专利名称：用于肠胃外给药的药学上稳定的奥沙利铂制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于通过灌注或注射而肠胃外给药的药学上稳定的奥沙利铂(oxaliplatinum)制剂，奥沙利铂在2℃至30℃的温度下保存药学上可接受的持续时间之后仍然是无沉淀的无色澄清溶液。
如Kidani等《医药化学杂志》(J.Med.Chem.)1978，21，1315所述的奥沙利铂(INN，也称/-OHP)是铂的配合物(CAS RN61825-94-3)，是一种静脉内给药的抗肿瘤剂，特别是用于转移性结肠直肠癌的治疗。当今，在医院中使用它的冻干剂型，它的液体制剂是借助于葡萄糖溶液在给药之前不久再制的，灌注的持续时间一般较短。
奥沙利铂的冻干剂型是与大量乳糖配制的(奥沙利铂重量的9倍)。它是白色的粉末或饼状物。在再制期间，推荐使用一定量的葡萄糖溶液，以便奥沙利铂在所得制剂中的浓度在2.5与5.0mg/ml之间。
奥沙利铂的纯活性物质已知微溶于水，极难溶于甲醇，几乎不溶于乙醇和丙酮。更明确地说，在水中饱和的奥沙利铂的最大溶解度在37℃时为7.9mg/ml，但是在20℃时下降至6mg/ml。在甲醇中的溶解度在20℃时仅为0.22mg/ml。
最近，Ibrahim等WO 96/04904已经描述了药学上稳定的奥沙利铂制剂，易于通过灌注法被肠胃外给药，由浓度约2mg/ml的奥沙利铂水溶液组成，不含其他助剂。
这种制剂为医院工作人员提供巨大的优点，一方面，避免在药物制剂的再制期间对细胞毒性粉末或饼状物进行处理，另一方面，避免错误使用含有氯离子的再制溶液的危险，例如常用于这类操作的氯化钠溶液，它具有分解金属配合物的严重后果。
另一方面，这种制剂不是令人满意的，特别是因为它的奥沙利铂浓度大大低于上述溶解度。为了防止在冰箱低温下保存期间或者在冬季运输期间容易出现的所有沉淀或结晶的危险，要求这种低浓度。若这样的沉淀出现在药物制剂中，如果存在疑问，则医院工作人员一般被警告排除该样本。不过，如果应当试图再溶解的话，应当在高于40℃的温度下进行加热，可能的话结合声波处理。
这就是为什么如WO 96/04904所述的基于浓度2mg/ml的奥沙利铂溶液的药物制剂需要大体积处理的原因。例如，在2与6小时之间的短期灌注治疗期间，一般推荐的剂量是130mg奥沙利铂/每m2体表面积。以平均体表面积1.7m2为例，以使用至少110ml这种2mg/ml制剂为好。
本发明的一个目的是提供用于通过灌注或注射而肠胃外给药的稳定的奥沙利铂药物制剂，其中的奥沙利铂浓度将明显增加，以显著减少处理和/或使用的体积。
利用这样的制剂，有可能进一步有利于医院工作人员的工作，同时提高他们的安全性。
瓶子的数量或它们的容量的确将是更低的，因而减少不当处理引起破碎的危险。进而，灌注或注射所必要的体积变得更小，将有可能使用市场有售尺寸的预填充注射器，将避免不得不在医院药房中进行的所有无菌滗析操作。附加启动诸如推进式注射器等注射器活塞的装置将允许随意控制灌注期间的流量。其他优点是将有可能在多剂量容器内提供这样的制剂，它含有更大量的剂量，允许医务人员随意取用所需体积的奥沙利铂药物制剂，而不会丢弃未使用制剂的剩余部分。
本发明的另一个目的是提供用于在高浓度下肠胃外给药的奥沙利铂药物制剂，它在2-30℃温度下、在药学上可接受的持续时间内是稳定的，也就是保持澄清、无色和无沉淀，该温度是在运输、贮存和/或处理期间可能遇到的。
有鉴于此，已经惊人地发现，由于数量非常有限的羟基化衍生物在奥沙利铂药物制剂中的存在，已经显著提高了奥沙利铂的浓度及其在广泛应用温度下的稳定性，这些衍生物的使用一般是为药剂制备所接受的。
因而，本发明的目的之一是用于肠胃外给药的药学上稳定的奥沙利铂制剂，在一种溶剂中含有溶液形成浓度为至少7mg/ml的奥沙利铂，该溶剂包含足量的至少一种羟基化衍生物，选自1，2-丙二醇、甘油、麦芽糖醇、蔗糖和肌醇。优选地，在一种溶剂中含有奥沙利铂形成浓度为至少7.5mg/ml的溶液。
用于肠胃外给药的稳定的奥沙利铂药物制剂表示满足一般由卫生当局制定的标准的液体制剂，目的是适合对哺乳动物肠胃外给药。
在这些所遵守的标准中，这种制剂是澄清、无色和无沉淀的，并照此保持至少六个月的药学上可接受的持续时间，当在约2℃至约30℃不等的温度下处理和/或保存该制剂时，这种持续时间延长至至少三年。
在对大量公知物质进行试验之后，已经对羟基化衍生物进行了有限选择，以提高药用物质在水性介质中的溶解性。有些试验将出现在实施例中以供比较。例如，诸如乙醇和苯甲醇等醇类、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺在与水混合后，没有明显提高奥沙利铂的溶解性。在聚烯烃中，特别是分子量在150与6000之间的聚烯烃二醇，只有聚乙二醇可以明显提高奥沙利铂的溶解性。然而这种化合物还没有可能成为溶剂组分，因为所得溶液的颜色加深。冠醚、例如有些环糊精可以非常微弱地提高奥沙利铂的浓度，但是对所需应用来说是不够的。在可溶于水的碳水化合物中，尤其是乳糖、山梨糖醇、solketal、甘露糖醇已经显示是无效的。其他碳水化合物、例如纤维二糖、海藻糖、蜜二糖、龙胆二糖、棉子糖、水苏糖或melozitose已经显示在溶于水后，可以溶解至少一部分奥沙利铂，但是它们的市售价格之高难以作为溶剂使用。广泛的表面活性剂、特别是Tween 20、Tween 60和Tween 80已经显示使奥沙利铂可溶是无效的。
优选地，在本发明药物制剂中，奥沙利铂是浓度为至少9mg/ml的溶液。在这种情况下，一毫升溶剂包含至少100mg一种或若干种羟基化衍生物，选自1，2-丙二醇、甘油、麦芽糖醇、蔗糖和肌醇。若羟基化衍生物在室温下是液体，则溶剂可以由100％至少一种这些液体衍生物构成。溶剂一般还包含水。所用的水优选地是如欧洲药典所定义的可注射制剂用水。
更优选地，在一种溶剂中含有溶液形成浓度在约10mg/ml与约15mg/ml之间的奥沙利铂。
另外，本发明制剂的溶剂可以包括由欧洲药典所推荐的常用于肠胃外药物制剂制备的其他化合物、赋形剂、助剂或添加剂，所有可能化学降解奥沙利铂的化合物、金属配合物或盐除外。这适用于特别是与水接触时产生氯离子的化合物、金属配合物或诸如氯化钠等包含氯离子的盐的情况，它们常用于确保等渗性。
因而，有可能使用一种缓冲剂来控制制剂的pH和/或增强奥沙利铂的稳定性。不过，这种用途还没有显示是必需的。如果使用这样一种缓冲剂，它必须是这样一种缓冲剂，包含至少一种奥沙利铂金属配合物的配体或这种配体的前体，例如特别是基于草酸或一种它的盐的缓冲剂，如草酸钠，优选为草酸钠。
为了确保制剂对血液的等渗性，例如还有可能使用适量的葡萄糖。
为了确保抗微生物活性，还有可能使用抗微生物的防腐剂。不过这种用途还没有显示是必需的，因为在由药典所推荐的人工污染试验中，溶液中的奥沙利铂本身已经显示抗微生物的功效。
优选地，本发明奥沙利铂药物制剂是包装在一种容器内的，该容器是可以密封的或者是密闭的，适合于肠胃外给药。这样一种容器例如可以是多剂量瓶、预填充注射器、灌注软袋或安瓿。
多剂量瓶一般装有允许注射器针头穿过的顶部隔片，含有可以随意取用量的本发明制剂，足以灌注或注射一定次数。例如，含有本发明制剂的500ml多剂量瓶含有足以灌注或注射约二十次的制剂，其中的奥沙利铂浓度为10mg/ml。如上所述，本发明制剂本身已经显示抗微生物性质，因此不需要加入防腐剂。
预填充注射器的优点是不需要在室温下滗析本发明制剂，因而不必在医院药房中在无菌条件下准备注射和/或灌注设备，有时药房远离治疗室。市售预填充注射器的最大容量一般为50ml。如下所述，现有技术已知的制剂具有太低的奥沙利铂浓度，以致无法使用单一的50ml预填充注射器完成同一次灌注。例如，25ml预填充注射器可以含有短期灌注治疗所需量的奥沙利铂浓度为10mg/ml的本发明制剂。利用这样一种预填充的25ml注射器，例如还有可能使用速度可调的推进式注射器，以便可靠地控制灌注或注射期间的流量，减轻医务人员的监督工作。
本发明的其他目的之一是多剂量容器、预填充注射器、灌注软袋或安瓿的用途，用于药物制剂的处理和/或贮存和/或给药。
本发明的另一个目的是制备上述奥沙利铂药物制剂的方法，包含用一种溶剂使奥沙利铂可溶的步骤，该溶剂包含足量的至少一种羟基化衍生物，选自1，2-丙二醇、甘油、麦芽糖醇、蔗糖和肌醇。
更明确地说，该步骤包含下列步骤a)使一定量奥沙利铂与足量所述溶剂在低于80℃的温度下接触，得到奥沙利铂浓度为至少7mg/ml；b)在15-30℃温度下形成步骤a)所得混合物；c)对步骤b)所得混合物进行灭菌；和d)将步骤c)所得混合物在2-30℃温度下保存在上述适合于肠胃外给药的容器内。
优选地，步骤a)是在20-60℃温度下进行的。更优选地，它是在30-60℃温度下进行的。根据步骤c)的灭菌步骤是按照专业人员熟知的常用方法进行的。
下列实施例描述特别令人感兴趣的本发明药物制剂、它们的制备、它们的优点、特别是它们的实施方式。
实施例1浓度为10mg/ml的药物制剂的制备和溶解性试验在25℃下搅拌24小时两个阶段后，肉眼观察每ml各溶剂含有10mg奥沙利铂的澄清无色溶液，选择适合包含在本发明制剂的溶剂中的化合物。
关于每种所观察的混合物，采用下列目视分级-不可溶(I)奥沙利铂固体的初始量几乎保持不变；-部分可溶(PS)奥沙利铂固体的初始量显著减少；和-可溶(S)奥沙利铂固体的初始量完全或几乎完全被溶解。
还观察了颜色(C)的显现。
将奥沙利铂粉末(250mg)置于50ml容器内，刻度为25ml。向容器内引入所要选择的化合物(数量如表1所述)，连带地或者然后加入水，加至25ml。
表1
从表1所记录的观察结果可以看出，在25℃下搅拌24小时两次后，250mg奥沙利铂在250ml No.1.2、1.3、1.5、1.7和1.8混合物中是可溶的，所得溶液是无色的。这些混合物是由水和分别的1，2-丙二醇、甘油、麦芽糖醇、蔗糖、肌醇构成的。
在其他所述混合物中，它要么可溶的，但是在这种情况下形成微黄色溶液，要么是部分可溶的。该表没有登记大量其他构成其中奥沙利铂不可溶或少部分可溶的混合物的化合物。
实施例2关于浓度为10mg/ml的溶剂组成的优化按类似于实施例1的方法，在25℃下搅拌24小时两次后，肉眼观察每ml各溶剂含有10mg奥沙利铂的澄清无色溶液，优化适合包含在本发明制剂的溶剂中的化合物数量，这次仍然将250mg奥沙利铂置于50ml容器内，刻度为25ml，用各溶剂加至25ml。
表2记录关于羟基化化合物1，2-丙二醇、甘油和麦芽糖醇的、其中没有检出残余物的混合物和其中出现第一种残余物的混合物。
表2
实施例3关于浓度高于10mg/ml的溶剂组成的优化完全按照实施例1所述方案，在恒定的溶剂体积中逐渐增加奥沙利铂的量和羟基化化合物的量，在肉眼观察澄清无色溶液之后，优化包含在本发明制剂的溶剂中的羟基化化合物的量。
因而，关于加至25ml的体积，含有337.5mg奥沙利铂和5g麦芽糖醇的水性混合物是澄清的。另一方面，出现在水性混合物中的残余物包含400mg奥沙利铂和12.5g麦芽糖醇。
改变含有337.5mg奥沙利铂和5g麦芽糖醇的样本的温度至所能达到的极限。首先加热至60℃，在该温度下保持搅拌一小时。所得溶液是澄清和无色的。然后按一定间隔经过连续三次冷冻，恢复至室温。然后将该溶液在冰箱内保存七天。在这种处理后，在恢复至室温后，没有观察到晶体。
在25ml高达85％的甘油中，已经有可能部分溶解379.7mg奥沙利铂。
实施例4奥沙利铂在室温(21±2℃)和冰箱温度(5±3℃)下的最大溶解度测定为了进行这种测定，准备了五种溶剂。它们具有下列组成-溶剂4.11，2-丙二醇(50ml)与水(50ml)；-溶剂4.2高达85％的甘油(50ml)与水(50ml)；-溶剂4.3高达85％的甘油(40ml)与水(60ml)；-溶剂4.41，2-丙二醇(25ml)、甘油(25ml)与水(50ml)；和-溶剂4.5麦芽糖醇(50g)与水(100ml)。
关于每种待检查的混合物，在100ml锥形瓶内引入奥沙利铂(1g)和有关溶剂(50ml)。将混合物置于40℃蒸汽室内，搅拌120分钟。分别在第90分钟和第120分钟进行取样。使一部分这些样本恢复至室温(21±2℃)。进行目视控制，然后过滤样本。按照既定参数用HPLC法定量分析奥沙利铂的量(mg/ml)。所有结果记录在表4中。
表4
将另一部分含有混合物4.5与溶剂4.5的样本置于5±3℃冰箱内，在该温度下保存七天。进行目视控制，然后趁冷过滤样本。按照既定参数用HPLC法定量分析奥沙利铂的量(mg/ml)。所测量的奥沙利铂含量为12.84mg/ml，溶液是无色的。
实施例53个月的稳定性控制为了进行这种控制，将奥沙利铂按10mg/ml溶于分别具有下列组成的四种溶剂-溶剂5.11，2-丙二醇(50ml)与水PPI(50ml)；-溶剂5.2高达85％的甘油(50ml)与水PPI(50ml)；-溶剂5.41，2-丙二醇(25ml)、甘油(25ml)与水PPI(50ml)；和-溶剂5.5麦芽糖醇(50g)与水PPI(100ml)；措辞“水PPI”表示欧洲药典意义上的可注射制剂用水。
将所得制剂分为若干份，按照专业人员已知的常用方法灭菌。将这些份避光保存三个月，第一份的温度约25℃，相对湿度水平为60％，第二份的温度约40℃，相对湿度水平为75％，最后第三份的温度约4℃。在第0、1和3个月进行取样，进行一定数量的物理化学分析。所得结果显示，四种制剂在至少3个月内是稳定的。
实施例6抗微生物保存的功效按照欧洲药典第5.1.3节“抗微生物保存的功效”所推荐的方法进行本项研究，使奥沙利铂制剂与短粗金黄色葡萄球菌接触。在这些条件下，所得结果显示24小时后金黄色葡萄球菌种群有一定减少，Δlog为5.99。
权利要求
1.用于肠胃外给药的稳定的奥沙利铂药物制剂，其特征在于在一种溶剂中含有溶液形成浓度为至少7mg/ml的奥沙利铂，所述溶剂包含足量的羟基化衍生物，选自1，2-丙二醇、甘油、麦芽糖醇、蔗糖和肌醇。
2.根据权利要求1的药物制剂，其特征在于在所述溶剂中含有的奥沙利铂溶液形成浓度为至少9mg/ml，1ml所述溶剂包含至少100mg一种或若干种所述羟基化衍生物。
3.根据权利要求2的药物制剂，其特征在于所述溶剂另外包含水。
4.根据权利要求3的药物制剂，其特征在于在所述溶剂中含有的奥沙利铂溶液形成浓度在约10mg/ml与约15mg/ml之间。
5.根据任意前述权利要求的药物制剂，其特征在于它是包装在适合于肠胃外给药的容器内的。
6.根据权利要求5的药物制剂，其特征在于所述容器是多剂量瓶。
7.根据权利要求5的药物制剂，其特征在于所述容器是预填充注射器。
8.根据权利要求5的药物制剂，其特征在于所述容器是灌注软袋。
9.根据权利要求5的药物制剂，其特征在于所述容器是安瓿。
10.根据任意前述权利要求的药物制剂的制备方法，包含使奥沙利铂与一种溶剂混合的步骤，该溶剂包含足量的至少一种羟基化衍生物，选自1，2-丙二醇、甘油、麦芽糖醇、蔗糖和肌醇。
11.权利要求10的方法，其特征在于它包含下列步骤a)使一定量奥沙利铂与足量所述溶剂在低于80℃的温度下接触，得到奥沙利铂浓度为至少7mg/ml；b)在15-30℃温度下形成步骤a)所得混合物；c)对步骤b)所得混合物进行灭菌；和d)将步骤c)所得混合物在2-30℃温度下保存在上述适合于肠胃外给药的容器内。
12.多剂量瓶的用途，用于保存根据任意权利要求1至4的药物制剂。
13.预填充注射器的用途，用于保存和/或处理根据任意 l至4的药物制剂。
14.灌注软袋的用途，用于保存和/或处理根据任意权利要求1至4的药物制剂。
全文摘要
本发明涉及用于肠胃外给药的药学上稳定的奥沙利铂制剂,奥沙利铂在保存药学上可接受的持续时间之后仍然是无沉淀的无色澄清溶液。所述制剂中,在一种溶剂中含有溶液形成浓度为至少7mg/ml奥沙利铂,该溶剂包含足量的至少一种羟基化衍生物,选自1,2－丙二醇、甘油、麦芽糖醇、蔗糖和肌醇。本发明还涉及制备所述溶液的方法。
文档编号A61K9/00GK1371278SQ00812119
公开日2002年9月25日 申请日期2000年8月30日 优先权日1999年8月30日
发明者H·伊布拉伊姆, M·贝萨斯, H·普拉特, C·迪尤斯切尔 申请人:德比奥法姆股份有限公司