐温-8015g本实施例的制剂，可以用以下方法制备囊材的制备将明胶等软胶囊制备物料加入夹层罐中搅拌，蒸汽加热夹层，使物料 充分溶化后并保温1 2小时，静置待泡沫上浮后，保温60°C过滤，胶浆备用。软胶囊的制备称取处方量莪术醇(注莪术醇也可以提前使用乙醇、乙醚等有 机溶剂溶解)、黑加仑油、吐温-80，在25°C 士 1°C的搅拌或超声中加热为熔融的药液，搅拌 均勻，加入料斗中；胶浆加入胶斗中，并保持一定温度；接收软胶囊盘中加入冷却液，根据 每粒软胶囊内药物含量，调节好料口、出胶口，药物和胶浆先后以不同速度从同心管出口滴 出，明胶在外层，药液从中心管滴出，明胶浆先滴到液体石蜡上面并展开，药物立即滴在刚 刚展开的明胶表面上，由于重力加速度的原理，胶皮继续下降，使胶皮完全封口，药物便被 包裹在胶皮内，由于温度不断的下降，逐渐凝固成软胶囊，将制得的软胶囊在室温(20 300C )冷风干燥，经石油醚洗两次，再经95%乙醇洗涤后于30 35°C烘干，直至水分合格 后为止。实施例3莪术醇180g琉璃苣油805g吐温-8015g本实施例的制剂，可以用以下方法制备囊材的制备将明胶等软胶囊制备物料加入夹层罐中搅拌，蒸汽加热夹层，使物料 充分溶化后并保温1 2小时，静置待泡沫上浮后，保温60°C过滤，胶浆备用。软胶囊的制备称取处方量莪术醇(注莪术醇也可以提前使用乙醇、乙醚等有机 溶剂溶解)、食用、吐温-80，在25°C 士 1V的搅拌或超声中加热为熔融的药液，搅拌均勻，加 入料斗中；胶浆加入胶斗中，并保持一定温度；接收软胶囊盘中加入冷却液，根据每粒软胶 囊内药物含量，调节好料口、出胶口，药物和胶浆先后以不同速度从同心管出口滴出，明胶 在外层，药液从中心管滴出，明胶浆先滴到液体石蜡上面并展开，药物立即滴在刚刚展开的 明胶表面上，由于重力加速度的原理，胶皮继续下降，使胶皮完全封口，药物便被包裹在胶 皮内，由于温度不断的下降，逐渐凝固成软胶囊，将制得的软胶囊在室温(20 30°C )冷风干燥，经石油醚洗两次，再经95%乙醇洗涤后于30 35°C烘干，直至水分合格后为止。实施例4莪术醇0.5%琉璃苣油0.4%硬脂酸镁0.1%干淀粉5% 乙醇适量制备成1000片本实施例的制剂，可以用以下方法制备称取处方量的莪术醇、琉璃苣油(莪术醇经微粉化粉碎、喷雾，可先与琉璃苣油混 合)、硬脂酸镁、干淀粉分别过80目筛，共同研磨10分钟，充分混合均勻，加入乙醇调整好黏 度，冲模压片、包装，成品检验，即得。实施例5莪术醇10%黑加仑油4%微粉硅胶0.1%可溶性淀粉10%羟丙基甲基纤维素5%乙醇适量制备成1000片本实施例的制剂，可以用以下方法制备称取处方量的莪术醇、黑加仑油混合(莪术醇也可以提前使用黑加仑油溶解)，可 溶性淀粉、羟丙基甲基纤维素分别过80目筛，共同研磨10分钟，充分混合均勻，加入乙醇调 整好黏度，进行湿法制粒、干燥；加入微粉硅胶进行整粒总混，冲模压片、包装，成品检验，即得。实施例6、一种本发明的优选的配方组成是莪术醇50g琉璃苣油400g吐温-8015g该优选的配方的制剂与其它剂型相比具有产品具有产品外观好、口感好、使用方 便，药物的溶解度和溶出速率高，人体吸收快、起效快、生物利用度高、吸收充分，主要成分 莪术醇含量高，患者每次的服药量少，不易染菌、质量保证率高，市场销售价格有利于消费 者接受，有利于该产品的市场推广的突出优点。
权利要求
一种治疗癌症的莪术醇药物，其特征在于含有莪术醇和黑加仑油或琉璃苣油。
2.如权利要求1所说的治疗癌症的莪术醇药物，其特征在于重量含量为莪术醇 0. 1 25%，黑加仑油或琉璃苣油20 99. 9%，辅料0 30%。
3.一种治疗癌症的莪术醇药物生产方法，其特征在于从莪术油中提取纯化的莪术醇 溶解于黑加仑油或琉璃苣油的油性溶剂中。
4.如权利要求1所说的莪术醇药物生产方法，其特征在于从莪术油中提取纯化形成 的结晶莪术醇送入高速剪切机内进行研磨，研磨后的莪术醇粒径可以达到0. lum以下，研 磨后的莪术醇溶解于黑加仑油或琉璃苣油的油性溶剂中。
5.如权利要求1所说的莪术醇药物生产方法，其特征在于从莪术油中提取纯化莪术 醇，是指采用工业色谱法或薄层层析法或C02超临界萃取法或连续离子交换法等方法，从莪 术油中提取纯化莪术醇。
全文摘要
治疗癌症的莪术醇药物及生产方法，是从莪术油中提取纯化的莪术醇溶解于黑加仑油或琉璃苣油的油性溶剂中。重量含量为莪术醇0.1～25％，黑加仑油或琉璃苣油20～99.9％，辅料0～30％。可以在纯化后没有结晶或刚开始结晶时就溶解于黑加仑油或琉璃苣油的油性溶剂中。莪术醇不再结晶，便于药物发挥效能。结晶莪术醇送入高速剪切机内进行研磨达到0.1um以下，溶解油性溶剂中，适合各种片剂、硬胶囊、软胶囊、颗粒剂口服液等口服制剂。
文档编号A61K31/35GK101856349SQ20091001112
公开日2010年10月13日 申请日期2009年4月8日 优先权日2009年4月8日
发明者谢瑞钢 申请人:谢瑞钢