专利名称：一种马来酸桂哌齐特的合成方法
技术领域：
本发明涉及反式-1-[(吡咯烷羰基)甲基]-4- (3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)哌 嗪顺丁烯二酸盐(马来酸桂哌齐特)的一种合成方法，属于医药技术领域。
背景技术：
马来酸桂哌齐特化学名为反式-l-[(吡咯烷羰基)甲基]-4- (3,4,5-三甲氧 基肉桂酰基)哌嗪顺丁烯二酸盐(分子式C26H35N302)，英文名为Cinepazide Maleate，化学结构式(I )如下
马来酸桂哌齐特为钙离子通道阻滞剂，通过阻止(^2+跨膜进入血管平滑肌 细胞内，使血管平滑肌松弛，脑血管、冠状血管和外周血管扩张，从而缓解血 管痉挛、降低血管阻力、增加血流量。能增强腺苷和环磷酸腺苷(cAMP)的作 用，降低氧耗。本品能抑制cAMP磷酸二酯酶，使cAMP数量增加。其还能提 高红细胞的柔韧性和变形性，提高其通过细小血管的能力，降低血液的粘性， 改善微循环。该产品通过提高脑血管的血流量，促进改善脑的代谢。
临床适应症有(1)脑血管疾病脑动脉硬化， 一过性脑缺血发作，脑血 栓形成，脑栓塞、脑出血后遗症和脑外伤后遗症。(2)心血管疾病冠心病、 心绞痛，如用于治疗心肌梗塞，应配合有关药物综合治疗。(3)外周血管疾病下肢动脉粥样硬化病，血栓闭塞性脉管炎，动脉炎、雷诺氏病等。
专利文献US3634411 、 JP2180876A、 CN1631877A、 CN1876646A、 CN1246310C、 CN101260092A和徐娟、王林[中国新药杂志.2003，12(8):625-626] 公开的马来酸桂哌齐特(I )的制备方法均采用如下所示的合成路线
首先，反式3,4，5三甲氧基肉桂酸和二氯亚砜反应制得反式3,4,5三甲氧基
肉桂酰氯(n);再和i-[a-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪反应制备桂哌齐特游离
碱(III);最后与马来酸成盐，得到马来酸桂哌齐特(I )。
专利文献US3634411中报道的马来酸桂哌齐特的合成是以反式3，4，5-三甲氧
基肉桂酰氯(n)和i-[a-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪为原料，碳酸氢钠为缚酸
剂，在无水苯为溶剂的体系中4(TC下縮合制得桂哌齐特游离碱(in)(收率65%)， 再在丙酮中与马来酸成盐，经无水乙醇重结晶制得熔点为135。C的产品(I)。 该法收率较低，所采用的溶剂无水苯毒性较大，在制药工业中已限制使用。
JP2180876A所公布的马来酸桂哌齐特的合成是以反式3,4,5-三甲氧基肉桂 酰卤和i-[a-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪(II)为原料，在叔胺(如脂肪胺三乙 胺、三正丙胺或三丙胺；氮杂胺类如吡啶、甲基吡啶类、二甲基吡啶类或吗啉 类物质)和惰性有机溶剂下反应制得桂哌齐特游离碱(III)，再和马来酸成盐得到马来酸桂哌齐特(I )。
北京四环制药有限公司(CN1631877A,CN1246310C,专利号:ZL20041000 9826.0)在制备桂哌齐特游离碱(III)时，采用二氯甲烷或氯仿、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺做溶剂，以无机碱KOH， NaOH，碳酸钾，碳酸钠或碳酸氢钠为 缚酸剂，制得135。C 138。C的该产品(收率78%);所得产品(III)在无水乙 醇中与马来酸成盐，经无水乙醇重结晶制得熔点为nrc i73。c的马来酸桂哌 齐特(I )(收率90%)。对桂哌齐特游离碱(III)的分离方法是将反应液分 出二氯甲烷层后过滤浓縮得油状物，用乙酸乙酯加热溶解，放冷析出固体。
CN1876646A公开了一种马来酸桂哌齐特的制备方法。在制备桂哌齐特游 离碱(III)时，亦采用二氯甲烷为溶剂，在未加缚酸剂条件下于15C 2(TC制 得106。C 109i:的产品(收率76.5%);所得产品(III)在95%乙醇中与马来酸 成盐制得熔点为118。C 122。C的粗品(I )(收率90.8%)，经95%乙醇，异丙醇， 丙酮，氯仿或其任意组合重结晶制得熔点为17(TC 175i:的马来酸桂哌齐特 (I )(收率75.3 97.8%)。
徐娟，王林[中国新药杂志.2003，12(8):625-626]认为1_[ (l-四氢吡咯羰基) 甲基]哌嗪本身为强碱，可以作为缚酸剂而直接将反式-3，4，5-三甲氧基肉桂酰 氯(II)和l-[(l-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪在二氯甲烷溶剂中于室温下反应制 备桂哌齐特游离碱(III)，收率69.4%。所得产品(III)在无水乙醇中与马来酸 成盐，得到熔点为130。C 132。C的马来酸桂哌齐特(I )(收率51.9%)。该制 备方法的显著特点是收率低，产品质量不好。
在CN101260092A中所公开的制备桂哌齐特游离碱(III)的方法是将反式 -3， 4， 5-三甲氧基肉桂酰氯(II)和1-[(l-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪在乙酸酯类溶剂中反应8 14小时，氯仿萃取浓縮后用甲苯和环己烷的混合液热溶析晶， 收率80%。该法缺陷是使用了毒性较大的氯仿为萃取剂，反应时间亦较长。
专利文献CN101362738A公开了一种马来酸桂哌齐特新的合成方法(如下 路线所示)。该方法的特征在于由哌嗪或六水哌嗪在含有醇类的有机溶剂中 和等当量的无机酸反应制得哌嗪单无机酸盐(IV)，与由反式3,4,5-三甲氧基肉 桂酸和氯化亚砜反应制得的反式3，4,5-三甲氧基肉桂酰氯反应制得反式-l-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基) 哌嗪(V);再与由氯乙酰氯和四氢吡咯反应得到 的氯乙酰吡咯啶反应制备桂哌齐特游离碱(III);最后直接在乙醇或丙酮溶液与 马来酸成盐，并经重结晶后制得熔点为172t: 175'C马来酸桂哌齐特(I )。该 法步骤较长，收率也较低。
ci,
发明内容
本发明要解决的技术问题是减少合成反应步骤，避免活泼中间体反式 3,4,5-三甲氧基肉桂酰氯的应用，减少环境危害，降低设备要求；提供一条简便 易控，反应条件温和，环境友好并适合工业化规模生产的合成路线。
本发明解决技术问题的方案包括以下所述步骤反式3,4,5-三甲氧基肉桂酸经羧基活化剂活化后直接与l-[(l-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪反应制备桂哌齐特 游离碱(III);再与马来酸成盐并经重结晶后得到马来酸桂哌齐特(I )。
所述的羧基活化剂选自氯甲酸烷基酯、甲基磺酰氯、苯磺酰氯、对甲基磺
酰氯、二苯基次磷酰氯、2,4,6-三甲基苯磺酰氯、N,N-二环己基碳二亚胺(DCC)
和羰基二咪唑(CDI)中的任一种；
所述的氯甲酸烷基酯包括氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯、氯 甲酸异丁酯、氯甲酸叔丁酯；优选氯甲酸乙酯。
具体的讲，所述的马来酸桂哌齐特(I )的合成方法，步骤如下
步骤一桂哌齐特游离碱(III)的制备
将反式3,4，5-三甲氧基肉桂酸、缚酸剂搅拌溶解在反应溶剂中。搅拌下缓 慢加入羧基活化剂，保温反应1 2小时。之后再缓慢滴加四氢吡咯羰基) 甲基]哌嗪溶液，保温反应3 4小时；反应完毕后，反应液用10% HC1酸化至 PH=1 2，酸化液用20%氢氧化钠水溶液碱化至PEN12 14， 二氯甲垸萃取， 依次用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥后过滤，旋蒸干溶剂 后用乙酸乙酯、甲苯或甲苯/环己烷混合溶液热溶，室温析晶，过滤得产品。
所述缚酸剂选自三乙胺(TEA)、 二异丙基乙胺(DIPEA)、 二异丙醇胺 (DIPA)、吡啶(Py)，用量是1 2摩尔当量；优选三乙胺(TEA);
所述溶剂为二氯甲垸或氯仿、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、四氢呋喃、 甲乙酮、甲苯、二甲苯、甲基异丁基甲酮、环己酮中的任一种，或其任意组合； 优选二氯甲烷。除水后的反应溶剂比不除水溶剂产物收率高，优选除水溶剂。
所述反应温度为-20 2(TC;以氯甲酸乙酯做活化剂时优选-10°C。
步骤二桂哌齐特马来酸盐(I )的制备将桂哌齐特游离碱(III)加热溶解在无水乙醇中，搅拌下匀速加入到马来 酸的无水乙醇溶液中，搅拌均匀，室温静置析晶，过滤收集白色晶体得粗品。 再用无水乙醇加热搅拌回流后，静置冷至室温析晶，过滤收集得到马来酸桂哌 齐特白色晶体。
综上所述，本发明提供的马来酸桂哌齐特的改进合成方法具有以下特征
1) 首次直接以反式3,4,5-三甲氧基肉桂酸为原料，采用羧基活化剂经"一锅煮" 法制备得到桂哌齐特游离碱，收率亦得到了保持。羧基活化剂选自氯甲酸烷
基酯、甲基磺酰氯、苯磺酰氯、对甲基磺酰氯、二苯基次磷酰氯、2,4,6-三甲 基苯磺酰氯、N,N-二环己基碳二亚胺(DCC)和羰基二咪唑(CDI)中的任 一种；优选氯甲酸垸基酯，其中以氯甲酸乙酯最佳。
2) 以有机碱三乙胺(TEA)， 二异丙基乙胺(DIPEA)、 二异丙醇胺(DIPA)、 吡啶(Py)作缚酸剂，用量是1 2摩尔当量；优选三乙胺(TEA)。
3) 所用溶剂为二氯甲垸或氯仿、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮、四氢呋喃、 甲乙酮、甲苯、二甲苯、甲基异丁基甲酮、环己酮中的任一种，或其任意组合； 优选二氯甲垸。
4) 反应温度-20 2(TC，以氯甲酸乙酯做活化剂时优选-10。C，反应条件较温和。
本发明的效果和益处是在制备马来酸桂哌齐特(I )的过程中，縮短了 反应步骤，简化了生产条件和过程，避免了活泼中间体反式3，4,5-三甲氧基肉桂 酰氯的应用，减少了环境危害，降低了设备要求；提供了一条新的、简便易控、 反应条件温和、环境友好并适合工业化规模生产的合成路线。
具体实施例方式
以下结合技术方案详细叙述本发明的具体实施方式
。实施例1:
1)桂哌齐特游离碱的制备 反应式
<formula>formula see original document page 10</formula>
操作:
反式3，4，5-三甲氧基肉桂酸1.20g (0.005mol)、三乙胺1.01g (2moUq.)、 20ml 二氯甲烷于-10。C下搅拌溶解，缓慢滴加0.65g (1.2mol.叫)氯甲酸乙酯的5ml二 氯甲烷溶液，保温搅拌反应l小时(TLC跟踪反应迸程，甲醇为展开剂)后再缓 慢滴加0.99g(1.0mol.叫)1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪的10ml二氯甲烷溶液， 保温搅拌反应3小时(TLC跟踪反应进程，甲醇为展开剂)。反应完毕，反应液 用10y。HC聰化至PH4 2，分出有机层；酸层用二氯甲垸洗涤10mP2次后用 20。/。氢氧化钠碱化至PI^12 14，再用二氯甲烷萃取20mP4次，然后依次用饱和 碳酸氢钠洗涤30mP2次、30ml饱和食盐水洗涤；无水硫酸镁干燥后的有机相旋 蒸干得淡黄色油状物，该油状物用甲苯/环己烷的混合溶液热溶，室温析晶，过 滤得1.64g淡黄色晶体，收率78.47%。
^-丽R (CDC13): 51.864 [m，2H, pyrrolidine-CH2-],S1.973[m,2H,pyrrolidine-CH2-〗， 52.636[宽s,4H，piperazine—N(CH2)2]，S3.177(s,2H，CH2CO),53.480[m,4H,pyrrolidine^((^2)2],53.703[宽3,211^口6132^^-(:0"(:112],53.816[宽3，211^口6『&211^《0]^^2 ],53.874(s，3H,OCH3)，S3.899(s,6H，2xOCH3),S6.740(s,2H,ArH)，S6.753(d，lH，COCH= )，57.580 (d，lH,ArCH=).
IR(KBr,cm-l):2971，2946，2879,2836,1653,1639,1582,1504，1457,1420，1269,1249,12
27,1124,1049,1019，989,851,826，600.
MS (API-ES): m/z=418.2[M++l], 440.1[M+Na+]
2)马来酸盐桂哌齐特的制备
反应式
OMe OMe
操作:
将桂哌齐特游离碱1.40g加到lOml无水乙醇中，加热溶解后，搅拌下匀速 加入0.43g马来酸的5ml无水乙醇溶液中，搅拌均匀，室温静置析晶，过滤后得 产品1.61g，收率91.1%。再用10ml无水乙醇重结晶，避光静置冷至室温析晶， 过滤收集得到马来酸桂哌齐特白色晶体1.39g，收率86.3%。 ^-NMR(CDCl3): S1.882[m,2H,pyrrolidine -CH2-]，S2.004[m,2H，pyrrolidine -CH2-]， 53.392[m，4H，piperazine-N(CH2)2],53.464[m,4H,piperazine-CON(CH2)2],S3.835(s, 2H，CH2CO),53.876( s，3H，OCH3),S3.894( s,6H,2xOCH3),S4.021(宽s，4H，pyrrolidine -CON(CH2)2),S6.300 (s，2H， maleic acid 2xCH=),56.743 (d ，lH，-COCH=)，56.757(s,
2H, ArH)，S7.612 (d，lH,ArCH=),S9.277 (宽s，2H,maleic acid 2 xCOOH). IR(KBr,cm"):3421,2981,2940,2875,2589,1655.1605,1581,1504,1419,1277，1127，999,980，877，868,824,572.
实施例2: 反应式
MeO、
操作
反式3，4，5-三甲氧基肉桂酸1.20g (0.005mol)、三乙胺1.01g (2mol.eq.)、 20ml 二氯甲垸于2(TC下搅拌溶解，缓慢滴加0.65g (1.2mol.eq.)氯甲酸乙酯的5ml二 氯甲烷溶液，保温搅拌反应1小时(TLC跟踪反应进程，甲醇为展开剂)后再 缓慢滴加0.99g (l.Omol.eq.) 1_[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪的10ml二氯甲烷溶 液，保温搅拌反应3小时(TLC跟踪反应进程，甲醇为展开剂)。反应完毕，反 应液用10。/。HC1酸化至PH4 2，分出有机层；酸层用二氯甲垸洗涤10mP2次 后用20%氢氧化钠碱化至PH-12 14，再用二氯甲烷萃取20mP4次，然后依次 用饱和碳酸氢钠洗涤30mP2次、30ml饱和食盐水洗涤；无水硫酸镁干燥后的有 机相旋蒸干得淡黄色油状物，该油状物用乙酸乙酯热溶后室温下析晶得1.38g淡 黄色晶体，收率66.03%。
化丽R (CDC13): 51.864 [m,2H， pyrrolidine-CHr]，51.973[m，2H,pyrrolidine-CH2-]， 52.636[宽s,4H,piperazine-N(CH2)2]，S3.177(s,2H，CH2CO),S3.480[m,4H,pyrrolidine-N(CH2)2] ，53 ■703 [宽s，2H,piperazine-CONCH2] ,53 ■ 816 [宽s，2H,piperazine-CONCH2 ]，S3.874(s，3H，OCH3)，S3.899(s，6H,2xOCH3),56.740(s,2H,ArH),S6.753(d，lH,COCH= ),S7.580 (d，lH,ArCH=).
IR(KBr,cm画l):2971，2946，2879，2836,1653，1639，1582,1504,1457,1420,1269,1249,12
27,1124,1049,1019，989，851，826，600.
MS (API-ES): m/z=418.2[M++l], 440.1[M+Na+]
实施例3: 反应式
反式3,4,5-三甲氧基肉桂酸1.20g (0.005mol)、三乙胺1.01g (2mol.eq.)、 20ml 二氯甲垸于-l(TC下搅拌溶解，缓慢滴加0.57g (1.2mol.叫)氯甲酸甲酯的5ml二 氯甲烷溶液，保温搅拌反应1小时(TLC跟踪反应进程，甲醇为展开剂)后再 缓慢滴加0.99g (l.Omol.eq.) 1_[(l-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪的10ml二氯甲烷溶 液，保温搅拌反应3小时(TLC跟踪反应进程，甲醇为展开剂)。反应完毕，反 应液用10Q/。HC1酸化至PH-1 2，分出有机层；酸层用二氯甲垸洗涤10mP2次后 用20%氢氧化钠碱化至PH42 14，再用二氯甲烷萃取20mP4次，然后依次用
0
操作:饱和碳酸氢钠洗涤30mP2次、30ml饱和食盐水洗漆；无水硫酸镁干燥后的有机 相旋蒸干得淡黄色油状物，该油状物用乙酸乙酯热溶后室温下析晶得1.38g淡黄 色晶体，收率66.03%。
'H画薩R(CDCl3): 51.864 [m,2H， pyrrolidine-CHr]，S1.973[m，2H,pyrrolidine-CH2-], 52.63 6 [宽s,4H,piperazine -N(CH2)2] ，53.177(s,2H,CH2CO),S3.480[m,4H,pyrrolidine -N(CH2)2] ,S3.703 [宽s，2H，piperazine-CONCH2] ,53.816 [宽s,2H,piperazine-CONCH2 ],53.874(s,3H，OCH3)，S3.899(s，6H，2xOCH3),S6.740(s,2H,ArH)，S6.753(d，lH,COCH= ),S7.580 (d,lH,ArCH=).
IR(KBr,cm-l):2971,2946,2879,2836,1653，1639,1582,1504,1457，1420，1269，1249,12
27,1124,1049,1019,989,851,826，600.
MS (API隱ES): m/z=418.2[M++l]， 440.1[M+Na+]
实施例4:
1)桂哌齐特游离碱的制备 反应式<formula>formula see original document page 14</formula>
操作
反式3,4,5-三甲氧基肉桂酸1.20g (0.005mol)、三乙胺1.01g (2mol.eq.)、 20ml二氯甲烷于-l(TC下搅拌溶解，缓慢滴加0.64g (l.lmol.eq.)甲基磺酰氯的5ml二 氯甲烷溶液，保温搅拌反应1小时(TLC跟踪反应进程，甲醇为展开剂)后再 缓慢滴加0佣g (l.Omol.叫)1-[(l-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪的10ml二氯甲烷 溶液，保温搅拌反应3小时(TLC跟踪反应进程，甲醇为展开剂)。反应完毕， 反应液用10。/。HC1酸化至PH4 2，分出有机层；酸化层用二氯甲垸洗涤10mP2 次后用20%氢氧化钠碱化至PH42 14，再用二氯甲烷萃取20mP4次，然后依 次用饱和碳酸氢钠洗涤30mP2次、30ml饱和食盐水洗涤；无水硫酸镁干燥后的 有机相旋蒸干得淡黄色油状物，该油状物用甲苯/环己垸的混合溶液热溶后室温 析晶得1.19g淡黄色晶体，收率56.94%。
JH陽薩R(CDCl3):M.864[m,2H,pyrrolidine-CH2-]，S1.973[m，2H，pyrrolidine-CH2-]， S2.636[宽s,4H,piperazine—N(CH2)2],53.177(s,2H，CH2CO),S3.480[m,4H,pyrrolidine -N(CH2)2],S3.703[宽s,2H,piperazine-CONCH2]，53.816[宽s，2H,piperazine陽CONCH2 ]，S3.874(s,3H,OCH3),S3.899(s，6H,2xOCH3),S6.740(s,2H,ArH),56.753(d,lH,COCH= ),57.580 (d,lH,ArCH=).
IR(KBr,cm-l):2971,2946,2879,2836,1653,1639,1582,1504,1457，1420，1269,1249,12
27，1124,1049,1019,989，851，826,600.
MS (API-ES): m/z=418.2[M++l], 440.1[M+Na+]
2)马来酸盐桂哌齐特的制备
反应式
OMe OMe操作
将桂哌齐特游离碱1.00g加到7ml无水乙醇中，加热溶解后，搅拌下匀速加 入0.31g马来酸的5ml无水乙醇溶液中，搅拌均匀，室温静置析晶，过滤后得产 品1.17g，收率92.7%。再用10ml无水乙醇重结晶，避光静置冷至室温析晶， 过滤收集得到马来酸桂哌齐特白色晶体1.03g，收率88.2%。 'H-NMR(CDC13): 51.882[m,2H，pyrrolidine -CH2-]，52.004[m，2H,pyrrolidine -CHr], §3.392[m，4H,piperazine-N(CH2)2]，53.464[m,4H,piperazine-CON(CH2)2]，53.835(s, 2H,CH2CO),53.876( s，3H,OCH3),53,894( s,6H,2><OCH3),54.021 (宽s，4H,pyrrolidine -CON(CH2)2),S6.300 (s，2H， maleic acid 2xCH=),S6.743 (d ,lH，-COCH=),S6.757(s,
2H, ArH),S7.612 (d，lH,ArCH=),59.277 (宽s，2H，maleic acid 2 xCOOH).
IR(KBr,cm"):3421，2981，2940,2875，2589,1655.1605,1581,1504,1419,1277,1127，999，
980,877,868,824,572.
实施例5: 反应式
操作
反式3,4,5-三甲氧基肉桂酸1.20g (0.005mol)、 20ml二氯甲垸于l(TC下搅拌溶解，缓慢加入0.90g(l.lmol.eq.)羰基二咪唑粉末，保温搅拌反应1小时(TLC 跟踪反应进程，甲醇为展开剂)后再缓慢滴加0.99g (l.Omol.eq.) 1-[(l-四氢吡 咯羰基)甲基]哌嗪的10ml 二氯甲烷溶液，保温搅拌反应4小时(TLC跟踪反应 进程，甲醇为展开剂)。反应完毕，反应液用10y。HCl酸化至PH^ 2，分出有 机层；酸层用二氯甲垸洗涤10ml*2次后用20%氢氧化钠碱化至PH=12 14， 再用二氯甲烷萃取20ml*4次，然后依次用饱和碳酸氢钠洗漆30ml*2次、30ml 饱和食盐水洗涤；无水硫酸镁干燥后的有机相旋蒸干得淡黄色油状物，该油状 物用乙酸乙酯热溶后室温下析晶得0.84g淡黄色晶体(收率40.19%) 'H-画R(CDCl3):51.864[m，2H,pyrrolidine-CH2-],51.973[m，2H，pyrrolidine誦CH2-]， S2.636[宽s,4H，piperazine—N(CH2)2]，S3.177(s,2H，CH2CO)，S3.480[m,4H，pyrrolidine -N(CH2)2] ,53 703 [宽s,2H,piperazine-CONCH2] ,S3 816 [宽s,2H,piperazine-CONCH2 ],53.874(s,3H,OCH3),S3.899(s,6H，2xOCH3),S6.740(s,2H,ArH)，56.753(d，lH,COCH= ),57.580 (d,lH,ArCH=).
IR(KBr，cm-l):2971,2946,2879,2836,1653,1639,1582,1504，1457，1420,1269，1249,12
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MS (API-ES): m/z:418.2[ivr+l], 440.1[M+Na+]。
权利要求
1. 一种马来酸桂哌齐特的合成方法，其特征在于，操作步骤为将反式3，4，5-三甲氧基肉桂酸溶于溶剂中，加入碱，在一定温度下经羧基活化剂活化后与1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪反应，反应液经后处理后制备得到桂哌齐特游离碱；再与马来酸成盐并经重结晶后得到马来酸桂哌齐特。
2. 根据权利要求1所述的一种马来酸桂哌齐特的合成方法，其特征在于， 所述羧基活化剂选自氯甲酸烷基酯、甲基磺酰氯、苯磺酰氯、对甲基磺酰氯、 二苯基次磷酰氯、2，4，6-三甲基苯磺酰氯、N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)和羰 基二咪唑(CDI)中的任一种。
3. 根据权利要求2所述的一种马来酸桂哌齐特的合成方法，其特征在于， 所述氯甲酸烷基酯为氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸异丁酯、 氯甲酸叔丁酯；优选氯甲酸乙酯。
4. 根据权利要求1所述的一种马来酸桂哌齐特的合成方法，其特征在于， 反应温度为-20 20°C。
5. 根据权利要求1所述的一种马来酸桂哌齐特的合成方法，其特征在于， 所述溶剂为二氯甲垸或氯仿、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮、四氢呋喃、甲 乙酮、甲苯、二甲苯、甲基异丁基甲酮、环己酮中的任一种，或其任意组合； 优选二氯甲烷。
6. 根据权利要求1所述的一种马来酸桂哌齐特的合成方法，其特征在于， 所述碱为有机碱，选自三乙胺(TEA)、 二异丙基乙胺(DIPEA)、 二异丙醇胺(DIPA)、吡啶(Py)中任一种；优选三乙胺(TEA);有机碱用量是1 2摩尔
7.根据权利要求1所述的一种马来酸桂哌齐特的合成方法，其特征在于， 反应液后处理方法是反应液用稀盐酸酸化至PH4 2后分出酸化液，酸化液用氢氧化钠水溶液碱化至PH=12 14， 二氯甲烷萃取后依次用饱和碳酸氢钠和 饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥后过滤浓縮得淡黄色油状物，用甲苯或甲苯/ 环己烷或乙酸乙酯热溶，放冷析出晶体，过滤后得到淡黄色桂哌齐特游离碱晶 体。
全文摘要
一种马来酸桂哌齐特的合成方法，属于医药技术领域。其特征是以反式3，4，5-三甲氧基肉桂酸为原料，在有机碱作用下采用羧基活化剂经“一锅煮”法合成得到桂哌齐特游离碱。所用活化剂为氯甲酸烷基酯、甲基磺酰氯、苯磺酰氯、对甲基磺酰氯、二苯基次磷酰氯、2，4，6-三甲基苯磺酰氯、N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)和羰基二咪唑(CDI)中的任一种；优选用氯甲酸乙酯，应温度为-10℃，溶剂为二氯甲烷。所得游离碱成盐后得到马来酸桂哌齐特。本发明的效果和益处是简化了生产条件和过程，避免了活泼中间体反式3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯的应用，减少了环境危害，降低了设备要求；提供了一条新的、简便易控、反应条件温和、环境友好并适合工业化规模生产的合成路线。
文档编号A61P7/02GK101508684SQ200910010910
公开日2009年8月19日 申请日期2009年3月26日 优先权日2009年3月26日
发明者翔 于, 刘华祥, 孟庆伟, 张成海, 董述祥, 郝雅男, 健 都, 陈祥麟 申请人:大连理工大学;大连美罗药业股份有限公司