专利名称：：一种奥沙利铂药物组合物及其制备方法、及原料药奥沙利铂的合成方法
技术领域：
：本发明涉及抗癌药物奥沙利铂药物组合物及其制备方法、及原料药奥沙利铂的合成方法
背景技术：
：奥沙利铂(Oxaliplatin)首次披露是在1978年，美国专利US4169846A中要求保护了该化合物，给出了该化合物的制备方法。该方法的基本步骤为(1)二氯环己二氨合铂与硝酸银的溶液进行反应；(2)除去氯化银沉淀；(3)加入草酸等二元酸进行反应。HPt+AgNO'H20H2C20:H，O上述合成路线虽比较简单，但要求条件苛刻，每一步都需要避光保存，无疑增加了设备，而且最后一步反应收率很低，需要的原料配比也比较高，因此增加了生产成本，不利于工业化生产。欧洲专利EP0625523公开了以顺式-二氯环己二胺合铂(II)为原料与草酸银反应制备奥沙利铂的方法，如下5200910<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>上述合成路线虽然工序较短，但是由于草酸银见光分解变黑，烘干和撞击有可能引发爆炸，是一种比较危险而不稳定的化学原料，并且不能方便的从市场上得到供应，所以必须在生产时自制使用，这就增加了上产工艺流程的步骤，同时带来了生产上的安全隐患。"草酸铂的合成及其结构表征"普绍平，杨懿焜，高文桂等.草酸铂的合成及其结构表征.贵金属，2000，21(1):2627公开了如下制备奥沙利铂的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>上述合成路线所需原料易得易购，无危险品和易爆品，而且反应步骤简单，只有第二步需要避光反应，反应条件温和，时间短，因此縮短了生产周期，每步都可以控制中间体的质量，从而一次性得到比较纯的奥沙利铂成品。但是，该方法所存在的问题是银离子存在于产物中。美国专利US5290961A在
背景技术：
中论述了现有技术中包含硝酸银、草酸的合成工艺所存在的问题是银离子存在于产物中。为了克服上述问题，该专利的专利权人提出解决方法，通过添加碘化钠或碘化钾去除过量的银离子。该技术方案的重点是"二氯环己二胺合铂(II)"先与银离子反应，与二氯环己二胺合铂(II)反应的银离子溶液至少是两倍量，目的是使二氯环己二胺合铂(II)尽量反应完全；再加入碘化钠或碘化钾以除去未反应的银离子，最后加入草酸以制备奥沙利鉑。可以看出US5290961A的发明点主要是使用碘化钾或碘化钠除去未参加反应的银离子而提高产物的纯度。但是，该方法虽然除去了产物中存在的银离子，但是由于反应在室温和避光条件下进行，反应时间长达3天，可见反应时间太长，因此生产周期较长，不利于工业化生产。综上所述，现有技术中奥沙利铂的合成方法都存在着一些缺陷，还有待于进一步改进。此外，奥沙利铂(Oxaliplatin)属于铂族金属配合物，是继顺铂、卡铂之后的新一代铂类抗肿瘤药物。最早由瑞士Debiopharm公司开发，未出现顺铂的肾脏毒性，也没卡铂的骨髓抑制，其通过产生烷结合物作用于DNA，形成链内和链间交联，从而抑制DNA的合成及复制。与DNA结合迅速，最多需要15分钟，在人体内给药一个小时后，通过测定白细胞的结合物，即可显示其存在。复制过程中的DNA合成，其后DNA的分离、RNA及细胞蛋白的合成均被抑制，某些对顺铂耐药的细胞系，治疗有效。用于治疗经氟尿嘧啶治疗失败后的结肠癌转移的患者，可以单独和联合氟尿嘧啶使用。奥沙利铂主药是非胃肠道给药，但奥沙利铂在水中的稳定性较差，其水溶液随时间的推移会降解产生不同量的二水DACH铂、二水DACH铂二聚物和铂类杂质，明显影响药物的毒理学特性。CN00812119、CN99803276、CN95194443等试图通过制剂处方的调配，以提高奥沙利铂注射液的稳定性，但是对奥沙利铂稳定性的研究表明奥沙利铂制剂的最稳定方式是冻干粉针剂。目前，奥沙利铂冻干粉针剂中使用大量乳糖作为冷冻干燥载体。但是，目前大多认为以乳糖为赋形剂制得的奥沙利铂无菌冻干品存在"成型不好，易碎而不便于贮藏、运输，且萎縮后易吸湿导致含量降低，从而影响保质期"等缺陷。因此，通常将甘露醇作为首选骨架剂。如W02005020876公开了一种奥沙利铂冻干粉针剂，使用甘露醇作为冷冻干燥载体。"注射用奥沙利铂的制备及其质量考察"(参见《制剂技术》，2006年第15巻第14期)公开了一种以甘露醇作赋形剂，乙酸钠作为pH调节剂经冷冻干燥而成的冻干粉针剂。但是，作为载体的甘露醇也同样存在一些缺点如注射级别的甘露醇作为冻干载体价格昂贵，且奥沙利铂由于溶解性较差，灌装体积大且易析出，加入甘露醇可以在一定程度上对溶液起到稳定作用，但同时也带来了问题，由于较高的固含量和较大的灌装体积，在奥沙利铂冻干粉针剂生产过程中存在较高的炸瓶比率，大大降低了产品得率，对产能、原辅料和内包装材料造成了很大的浪费，由于奥沙利铂毒性较大，随炸瓶泄露的药物很可能对操作工人造成伤害，也给生产清场带来了困难，增加了交叉污染的风险。基于上述缺点，有些厂家对奥沙利铂冻干粉针剂的处方进行了改进。如200710191484.2公开了一种由含有奥沙利铂、甘露醇以及枸橼酸的水溶液冻干制得的冻干粉针剂。200610165396.O公开了一种奥沙利铂的冻干制剂及其制备方法，采用葡萄糖作为载体可见，现有技术中通常认为以乳糖作为冷冻干燥载体的奥沙利铂冻干粉针剂存在成型不好，易碎而不便于贮藏、运输，且萎縮后易吸湿导致含量降低等缺陷。本发明的研究人员经过大量的试验后，一方面从奥沙利铂的合成路线及工艺条件等入手，找到了一种解决上述合成问题的理想的合成奥沙利铂的方法；另一方面通过控制乳糖的用量以及限定制备工艺条件等制备出了以乳糖作为冷冻干燥载体的具有成型好、外形饱满等优点的奥沙利铂药物组合物冻干粉针剂，克服了现有技术的偏见，从而完成了本发明。
发明内容本发明的第一目的在于提供一种奥沙利铂药物组合物，该药物组合物以乳糖作为冻干载体，不仅具有成型性好、外形饱满等优点，而且还克服了现有技术中以乳糖作为冻干载体的奥沙利铂药物组合物成型性不好等的偏见。本发明的第二目的在于提供本发明所述的奥沙利铂药物组合物的制备方法，该方法采用乳糖作为冻干载体，简单易行，采用该方法制备的冻干粉针剂不仅具有成型性好、外形饱满等优点，而且还克服了现有技术中奥沙利铂冻干粉针剂以乳糖作为冻干载体其成型性不好等的偏见。本发明的第三目的在于提供一种原料药奥沙利铂的合成方法，该方法所需原料易得易购，无危险品和易爆品，不仅反应步骤简单，只有一步需要避光反应，反应条件温和，时间短，生产周期縮短，而且解决了银离子存在于产物中的问题。为实现本发明的第一目的，本发明采用如下技术方案一种奥沙利铂药物组合物，其中，所述的奥沙利铂药物组合物包括奥沙利铂和乳糖，其中奥沙利铂与乳糖的质量比为l:121:20，优选l:141:18，更优选l:16。根据前述的奥沙利铂药物组合物，其中，所述的奥沙利铂药物组合物加入注射用水和pH调节剂经冷冻干燥制成冻干粉针剂。为实现本发明的第二目的，本发明采用如下技术方案一种本发明所述的奥沙利铂药物组合物的制备方法，其中，该方法为将所述比例的奥沙利铂和乳糖混合即得。进一步的，本发明所述的奥沙利铂药物组合物的制备方法还包括将上述混合后得到的奥沙利铂药物组合物加入注射用水和pH调节剂经冷冻干燥制成冻干粉针剂。本发明中，将所述的奥沙利铂药物组合物制成冻干粉针剂的方法包括如下步骤1)称取处方量的奥沙利铂和乳糖，加入约占处方量80%的注射用水，506(TC搅拌溶解后；2)用pH调节剂调节pH值为5.5-6.5，补加注射用水至全量；3)然后加入活性炭，搅拌，过滤除炭；4)检测滤液的pH值和奥沙利铂的含量，检测合格后，无菌灌装，压半塞，入冻干箱，冷冻干燥后即得。根据前述的方法，其中，所述的冷冻干燥分为如下三个阶段1)预冻期将样品放入冷冻干燥箱中，温度降到一4(TC，保温3小时，开启真空泵；2)升华期导热油进口温度升至-15。C，保温3小时；温度升至(TC，保温20小时，至冰线消失；3)干燥期导热油进口温度升至5'C，保温4小时；温度升至25'C，保温10小时。为实现本发明的第三目的，本发明采用如下技术方案一种原料药奥沙利铂的合成方法，该方法包括1)以K2PtCl4和反式环己二胺为原料制备中间体(I)——顺式-二氯(反式-(-)-1，2-环己二胺)合铂，反应式为，2H+K，PtCldpt/、ClH中间体(I)2)将步骤l)所制备的中间体(I)与AgN03反应生成中间体(II)——顺式-反式-(-)-1，2-环己二胺)合铂，反应式为:硝基(9<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>3)将步骤2)所制备的中间体(II)与草酸钾溶液反应生成奥沙利铂，反应式为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中步骤2)中在所述的中间体(I)与AgN03反应后还包括加入KI溶液反应的过程。根据上述的合成方法，其中所述的步骤2)具体为室温下，将步骤l)所制备的中间体(I)与AgN03溶于水中，再在充氮气和避光条件下于反应温度45。C55。C搅拌反应10-14小时，然后再加入碘化钾溶液，继续反应0.51.5小时，过滤，洗涤，得到中间体(II)的溶液。根据上述的合成方法，其中步骤l)中所述的K2PtCU和反式环己二胺的摩尔比为l:1.021:1.08，优选1:1.05;根据上述的合成方法，其中步骤3)中所述的中间体(I)与草酸钾的摩尔比为l:1.81:2.2。根据上述的合成方法，其中所述的步骤l)具体为室温下，将K2PtCU溶于水中，再通入氮气，在搅拌下滴加反式环己二胺溶液，然后在室温条件下搅拌反应6-12小时，过滤，分别用水、乙醇和乙醚洗涤，干燥，得到中间体(I)。根据上述的合成方法，其中所述的步骤3)具体为在氮气保护条件下，向中间体(II)的溶液中滴加草酸钾溶液，搅拌反应l-3小时，过滤，减压浓縮，冷却后过滤，分别用水、乙醇和乙醚洗涤，干燥，得到奥沙利鉑。根据上述的合成方法，其中所述的奥沙利铂的制备方法还包括对步骤3)所制备的奥沙利铂进行精制的过程。根据上述的合成方法，其中所述的精制为将步骤3)所制备的奥沙利铂溶于水中，搅拌，升温至45。C55。C，溶解，过滤，减压浓縮，过滤，分别用水、乙醇和乙醚洗涤，干燥得到奥沙利铂纯品。以下为本发明的详细描述一方面，本发明提供一种奥沙利铂药物组合物，其中，所述的奥沙利铂药物组合物包括奥沙利铂和乳糖，其中奥沙利铂与乳糖的质量比为l:121:20，优选l:141:18，更优选1:16。目前，虽然存在奥沙利铂和乳糖组成的药物组合物，但由于对奥沙利铂稳定性的研究表明奥沙利铂制剂的最稳定方式是冻干粉针剂。但是，目前大多认为以乳糖为赋形剂制得的奥沙利铂无菌冻干品存在以下缺陷成型不好，易碎而不便于贮藏、运输，且萎縮后易吸湿导致含量降低，从而影响保质期，从而使得奥沙利铂和乳糖组成的药物组合物没有实际的应用价值，也在逐渐被淘汰。本发明中，发明人通过对奥沙利铂和乳糖的质量比进行调控，从而提供了一种具有实际应用价值的奥沙利铂药物组合物。根据前述的奥沙利铂药物组合物，其中，所述的奥沙利铂药物组合物加入注射用水和pH调节剂经冷冻干燥制成冻干粉针剂。现有技术表明，以乳糖为赋形剂制得的奥沙利铂无菌冻干品存在以下缺陷成型不好，易碎而不便于贮藏、运输，且萎縮后易吸湿导致含量降低，从而影响保质期。本发明人通过对奥沙利铂和乳糖的质量比进行调控，进一步将所述的奥沙利铂药物组合物加入注射用水和pH调节剂经冷冻干燥制成冻干粉针剂，所制备的冻干粉针剂具有成型性好、外形饱满等优点，从而克服了现有技术的偏见。另一方面，本发明提供一种本发明所述的奥沙利铂药物组合物的制备方法，该方法为将所述比例的奥沙利铂和乳糖混合即得。进一步的，本发明所述的奥沙利铂药物组合物的制备方法还包括将上述混合后得到的奥沙利铂药物组合物加入注射用水和pH调节剂经冷冻干燥制成冻干粉针剂。本发明中，将所述的奥沙利铂药物组合物制成冻干粉针剂的方法包括如下步骤1)称取处方量的奥沙利铂和乳糖，加入约占处方量80%的注射用水，506(TC搅拌溶解后；2)用pH调节剂调节pH值为5.5-6.5，补加注射用水至全量；3)然后加入活性炭，搅拌，过滤除炭；4)检测滤液的pH值和奥沙利铂的含量，检测合格后，无菌灌装，压半塞，入冻干箱，冷冻干燥后即得。其中，步骤2)中所述的pH调节剂为乙酸钠。步骤3)中所述的活性炭的用量(w/v)为O.05%-0.15%，优选O.05%-0.10%，更优选0.05%。为有效除去细菌内毒素，本发明选用活性炭除细菌内毒素。为保证产品的收率，本发明对活性炭的用量进行了考察，分别选用不同浓度的活性炭进行试验，选用0.00%、0.05%、0.1%、0.15%(w/v)四种浓度的活性炭，在5(TC6(TC条件下保温搅拌吸附10分钟，检验各项重要指标。见试验例2。结果表明，加活性炭吸附后，可见异物及细菌内毒素均合格，但0.1%及0.15%(w/v)的活性炭浓度对主药吸附较大，在有效除尽细菌内毒素前提下，并适应生产条件，确定活性炭用量为0.05%(w/v)为最好。步骤3)中所述的搅拌为在5(TC6(TC条件下保温搅拌5-15分钟，优选10分钟。加入适量活性炭既能提高注射液的澄明度，又能吸附热源、色级，但同时活性炭对奥沙利铂也有吸附作用。本发明考察了温度、吸附时间对注射液中奥沙利铂含量的影响。结果表明，吸附时间515分钟、吸附温度506(TC时，效果最佳。步骤4)中所述的冷冻干燥分为如下三个阶段1)预冻期将样品放入冷冻干燥箱中，温度降到一4(TC，保温3小时，开启真空泵；2)升华期导热油进口温度升至-15。C，保温3小时；温度升至(TC，保温20小时，至冰线消失；3)干燥期导热油进口温度升至5'C，保温4小时；温度升至25'C，保温10小时。本发明中，以冻干制品中的性状、水分、含量和有关物质为考察指标，确定了最佳冻干工艺。本发明中，所述的原料药奥沙利铂是采用如下方法制备的1)以K2PtCl4和反式环己二胺为原料制备中间体(I)——顺式-二氯(反式-(-)-1，2-环己二胺)合铂，反应式为，2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>中间体(I)2)将步骤l)所制备的中间体(I)与AgN03反应生成中间体(II)——顺式-二硝基(反式-(-)-1，2-环己二胺)合铂，反应式为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中步骤2)中在所述的中间体(I)与AgN03反应后还包括加入KI溶液反应的过程。本发明的奥沙利铂的合成方法中，其中步骤2)具体为室温下，将步骤l)所制备的中间体(I)与AgN03溶于水中，再在充氮气和避光条件下于反应温度45。C55。C搅拌反应10-14小时，然后再加入碘化钾溶液，继续反应O.51.5小时，过滤，洗涤，得到中间体(II)的溶液。本发明的奥沙利铂的合成方法中，其中步骤l)中所述的K2PtCU和反式环己二胺的摩尔比为l:1.021:1.08，优选1:1.05。本发明的奥沙利铂的合成方法中，其中步骤3)中所述的中间体(I)与草酸钾的摩尔比为l:1.81:2.2。本发明的奥沙利铂的合成方法中，其中所述的步骤l)具体为室温下，将K2PtCU溶于水中，再通入氮气，在搅拌下滴加反式环己二胺溶液，然后在室温条件下搅拌反应6-12小时，过滤，分别用水、乙醇和乙醚洗涤，干燥，得到中间体(I)。其中反式环己二胺溶液的滴加速度为l.0-2.0ml/min，优选l.5ml/min。本发明的奥沙利铂的合成方法中，其中所述的步骤3)具体为在氮气保护条件下，向中间体(II)的溶液中滴加草酸钾溶液，搅拌反应l-3小时，过滤，减压浓縮，冷却后过滤，分别用水、乙醇和乙醚洗涤，干燥，得到奥沙利铂。其中草酸钾溶液的滴加速度为10-14ml/min，优选12ml/min。本发明的奥沙利铂的合成方法中，其中所述的奥沙利铂的制备方法还包括对步骤3)所制备的奥沙利铂进行精制的过程。13情况对其进行精制，也可不进行精制。所述的精制可采用本领域公知的方法进行，但优选采用本发明的方法将步骤3)所制备的奥沙利铂溶于水中，搅拌，升温至45'C55'C，溶解，过滤，减压浓縮，过滤，分别用水、乙醇和乙醚洗涤，干燥得到奥沙利铂纯品。进一步的，本发明还提供一种原料药奥沙利铂的合成方法，该方法包括1)以K2PtCl4和反式环己二胺为原料制备中间体(I)——顺式-二氯(反式-(-)-1，2-环己二胺)合铂，反应式为，2H+K，PtCldpt/、ClH中间体(I)2)将步骤l)所制备的中间体(I)与AgN03反应生成中间体(II)——顺式-反式-(-)-1，2-环己二胺)合铂，反应式为H、Pt+AgNq_^_、/\△HH，O/ptNO-:硝基(中间体(i)中间体(ii)3)将步骤2)所制备的中间体(II)与草酸钾溶液反应生成奥沙利铂，反应式为屬HH2。,，^+K2C2。4△、0中间体(II)奥沙利铂其中步骤2)中在所述的中间体(I)与AgN03反应后还包括加入KI溶液反应的过程。"草酸铂的合成及其结构表征"普绍平，杨懿焜，高文桂等.草酸铂的合成及其结构表征.贵金属，2000，21(1):2627公开了如上制备奥沙利铂的方法，但为了使中间体(I)——顺式-二氯(反式-(-)-1，2-环己二胺)合铂与AgN03尽量反应完全，以避免不必要的浪费，通常加入的AgN03至少是两倍量，这无疑产生了新的问题银离子将存在于产物中。本发明人通过对合成路线的研究，在步骤2)即合成中间体(II)——顺式-二硝基(反式-(-)-1，2-环己二胺)合铂的过程中，在中间体(I)与AgN03反应后又进一步添加了适量的KI溶液，来除去过量的银离子，从而制得高质量的奥沙利铂成品。本发明的奥沙利铂的合成方法中，其中步骤2)具体为室温下，将步骤l)所制备的中间体(I)与AgN03溶于水中，再在充氮气和避光条件下于反应温度45。C55。C搅拌反应10-14小时，然后再加入碘化钾溶液，继续反应O.51.5小时，过滤，洗涤，得到中间体(II)的溶液。美国专利US5290961A在
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中也论述了现有技术中包含硝酸银、草酸的合成工艺所存在的问题是银离子存在于产物中。为了克服上述问题，该专利的专利权人提出解决方法，通过添加碘化钠或碘化钾去除过量的银离子。但是该方法虽然除去了产物中存在的银离子，但是由于反应在室温和避光条件下进行，反应时间长达3天，可见反应时间太长，因此生产周期较长，不利于工业化生产。本发明中，经过本发明人的大量研究，严格控制反应条件和反应时间，在充氮气和避光条件下于反应温度45'C55'C搅拌反应，只需反应10-14个小时，大大縮短了反应周期。本发明的奥沙利铂的合成方法中，其中步骤l)中所述的K2PtCU和反式环己二胺的摩尔比为l:1.021:1.08，优选1:1.05。由于反式环己二胺容易挥发，K2PtCl4和反式环己二胺的投料比例对中间体(I)的收率是有影响的。"草酸铂的合成及其结构表征"普绍平，杨懿焜，高文桂等.草酸铂的合成及其结构表征.贵金属，2000，21(1):2627公开的奥沙利铂的合成方法中，K2PtCU和反式环己二胺的投料比例(即摩尔比)为l:1。本发明人通过试验发现该投料比时中间体(I)的收率并不高，对此，本发明中考察了K2PtCl4和反式环己二胺的投料比例对收率的影响，结果见表l:表l、氯亚铂酸钾与反式环己二胺投料比例对中间体(I)的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>注投料比为氯亚铂酸钾反式环己二胺从表l可以看出，当K2PtCU和反式环己二胺的投料摩尔比为l:1.021:1.10时，中间体(I)的收率可达90%以上，但当投料摩尔比为l:I.IO时，产品的纯度太低，综合考虑，本发明中将K2PtCU和反式环己二胺的投料摩尔比确定为l:1.021:1.08，优选1:1.05。本发明的奥沙利铂的合成方法中，其中步骤3)中所述的中间体(I)与草酸钾的摩尔比为l:1.81:2.2。现有技术中，为了使中间体(I)尽量反应完全，所加入的草酸钾常常过量，如"草酸铂的合成及其结构表征"普绍平，杨懿焜，高文桂等.草酸铂的合成及其结构表征.贵金属，2000，21(1):2627公开的奥沙利铂的合成方法中。本发明人通过试验发现草酸钾的用量并非只需过量即可，过量的量不同对产品奥沙利铂的收率、性状和纯度都是有影响的。本发明中考察了中间体(I)与草酸钾的投料比例对收率的影响，结果见表2:表2、中间体I与草酸钾投料比例对成品的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>注投料比为中间体I:草酸钾从表2可以看出，当中间体(I)与草酸钾的投料摩尔比为l:1.81:2.2时，产品奥沙利铂的收率可达77%以上；当中间体(I)与草酸钾的投料摩尔比为l:1.81:2.2时，产品奥沙利铂的收率可达80%以上。本发明的奥沙利铂的合成方法中，其中所述的步骤l)具体为室温下，将K2PtCU溶于水中，再通入氮气，在搅拌下滴加反式环己二胺溶液，然后在室温条件下搅拌反应6-12小时，过滤，分别用水、乙醇和乙醚洗涤，干燥，得到中间体(I)。其中反式环己二胺溶液的滴加速度为l.0-2.Oml/min，优选l.5ml/min。反式环己二胺溶液的滴加速度对原料是否反应完全有直接的影响。本发明中经过研究表明，当反式环己二胺溶液的滴加速度为1.0-2.0ml/min，优选l.5ml/min，可以使反式环己二胺更好地与K2PtCU接触，尽量使反应完全，从而避免不必要的浪费。本发明的奥沙利铂的合成方法中，其中所述的步骤3)具体为在氮气保护条件下，向中间体(II)的溶液中滴加草酸钾溶液，搅拌反应l-3小时，过滤，减压浓縮，冷却后过滤，分别用水、乙醇和乙醚洗涤，干燥，得到奥沙利铂。其中草酸钾溶液的滴加速度为10-14ml/min，优选12ml/min。草酸钾溶液的滴加速度对产物的收率有直接的影响。本发明中经过研究表明，当草酸钾溶液的滴加速度为10-14ml/min，优选12ml/min，可以使中间体(II)尽量地反应完全，从而提高产物的收率。本发明的奥沙利铂的合成方法中，其中所述的奥沙利铂的制备方法还包括对步骤3)所制备的奥沙利铂进行精制的过程。采用本发明的方法所制备的奥沙利铂可根据具体情况对其进行精制，也可不进行精制。所述的精制可采用本领域公知的方法进行，但优选采用本发明的方法将步骤3)所制备的奥沙利铂溶于水中，搅拌，升温至45'C55'C，溶解，过滤，减压浓縮，过滤，分别用水、乙醇和乙醚洗涤，干燥得到奥沙利铂纯品。本发明中，涉及洗涤的步骤均分别采用水、乙醇和乙醚进行洗涤。现有技术中奥沙利铂的合成中大多是采用水和乙醇洗涤的。而本发明中在采用水和乙醇洗涤后，又继续用乙醚进行洗涤，因为奥沙利铂在乙醚中不溶，同时乙醚对水具有良好的相容性，可以很快去除其中的水分，减少奥沙利铂损失，同时烘干后的晶体非常漂亮，不结块。本发明的奥沙利铂的合成方法中，所述的过滤为采用水膜过滤。本发明，涉及过滤的步骤均可以采用本领域常用的过滤方法过滤，但优选采用本发明所提供的水膜过滤方法。现有技术中用活性炭过滤，但活性炭会对产物产生一定的吸附作用，本发明中采用水膜过滤，克服此缺陷。与现有技术相比，本发明具有如下优点(1)本发明所提供的奥沙利铂冻干粉针剂，该冻干粉针剂以乳糖作为冻干载体，不仅具有成型性好、外形饱满等优点，而且还克服了现有技术中以乳糖作为冻干载体的奥沙利铂冻干粉针剂成型性不好等的偏见；(2)本发明所提供的奥沙利铂冻干粉针剂的制备方法，该方法采用乳糖作为冻干载体，简单易行，采用该方法制备的冻干粉针剂不仅具有成型性好、外形饱满等优点，而且还克服了现有技术中奥沙利铂冻干粉针剂以乳糖作为冻干载体其成型性不好等的偏见；(3)本发明所提供一种原料药奥沙利铂的合成方法，该方法所需原料易得易购，无危险品和易爆品，不仅反应步骤简单，只有一步需要避光反应，反应条件温和，时间短，生产周期縮短，而且解决了银离子存在于产物中的问题。具体实施例方式以下为本发明的具体实施方式，所述的实施例是为了进一步描述本发明，而不是限制本17发明。实施例l-7涉及原料药奥沙利铂的合成。中间体(I)——顺式-二氯(反式-(-)-1，2-环己二胺)合铂的合成室温下将10g(4.07mmo1)氯亚铂酸钾投入到150ml的三口瓶中，加入100ml的蒸馏水，通入氮气在搅拌下加入2.887g(25.28mmo1)溶于15ml蒸馏水中的反式环己二胺，大约10min滴加完毕，然后在室温条件下搅拌反应8h，薄层色谱检测至反应终点，过滤反应液，分别用30ml的纯化水洗涤三次，用20ml乙醇洗涤一次，20ml乙醚洗涤一次，65。C干燥4h，得到黄色固体产物8.42g，收率91.9%。中间体(II)——顺式-二硝基(反式-(-)-1，2-环己二胺)合铂的合成室温下将8g(21.16mmo1)中间体I，6.828g(40.19mmo1)硝酸银投入到2000ml三口瓶中，加入1200ml水，通氮气，在避光条件下搅拌反应，升温至5(TC，在该温度下反应12h，点板监控，然后向三口瓶中加入304mg(1.83mmo1)的碘化钾(溶于8ml蒸馏水)，补加氮气，继续搅拌l小时，用水膜过滤，然后用少许纯化水洗涤滤饼，得到中间体II无色透明溶液奥沙利铂的合成在2000ml三口烧瓶中加入中间体II溶液，氮气保护，在避光条件下搅拌，水浴升温至5CTC，然后缓慢递加7.80g(42.31mmo1)草酸钾(溶于60ml蒸馏水)，约5min，滴加完毕，补加氮气，继续反应3-4h，点板监控，反应完毕将反应液用水降温至室温，水膜过滤，得到奥沙利铂的反应液，在65。C下减压浓縮至大量固体析出，停止浓縮，用水降温，过滤，滤饼分别用40mlX3纯化水洗涤三次，用30mlX3的无水乙醇洗涤三次，最后用20ml乙醚洗涤，在55'C干燥4小时。得白色的奥沙利铂晶体6.4g。奥沙利铂的精制将奥沙利铂溶于水中，搅拌，升温至5(TC，溶解。通过水膜过滤反应液，然后减压浓縮反应液至出现大量固体，过滤，分别用水、无水乙醇、乙醚洗涤滤饼，真空干燥得奥沙利铂成品。奥沙利铂的制备(1)中间体(I)——顺式-二氯(反式-(-)-1，2-环己二胺)合铂的合成室温下将10g(4.07mmol)氯亚铂酸钾投入到150ml的三口瓶中，加入100ml的蒸馏水，通入氮气在搅拌下加入O.474g(4.15mmol)溶于12ml蒸馏水中的反式环己二胺，大约12min滴加完毕，然后在室温条件下搅拌反应8h，薄层色谱检测至反应终点，过滤反应液，分别用30ml的纯化水洗涤三次，用20ml乙醇洗涤一次，20ml乙醚洗涤一次，65。C干燥4h，得到黄色固体产物IO.29g，收率90.1%。(2)中间体(II)——顺式-二硝基(反式-(-)-1，2-环己二胺)合铂的合成室温下将8g(21.16mmo1)中间体I，6.828g(40.19mmo1)硝酸银投入到2000ml三口瓶中，加入1200ml水，通氮气，在避光条件下搅拌反应，升温至5(TC，在该温度下反应12h，点板监控，然后向三口瓶中加入304mg(1.83mmo1)的碘化钾(溶于8ml蒸馏水)，补加氮气，继续搅拌l小时，用水膜过滤，然后用少许纯化水洗涤滤饼，得到中间体II无色透明溶液(3)奥沙利鉑的合成在2000ml三口烧瓶中加入中间体II溶液，氮气保护，在避光条件下搅拌，水浴升温至5CTC，然后缓慢递加7.02g(38.088mmo1)草酸钾(溶于60ml蒸馏水)，约5min，滴加完毕，补加氮气，继续反应3-4h，点板监控，反应完毕将反应液用水降温至室温，水膜过滤，得到奥沙利铂的反应液，在65。C下减压浓縮至大量固体析出，停止浓縮，用水降温，过滤，滤饼分别用40mlX3纯化水洗涤三次，用30mlX3的无水乙醇洗涤三次，最后用20ml乙醚洗涤，在55'C干燥4小时。得白色的奥沙利铂晶体5.76g。(4)奥沙利铂的精制将奥沙利铂溶于水中，搅拌，升温至5(TC，溶解。通过水膜过滤反应液，然后减压浓縮反应液至出现大量固体，过滤，分别用水、无水乙醇、乙醚洗涤滤饼，真空干燥得奥沙利铂成品。奥沙利铂的制备(1)中间体(I)——顺式-二氯(反式-(-)-1，2-环己二胺)合铂的合成室温下将10g(4.07mmo1)氯亚铂酸钾投入到150ml的三口瓶中，加入100ml的蒸馏水，通入氮气在搅拌下加入O.511g(4.477mmo1)溶于15ml蒸馏水中的反式环己二胺，大约7.5min滴加完毕，然后在室温条件下搅拌反应8h，薄层色谱检测至反应终点，过滤反应液，分别用30ml的纯化水洗涤三次，用20ml乙醇洗涤一次，20ml乙醚洗涤一次，65。C干燥4h，19得到黄色固体产物IO.42g，收率91.2%。(2)中间体(II)——顺式-二硝基(反式-(-)-1，2-环己二胺)合铂的合成室温下将8g(21.16mmo1)中间体I，6.828g(40.19mmo1)硝酸银投入到2000ml三口瓶中，加入1200ml水，通氮气，在避光条件下搅拌反应，升温至5(TC，在该温度下反应12h，点板监控，然后向三口瓶中加入304mg(1.83mmo1)的碘化钾(溶于8ml蒸馏水)，补加氮气，继续搅拌l小时，用水膜过滤，然后用少许纯化水洗涤滤饼，得到中间体II无色透明溶液(3)奥沙利鉑的合成在2000ml三口烧瓶中加入中间体II溶液，氮气保护，在避光条件下搅拌，水浴升温至5CTC，然后缓慢递加8.58g(56.552mmo1)草酸钾(溶于60ml蒸馏水)，约5min，滴加完毕，补加氮气，继续反应3-4h，点板监控，反应完毕将反应液用水降温至室温，水膜过滤，得到奥沙利铂的反应液，在65。C下减压浓縮至大量固体析出，停止浓縮，用水降温，过滤，滤饼分别用40mlX3纯化水洗涤三次，用30mlX3的无水乙醇洗涤三次，最后用20ml乙醚洗涤，在55'C干燥4小时。得白色的奥沙利铂晶体7.04g。(4)奥沙利铂的精制将奥沙利铂溶于水中，搅拌，升温至5(TC，溶解。通过水膜过滤反应液，然后减压浓縮反应液至出现大量固体，过滤，分别用水、无水乙醇、乙醚洗涤滤饼，真空干燥得奥沙利铂成品。奥沙利铂的制备(1)中间体(I)——顺式-二氯(反式-(-)-1，2-环己二胺)合铂的合成室温下将10g(4.07mmo1)氯亚铂酸钾投入到150ml的三口瓶中，加入100ml的蒸馏水，通入氮气在搅拌下加入O.488g(4.274mmo1)溶于15ml蒸馏水中的反式环己二胺，大约7.5min滴加完毕，然后在室温条件下搅拌反应8h，薄层色谱检测至反应终点，过滤反应液，分别用30ml的纯化水洗涤三次，用20ml乙醇洗涤一次，20ml乙醚洗涤一次，65。C干燥4h，得到黄色固体产物8.46g，收率92.3%。(2)中间体(II)——顺式-二硝基(反式-(-)-1，2-环己二胺)合铂的合成室温下将8g(21.16mmo1)中间体I，6.828g(40.19mmo1)硝酸银投入到2000ml三口瓶中，加入1200ml水，通氮气，在避光条件下搅拌反应，升温至5(TC，在该温度下反应12h，点板监控，然后向三口瓶中加入304mg(1.83mmo1)的碘化钾(溶于8ml蒸馏水)，补加氮气，继续搅拌l小时，用水膜过滤，然后用少许纯化水洗涤滤饼，得到中间体II无色透明溶液(3)奥沙利鉑的合成在2000ml三口烧瓶中加入中间体II溶液，氮气保护，在避光条件下搅拌，水浴升温至5CTC，然后缓慢递加8.58g(56.552mmo1)草酸钾(溶于60ml蒸馏水)，约5min，滴加完毕，补加氮气，继续反应3-4h，点板监控，反应完毕将反应液用水降温至室温，水膜过滤，得到奥沙利铂的反应液，在65。C下减压浓縮至大量固体析出，停止浓縮，用水降温，过滤，滤饼分别用40mlX3纯化水洗涤三次，用30mlX3的无水乙醇洗涤三次，最后用20ml乙醚洗涤，在55'C干燥4小时。得白色的奥沙利铂晶体7.04g。(4)奥沙利铂的精制将奥沙利铂溶于水中，搅拌，升温至5(TC，溶解。通过水膜过滤反应液，然后减压浓縮反应液至出现大量固体，过滤，分别用水、无水乙醇、乙醚洗涤滤饼，真空干燥得奥沙利铂成品。实施例8-16涉及奥沙利铂药物组合物。[实施例8]1、处方规格l:50mg(以CsHMN204Pt计)奥沙利鉑50g乳糖800g注射用水加至10000ml共制成iooo支2.制备工艺2.l准备(1)工艺用水制备以新鲜无菌的注射用水作为本品配液用水。(2)玻璃瓶，胶塞，铝盖均作常规处理。2.2配液称取处方量的奥沙利铂和乳糖，加入约占处方量80%的注射用水，506(TC搅拌溶解后。用lmol/L的乙酸钠溶液调节pH值为6.0左右，补加注射用水至全量，然后加入0.05%(W/V)的活性炭，保温搅拌10分钟，用0.45ym的微孔滤膜过滤脱炭。2.3中间品检测检测滤液的pH值和奥沙利铂的含量。2.4灌装中间品检测合格后，除菌精滤至无菌室。根据含量确定每支灌装量，将药液分装于玻璃瓶中，压半塞，入冻干箱。2.5冷冻干燥(1)预冻期将样品放入冷冻干燥箱中，温度降到一4(TC，保温3小时，开启真空泵。(2)升华期导热油进口温度升至-15°C，保温3小时；温度升至(TC，保温20小时，至冰线消失。(3)干燥期导热油进口温度升至5'C，保温4小时；温度升至25'C，保温10小时。2.6压塞，出箱，轧铝盖。2.7全检、包装、入库。1、处方规格2:100mg(以(]必14^041计)奥沙利铂100g1600g20000mlIOOO支乳糖注射用水加至共制成2.制备工艺2.l准备(1)工艺用水制备以新鲜无菌的注射用水作为本品配液用水。(2)玻璃瓶，胶塞，铝盖均作常规处理。2.2配液称取处方量的奥沙利铂和乳糖，加入约占处方量80%的注射用水，506(TC搅拌溶解后。用lmol/L的乙酸钠溶液调节pH值为6.0左右，补加注射用水至全量，然后加入0.05%(W/V)的活性炭，保温搅拌10分钟，用0.45ym的微孔滤膜过滤脱炭。2.3中间品检测检测滤液的pH值和奥沙利铂的含量。22中间品检测合格后，除菌精滤至无菌室。根据含量确定每支灌装量，将药液分装于玻璃瓶中，压半塞，入冻干箱。2.5冷冻干燥(1)预冻期将样品放入冷冻干燥箱中，温度降到一4(TC，保温3小时，开启真空泵。(2)升华期导热油进口温度升至-15°C，保温3小时；温度升至(TC，保温20小时，至冰线消失。(3)干燥期导热油进口温度升至5。C，保温6小时；温度升至25。C，保温15小时。2.6压塞，出箱，轧铝盖。2.7全检、包装、入库。将奥沙利铂100g和乳糖1400g混合均匀即得奥沙利铂药物组合物。[实施例ll]将奥沙利铂50g和乳糖600g混合均匀即得奥沙利铂药物组合物。[实施例12]将奥沙利铂50g和乳糖1000g混合均匀即得奥沙利铂药物组合物。[实施例13]将奥沙利铂100g和乳糖1800g混合均匀即得奥沙利铂药物组合物。1、处方规格100mg(以CsHMN204Pt计)奥沙利鉑100g乳糖1500g注射用水加至20000ml共制成iooo支2、制备工艺1)称取处方量的奥沙利铂和乳糖，加入约占处方量80%的注射用水，506(TC搅拌溶解后；2)用lmol/L的乙酸钠溶液调节pH值为5.5，补加注射用水至全量；3)然后加入O.15%(W/V)活性炭，在50条件下搅拌10分钟，过滤除炭；4)检测滤液的pH值和奥沙利铂的含量，检测合格后，无菌灌装，压半塞，入冻干箱，冷冻干燥后即得；所述的冷冻干燥分为如下三个阶段a)预冻期将样品放入冷冻干燥箱中，温度降到一4(TC，保温3小时，开启真空泵；b)升华期导热油进口温度升至-15'C，保温3小时；温度升至(TC，保温20小时，至冰线消失；c)干燥期导热油进口温度升至5'C，保温4小时；温度升至25'C，保温10小时。1、处方规格100mg(以CsHMN204Pt计)奥沙利鉑100g乳糖1300g注射用水加至20000ml共制成iooo支2、制备工艺1)称取处方量的奥沙利铂和乳糖，加入约占处方量80%的注射用水，506(TC搅拌溶解后；2)用lmol/L的乙酸钠溶液调节pH值为6.5，补加注射用水至全量；3)然后加入O.10%(W/V)活性炭，在60条件下搅拌5分钟，过滤除炭；4)检测滤液的pH值和奥沙利铂的含量，检测合格后，无菌灌装，压半塞，入冻干箱，冷冻干燥后即得；所述的冷冻干燥分为如下三个阶段a)预冻期将样品放入冷冻干燥箱中，温度降到一4(TC，保温3小时，开启真空泵；b)升华期导热油进口温度升至-15'C，保温3小时；温度升至(TC，保温20小时，至冰线消失；c)干燥期导热油进口温度升至5'C，保温4小时；温度升至25'C，保温10小时。24[实施例16]1、处方规格100mg(以CsHMN204Pt计)奥沙利鉑100g乳糖1700g注射用水加至20000ml共制成iooo支2、制备工艺1)称取处方量的奥沙利铂和乳糖，加入约占处方量80%的注射用水，506(TC搅拌溶解后；2)用lmol/L的乙酸钠溶液调节pH值为5.8，补加注射用水至全量；3)然后加入O.10%(W/V)活性炭，在55条件下搅拌15分钟，过滤除炭；4)检测滤液的pH值和奥沙利铂的含量，检测合格后，无菌灌装，压半塞，入冻干箱，冷冻干燥后即得；所述的冷冻干燥分为如下三个阶段a)预冻期将样品放入冷冻干燥箱中，温度降到一4(TC，保温3小时，开启真空泵；b)升华期导热油进口温度升至-15'C，保温3小时；温度升至(TC，保温20小时，至冰线消失；c)干燥期导热油进口温度升至5'C，保温4小时；温度升至25'C，保温10小时。试验例l本试验例对赋形剂乳糖的用量进行了筛选，以确定乳糖的用量。为保证冻干产品的质量及外观，本发明人选用乳糖作为本品的赋形剂进行实验，选择加入6%、8%、10%(w/v)三种浓度的乳糖，以冻干后的产品外观为考察指标。结果如下表3.赋形剂的确定(规格l)乳糖用量(w/v)6%8%10%产品外观表面有裂痕疏松、饱满疏松、饱满表4.赋形剂的确定(规格2)乳糖用量(w/v)6%8%10%<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>由上可见，乳糖用量为8%和10%时，样品外观符合要求，根据实际生产，故确定8%(w/v)的乳糖作为本品的赋形剂。试验例2该试验例对于活性炭的用量进行了考察。为有效除去细菌内毒素，选用活性炭除细菌内毒素。为保证产品的收率，对本品活性炭用量进行考察，分别选用不同浓度的活性炭进行试验，选用0.00%、0.05%、0.1%、0.15%(w/v)四种浓度的活性炭，在5(TC6(TC条件下保温搅拌吸附10分钟，检验各项重要指标。结果如下表5.活性炭用量的选择<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>由表中得出，本品加活性炭吸附后，可见异物及细菌内毒素均合格，但O.1%及0.15%(w/v)的活性炭浓度对主药吸附较大，在有效除尽细菌内毒素前提下，并适应生产条件，确定本品的活性炭用量为0.05%(w/v)。试验例3本试验例是对冻干条件的考察。1、低共融点的测定经电阻法测定，本品的低共融点为-14.3°C。2、冻干条件的确定2.l规格l:50mg将样品分成三批进行试验，以冻干制品中的性状、水分、含量和有关物质为考察指标，确定最佳冻干工艺。(1)预冻期将样品放入冷冻干燥箱中，温度降到一4(TC，保温3小时，开启真空泵。(2)升华期导热油进口温度升至-15°C，保温3小时；温度升至(TC，保温20小时，至冰线消失。(3)干燥期导热油进口温度升至5。C，保温4小时；第一批温度升至15。C，保温10小时；第二批温度升至25。C，保温10小时；第三批温度升至35。C，保温10小时。结果如下:表6.冻干条件的选择试验结果(规格l)批次<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>由上述结果可知，第一批残留水分较大，第三批有关物质略有升高，而第二批各项指标均符合规定，故确定第二批的冻干工艺为最佳冻干工艺。2.2规格2:100mg将样品分成三批进行试验，以冻干制品中的性状、水分、含量和有关物质考察指标，确定最佳冻干工艺。(1)预冻期将样品放入冷冻干燥箱中，温度降到一4(TC，保温3小时。(2)升华期导热油进口温度升至-15°C，保温3小时；温度升至(TC，保温20小时，至冰线消失。(3)干燥期导热油进口温度升至5'C，保温6小时；温度升至25'C，第一批保温10小时；第二批保温15小时；第三批保温20小时。结果如下:表7.冻干条件的选择试验结果(规格2)批次第一批第二批第三批性状白色疏松块状物白色疏松块状物白色疏松块状物水分(％)4.150.910.79含量(％)100.1100.5100.2有关物质(％)0.670.730.70由上述结果可知，第一批残留水分较大，第二批与第三批水分较低，而第二批所需冻干27时间较短，故确定第二批的冻干工艺为最佳冻干工艺。试验例4本试验例在于确定酸碱度的范围。为考察对本品合适的酸碱度范围(上市的注射用奥沙利铂的pH值范围是5.07.0)，分别配制pH值为5.0、5.5、6.0、6.5、7.O的样品溶液后分装，经冷冻干燥后考察项指标，结果如下表8.酸碱度范围的确定pH值冻干前后性状酸度有关物质(％)含量(％)单个杂质总杂质5.0冻干前无色澄明液体5.00.050.16102.5冻干后白色疏松块状物5.20.050.22101.75.5冻干前无色澄明液体5.50.050.18102.4冻干后白色疏松块状物5.60.070.19100.96.0冻干前无色澄明液体6.00.050.20100.3冻干后白色疏松块状物6.10.070.22100.06.5冻干前无色澄明液体6.50.090.2898.17冻干后白色疏松块状物6.50.100.3098.167.0冻干前无色澄明液体7.00.140.5298.17冻干后白色疏松块状物7.00.190.6597.84由上可见，本品在pH值5.07.0之间，各项重点考察指标均无明显的变化，故确定本品的pH值范围为5.07.0。试验例5本试验例是本发明产品奥沙利铂冻干粉针剂影响因素的考察。1、样品制备按照制剂实施例8和制剂实施例9所述的处方和冻干工艺制备样品2、放样将样品分别置于室温(25°C)，高温(60°C)、高温(40°C)、相对湿度75%、相对湿度92.5。/。和光照4500Lx六种条件下。3、考察结果于第5天、IO天取样考察各项指标，并以O天结果为对照，结果见下表:表9.影响因素考察(规格l)<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>表10.影响因素考察(规格2)<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>由上可见，本品在室温25'C条件下各项指标无明显变化；在相对湿度75%、相对湿度92.5。/。和光照4500Lx的条件下放置5天、IO天，除有关物质略有升高外，其余各项指标无明显变化；在高温4(TC、6(TC条件下，有关物质升高较快，故确定本品的贮藏条件为密闭，在25'C以下保存。本发明其它实施例的产品也进行了相同的试验，其结果相似。权利要求1.一种奥沙利铂药物组合物，其特征在于所述的奥沙利铂药物组合物包括奥沙利铂和乳糖，其中奥沙利铂与乳糖的质量比为1∶12～1∶20，优选1∶14～1∶18，更优选1∶16。2.根据权利要求l所述的奥沙利铂药物组合物，其特征在于所述的奥沙利铂药物组合物加入注射用水和pH调节剂经冷冻干燥制成冻干粉针剂。3.根据权利要求1或2所述的奥沙利铂药物组合物，所述的奥沙利铂的制备方法包括1)以K2PtC14和反式环己二胺为原料制备中间体(I)——顺式-二氯(反式-(-)-1，2-环己二胺)合铂，反应式为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>中间体(I)2)将步骤l)所制备的中间体(I)与AgN03反应生成中间体(II)——顺式-二硝基(反式-(-)-1，2-环己二胺)合铂，反应式为H<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>中间体(I)中间体(II)3)将步骤2)所制备的中间体(II)与草酸钾溶液反应生成奥沙利铂，反应式为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>中间体(II)奥沙利铂其特征在于步骤2)中在所述的中间体(I)与AgN03反应后还包括加入KI溶液反应的过程。4.根据权利要求3所述的奥沙利铂药物组合物，其特征在于所述的步骤2)具体为室温下，将步骤l)所制备的中间体(I)与AgN03溶于水中，再在充氮气和避光条件下于反应温度45'C55'C搅拌反应10-14小时，然后再加入碘化钾溶液，继续反应0.51.5小时，过滤，洗涤，得到中间体(II)的溶液。5.根据权利要求3所述的奥沙利铂药物组合物，其特征在于步骤l)中所述的K2PtC14和反式环己二胺的摩尔比为l:1.021:1.08，优选1:1.05;步骤3)中所述的中间体(I)与草酸钾的摩尔比为l:1.81:2.2。6.根据权利要求3所述的奥沙利铂药物组合物，其特征在于所述的步骤l)具体为室温下，将K2PtC14溶于水中，再通入氮气，在搅拌下滴加反式环己二胺溶液，然后在室温条件下搅拌反应6-12小时，过滤，分别用水、乙醇和乙醚洗涤，干燥，得到中间体(I);所述的步骤3)具体为在氮气保护条件下，向中间体(II)的溶液中滴加草酸钾溶液，搅拌反应l-3小时，过滤，减压浓縮，冷却后过滤，分别用水、乙醇和乙醚洗涤，干燥，得到奥沙利铂。7.根据权利要求3-6任意一项所述的奥沙利铂药物组合物，其特征在于所述的奥沙利铂的制备方法还包括对步骤3)所制备的奥沙利铂进行精制的过程；优选的，所述的精制为将步骤3)所制备的奥沙利铂溶于水中，搅拌，升温至45'C55'C，溶解，过滤，减压浓縮，过滤，分别用水、乙醇和乙醚洗涤，干燥得到奥沙利铂纯品。8.一种权利要求l所述的奥沙利铂药物组合物的制备方法，其特征在于该方法为将所述质量比的奥沙利铂和乳糖混合即得奥沙利铂药物组合物。9.根据权利要求8所述的奥沙利铂药物组合物的制备方法，其特征在于所述的制备方法还进一步包括将所述的奥沙利铂药物组合物加入注射用水和PH调节剂经冷冻干燥制成冻干粉针剂；优选的制备方法包括如下步骤1)称取处方量的奥沙利铂和乳糖，加入约占处方量80%的注射用水，506(TC搅拌溶解后；2)用pH调节剂调节pH值为5.5-6.5，补加注射用水至全量；3)然后加入活性炭，搅拌，过滤除炭；4)检测滤液的pH值和奥沙利铂的含量，检测合格后，无菌灌装，压半塞，入冻干箱，冷冻干燥后即得。10根据权利要求9所述的奥沙利铂药物组合物的制备方法，其特征在于所述的冷冻干燥分为如下三个阶段1)预冻期将样品放入冷冻干燥箱中，温度降到一4(TC，保温3小时，开启真空泵；2)升华期导热油进口温度升至-15。C，保温3小时；温度升至(TC，保温20小时，至冰线消失；3)干燥期导热油进口温度升至5'C，保温4小时；温度升至25'C，保温10小时。全文摘要本发明涉及抗癌药物奥沙利铂药物组合物及其制备方法、及原料药奥沙利铂的合成方法。该组合物包括奥沙利铂和乳糖，其中奥沙利铂与乳糖的质量比为1∶12～1∶20。该组合物可加入注射用水和pH调节剂经冷冻干燥制成冻干粉针剂。该冻干粉针剂不仅具有成型性好、外形饱满等优点，还克服了以乳糖作为冻干载体的奥沙利铂冻干粉针剂成型性不好等的偏见。1)以K<sub>2</sub>PtCl<sub>4</sub>和反式环己二胺为原料制备中间体(I)；2)中间体反应生成中间体(II)；3)中间体(II)与草酸钾溶液反应生成奥沙利铂，其中在步骤2)中还包括加入KI反应的过程。该方法反应简单，条件温和，时间短，产物中无银离子。文档编号A61K31/28GK101612146SQ20091030467公开日2009年12月30日申请日期2009年7月22日优先权日2009年7月22日发明者宋显荣,华李,李明华申请人:山东罗欣药业股份有限公司