专利名称：一种制备奥沙利铂的方法
技术领域：
本发明涉及制药工程领域，更具体的说是涉及一种制备奥沙利钼的方法。
背景技术：
奥沙利钼，又名草酸钼，其英文名称为Oxaliplatin，化学名为(1R-反式)_(1，_2 环己二胺-N，N')[草酸(2-)-0，0']合钼，分子式为C8H14N2O4Pt,其结构<为 奥沙利钼是继顺钼和卡钼之后的第三代钼类抗癌药物，最早由瑞士 Debiopharm 公司研制开发，法国Sanofi公司生产并于1996年10月在法国率先上市销售，之后相继在 欧洲及南美洲的其它国家上市。奥沙利钼在多种肿瘤模型系统，尤其是在结肠和直肠的恶 性肿瘤模型中，表现出广谱的体外细胞毒性及体内抗肿瘤活性作用。奥沙利钼作为第三代 钼类药物，不仅改善了前两代钼类药物的毒副作用，而且扩大了它们的活性谱，体内、体外 试验也证实在顺钼耐药的肿瘤模型中，它仍然有效，目前奥沙利钼广泛用于进展期结肠癌 和直肠癌的一线治疗。我国于1999年批准奥沙利钼针剂进口，并在国内多家医院应用进口 药品进行了临床试验，效果良好。奥沙利钼通常是以草酸根及反式_(-)-1，2环已胺(DACH)做配体与二价金属钼形 成的配合物。1989年第14卷第6期《Drugs of the future》刊载的“Oxaliplatin”和《贵 金属》2000年第21卷第1期刊载的“草酸钼的合成及其结构表征”两篇文献公开的奥沙利 钼的合成是以顺式_ 二氯环乙二胺合钼或顺式_ 二典环乙二胺合钼为中间体，加硝酸银水 解反应，然后过滤除去氯化银或碘化银沉淀，母液中加入草酸钾或草酸钠，反应后生成奥沙 利钼水溶液，减压浓缩得奥沙利钼产品。然而利用以上方法合成奥沙利钼存在收率低，杂质多等缺点，特别是银残留高，在 随后专利中针对上述工艺在实际生产中存在的问题进行了改进。专利CN101054396A所述工艺为以顺式-二卤(反式-(_) _1，2_环己二胺)合钼、 硝酸银、一价金属离子或铵的草酸盐以及去离子水以“一锅烩”法一步制得奥沙利钼。这一 制备方法简化了工艺流程，提高了产品收率，但是由于在生产过程中中间体没有提纯的过 程，且最终产品的获得是通过蒸发浓缩制得，所以最终产品不可避免的混有无机盐等杂质。专利CN1837223A所述工艺为以顺式-二卤(反式-(_) _1，2_环己二胺)合钼直 接与草酸盐制得奥沙利钼。这种方法避免了银盐的使用，排出了银残留。但在反应过程中， 生成的含有氯离子的盐是水溶性的，没有类似氯化银的沉淀产生，使得反应难以完全。此外 由于顺式-二卤(反式-(-)-1，2_环己二胺)合钼的水溶性差，利用此法会将顺式-二卤 (反式-(-)-1，2_环己二胺)合钼引入最终产品中，给最终产品奥沙利钼的提纯带来困难。
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此外奥沙利钼是一种手性药物，它的“镜像”称为它的对映体，二者镜像对称而又 不能完全重合，两者在人体内的药理活性、代谢过程及毒性存在差别，目前只有trans-UR， R)异构体开发用于临床。在奥沙利钼的制备过程中手性对映体残留偏高，对化学原料药的 生产十分不利。
发明内容
有鉴于此，本发明目的是提供一种收率高的制备奥沙利钼的方法，采用该法制备 的奥沙利钼产品银残留低，不含有手性对映体。为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案一种制备奥沙利钼的方法，包括步骤1 顺式-二氯(左旋-反式-1，2-环己二胺)合钼的水溶液与硝酸银在避 光、加热条件下反应，过滤取滤液加入过量饱和氯化钠溶液反应，过滤；步骤2 取步骤1所得滤液加入氨水和草酸钠，在加热条件下反应后，浓缩、结晶得 晶体；步骤3 取步骤2所得晶体用活性炭纯化；其中，所述顺式-二氯(左旋-反式-1，2-环己二胺)合钼与硝酸银的摩尔比为 1 2 2.5，所述顺式-二氯(左旋-反式-1，2-环己二胺)合钼与草酸钠的摩尔比为 1 1 2。本发明所述步骤1和步骤2加热条件优选为加热至60 80°C，优选为65 70°C。为了使顺式-二氯(左旋-反式-1，2-环己二胺)合钼与硝酸银充分反应，需加 入过量的硝酸银，然而硝酸银过量会导致顺式-二氯(左旋-反式-1，2-环己二胺)合钼 与硝酸银反应产物中出现大量银残留。本发明所述步骤1在顺式-二氯(左旋-反式-1， 2-环己二胺)合钼与硝酸银反应的滤液中加入过量饱和氯化钠溶液，氯离子与银离子反应 生成氯化银沉淀，过滤可去除顺式-二氯(左旋-反式-1，2-环己二胺)合钼与硝酸银反 应产物中残留的银离子。本发明所述步骤1过滤去除了氯化银沉淀，但所得滤液中可能存在微量的氯化 银，为了进一步除去步骤1所得滤液中微量的氯化银，本发明步骤2在步骤1所得滤液中加 入氨水，氯化银在水中的电离平衡较大，电离出的银离子与氨分子结合形成二氨合银离子， 二氨合银离子溶于水后形成络合物。由于氨水与步骤1所得滤液中微量的氯化银形成的络 合物溶解度很大，在后续的结晶反应中，络合物溶于溶液中而与晶体分离，在收集结晶后， 步骤1所得滤液中微量的氯化银以络合物的形式随溶液被除去。本发明所述步骤2在滤液中加氨水，为了使与草酸钠的反应更加充分，氨水加入 量优选为至PH值9 13，更优选为至pH值10 11。本发明步骤2所述结晶优选为2 8°C结晶10 20小时，所得晶体即为奥沙利钼粗品。本发明步骤3所述活性炭纯化为取步骤2所得奥沙利钼的粗品晶体溶于水后加入 活性炭脱色，抽滤，收集滤液减压浓缩，结晶得奥沙利钼成品。该过程首先取步骤2所得晶 体溶于水，加入活性炭回流使步骤2所得晶体脱色，然后过滤后收集滤液，以去除活性炭， 之后再将过滤所得的滤液再进行抽滤，抽滤优选0. 2微米微孔滤膜抽滤，此步在除去可能残留的氯化银的同时还能滤除细菌，不但能提高奥沙利钼成品的纯度，而且使其更适合于 作为化学原料药进行工业化生产，最后取抽滤所得滤液进行结晶，结晶条件优选为2°C 8°C, 10 20小时。本发明所述制备奥沙利钼的方法在结晶之后还包括干燥步骤，所述干燥为75°C 80°C真空干燥5小时。本发明所述制备奥沙利钼的方法收率大于74. %，而目前其他工艺的收率多为 50% 70%，收率明显提高，高效液相色谱检测显示本发明制备的奥沙利钼产品中不含有 手性对映体，纯度大于99. 8%，经无火焰原子吸收光谱分析，银含量远低于5ppm。本发明所 述制备奥沙利钼的方法反应条件温和可控，操作简单，收率高，制备的奥沙利钼产品不含有 手性对映体，银残留低，纯度高，适合于作为化学原料药进行工业化生产。
具体实施例方式本发明实施例公开了一种制备奥沙利钼的方法。本领域技术人员可以借鉴本文内 容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员 来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法已经通过较佳实施例进行 了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法进行改动 或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。有鉴于此，本发明目的是提供一种收率高的 制备奥沙利钼的方法，采用该法制备的奥沙利钼产品银残留低，不含有手性对映体。为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案一种制备奥沙利钼的方法，包括步骤1 顺式-二氯(左旋-反式-1，2-环己二胺)合钼的水溶液与硝酸银在避 光、加热条件下反应，过滤取滤液加入过量饱和氯化钠溶液反应，过滤；步骤2 取步骤1所得滤液加入氨水和草酸钠，在加热条件下反应后，浓缩、结晶得 晶体；步骤3 取步骤2所得晶体用活性炭纯化；其中，所述顺式-二氯(左旋-反式-1，2-环己二胺)合钼与硝酸银的摩尔比为 1 2 2.5，所述顺式-二氯(左旋-反式-1，2-环己二胺)合钼与草酸钠的摩尔比为 1 1 2。本发明所述步骤1顺式-二氯(左旋-反式-1，2-环己二胺)合钼先在水中加热 搅拌溶解后形成顺式_ 二氯(左旋_反式-1，2-环己二胺)合钼水溶液后再与硝酸银在避 光条件下加热搅拌反应2小时，所述加热反应温度优选为60 80°C，更优选为65 70°C。为了使顺式-二氯(左旋-反式-1，2-环己二胺)合钼与硝酸银充分反应，需加 入过量的硝酸银，然而硝酸银过量会导致顺式-二氯(左旋-反式-1，2-环己二胺)合钼 与硝酸银反应产物中出现大量银残留。本发明所述步骤1在顺式-二氯(左旋-反式-1， 2-环己二胺)合钼与硝酸银反应的滤液中加入过量饱和氯化钠溶液，氯离子与银离子反应 生成氯化银沉淀，过滤可去除顺式-二氯(左旋-反式-1，2-环己二胺)合钼与硝酸银反 应产物中残留的银离子。本发明所述步骤1过滤去除了氯化银沉淀，但所得滤液中可能存在微量的氯化 银，为了进一步除去步骤1所得滤液中微量的氯化银，本发明步骤2在步骤1所得滤液中加
5入氨水，氯化银在水中的电离平衡较大，电离出的银离子与氨分子结合形成二氨合银离子， 二氨合银离子溶于水后形成络合物。由于氨水与步骤1所得滤液中微量的氯化银形成的络 合物溶解度很大，在后续的结晶反应中，络合物溶于溶液中而与晶体分离，在收集结晶后， 步骤1所得滤液中微量的氯化银以络合物的形式随溶液被除去。本发明所述步骤2在滤液中加氨水，为了使与草酸钠的反应更加充分，氨水加入 量优选为至PH值9 13，更优选为至pH值10 11。本发明所述步骤2加入草酸钠加热反应是在加热条件下搅拌反应4小时，所述加 热反应为加热至60 80°C，优选为65 70。C。本发明步骤2所述结晶优选为2 8°C结晶10 20小时，所得晶体即为奥沙利钼粗品。活性炭是一种黑色粉状，粒状或丸状的无定形具有多孔的碳，具有较大的表面积， 有很强的吸附性能，常用于气体的吸附、分离和提纯，溶剂的回收，糖液、油脂、甘油、药物的 脱色剂等，因此本发明用活性炭纯化奥沙利钼粗品。本发明步骤3所述活性炭纯化为取步骤2所得奥沙利钼的粗品晶体溶于水后加入 活性炭脱色，抽滤，收集滤液减压浓缩，结晶得奥沙利钼成品。该过程首先取步骤2所得晶 体溶于水，加入活性炭回流使步骤2所得晶体脱色，然后过滤后收集滤液，以去除活性炭， 之后再将过滤所得的滤液再进行抽滤，抽滤优选0. 2微米微孔滤膜抽滤，此步在除去可能 残留的氯化银的同时还能滤除细菌，不但能提高奥沙利钼成品的纯度，而且使其更适合于 作为化学原料药进行工业化生产，最后取抽滤所得滤液进行结晶，结晶条件优选为2°C 8°C, 10 20小时。本发明所述制备奥沙利钼的方法在结晶之后还包括干燥步骤，所述干燥为75°C 80°C真空干燥5小时。本发明所述制备奥沙利钼的方法收率大于74. %，而目前其他工艺的收率多为 50% 70%，收率明显提高，高效液相色谱检测显示本发明制备的奥沙利钼产品中不含有 手性对映体，纯度大于99. 8%，经无火焰原子吸收光谱分析，银含量远低于5ppm。本发明所 述制备奥沙利钼的方法反应条件温和可控，操作简单，收率高，制备的奥沙利钼产品不含有 手性对映体，银残留低，纯度高，适合于作为化学原料药进行工业化生产。为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的制备奥沙利钼的方法进 行详细说明。实施例1 将20克顺式-二氯(左旋-反式-1，2-环己二胺)合钼在纯化水中加热搅拌溶 解，控制温度60°C 80°C。在避光、搅拌条件下缓慢加入22克硝酸银，继续搅拌反应2小 时。反应结束后，将反应液冷却至室温，抽滤，收集滤液。再在滤液中加入过量饱和氯化钠 溶液，搅拌、过滤，收集滤液。在滤液中加氨水调节PH= 11，再加入14克草酸钠，控制温度 650C 70°C，搅拌反应4小时，将反应液减压浓缩至原体积的1/3，冷却后2 8°C结晶10 20小时；结晶结束，将料液抽滤，得滤饼，75°C 80°C真空干燥5小时，得到17. 5克奥沙利 钼粗品。将17. 8克奥沙利钼粗品用纯化水加热煮沸溶解，再加入5克活性炭，继续煮沸回流 15分钟；回流结束后，料液抽滤，收集滤液，再将滤液用0. 20 μ m微孔滤膜抽滤，收集滤液， 减压浓缩至原体积的1/3，冷却后2 8°C结晶10 20小时。将结晶料液抽滤，得滤饼，控制温度75°C 80°C，真空干燥5小时得到16. 5克奥沙利钼成品，摩尔收率为78. 7%，，高效 液相色谱检测，产品纯度为99. 91%，并且未检出手性对映体，无火焰原子吸收光谱分析显 示，未检出银离子。实施例2 将20克顺式-二氯(左旋-反式-1，2-环己二胺)合钼在纯化水中加热搅拌溶 解，控制温度65°C 70°C。在避光、搅拌条件下缓慢加入20克硝酸银，继续搅拌反应2小 时。反应结束后，将反应液冷却至室温，抽滤，收集滤液。再在滤液中加入过量饱和氯化钠 溶液，搅拌、过滤，收集滤液。在滤液中加氨水调节PH = 10，再加入10克草酸钠，控制温度 60°C 80°C，搅拌反应4小时，将反应液减压浓缩至原体积的1/3，冷却后2 8°C结晶10 20小时；结晶结束，将料液抽滤，得滤饼，75°C 80°C真空干燥5小时，得到17. 8克奥沙利 钼粗品。将17. 8克奥沙利钼粗品用纯化水加热煮沸溶解，再加入5克活性炭，继续煮沸回流 15分钟；回流结束后，料液抽滤，收集滤液，再将滤液用0. 20 μ m微孔滤膜抽滤，收集滤液， 减压浓缩至原体积的1/3，冷却后2 8°C结晶10 20小时。将结晶料液抽滤，得滤饼，控 制温度75°C 80°C，真空干燥5小时得到16. 5克奥沙利钼成品，摩尔收率为78. 9%，，高效 液相色谱检测，产品纯度为99. 90%，并且未检出手性对映体，无火焰原子吸收光谱分析显 示，未检出银离子。实施例3 将20克顺式-二氯(左旋-反式-1，2-环己二胺)合钼在纯化水中加热搅拌溶解， 控制温度60°C 80°C。在避光、搅拌条件下缓慢加入18克硝酸银，继续搅拌反应2小时。 反应结束后，将反应液冷却至室温，抽滤，收集滤液。再在滤液中加入过量饱和氯化钠溶液， 搅拌、过滤，收集滤液。在滤液中加氨水调节PH = 9，再加入7克草酸钠，控制温度60°C 80°C，搅拌反应4小时，将反应液减压浓缩至原体积的1/3，冷却后2 8°C结晶10 20小 时；结晶结束，将料液抽滤，得滤饼，75°C 80°C真空干燥5小时，得到16. 5克奥沙利钼粗 品。将16. 5克奥沙利钼粗品用纯化水加热煮沸溶解，再加入5克活性炭，继续煮沸回流15 分钟；回流结束后，料液抽滤，收集滤液，再将滤液用0. 20 μ m微孔滤膜抽滤，收集滤液，减 压浓缩至原体积的1/3，冷却后2 8°C结晶10 20小时。将结晶料液抽滤，得滤饼，控制 温度75°C 80°C，真空干燥5小时得到15. 6克奥沙利钼成品，摩尔收率为74. 6%，高效液 相色谱检测，产品纯度为99. 88%，并且未检出手性对映体，经无火焰原子吸收光谱分析，银 含量为Ippm,远低于5ppm。实施例4 将20克顺式-二氯(左旋-反式-1，2-环己二胺)合钼在纯化水中加热搅拌溶 解，控制温度65°C 70°C。在避光、搅拌条件下缓慢加入20克硝酸银，继续搅拌反应2小 时。反应结束后，将反应液冷却至室温，抽滤，收集滤液。再在滤液中加入过量饱和氯化钠 溶液，搅拌、过滤，收集滤液。在滤液中加氨水调节PH = 13，再加入10克草酸钠，控制温度 65°C 70°C，搅拌反应4小时，将反应液减压浓缩至原体积的1/3，冷却后2 8°C结晶10 20小时；结晶结束，将料液抽滤，得滤饼，75°C 80°C真空干燥5小时，得到17. 3克奥沙利 钼粗品。将17. 3克奥沙利钼粗品用纯化水加热煮沸溶解，再加入5克活性炭，继续煮沸回流 15分钟；回流结束后，料液抽滤，收集滤液，再将滤液用0. 20 μ m微孔滤膜抽滤，收集滤液， 减压浓缩至原体积的1/3，冷却后2 8°C结晶10 20小时。将结晶料液抽滤，得滤饼，控
7制温度75°C 80°C，真空干燥5小时得到16. 4克奥沙利钼成品，摩尔收率为78. 5%，高效 液相色谱检测，产品纯度为99. 93%，并且未检出手性对映体，无火焰原子吸收光谱分析显 示，未检出银离子。 以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对 于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行 若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
权利要求
一种制备奥沙利铂的方法，包括步骤1顺式 二氯(左旋 反式 1，2 环己二胺)合铂的水溶液与硝酸银在避光、加热条件下反应，过滤取滤液加入过量饱和氯化钠溶液反应，过滤；步骤2取步骤1所得滤液加入氨水和草酸钠，在加热条件下反应后，浓缩、结晶得晶体；步骤3取步骤2所得晶体用活性炭纯化；其中，所述顺式 二氯(左旋 反式 1，2 环己二胺)合铂与硝酸银的摩尔比为1∶2～2.5，所述顺式 二氯(左旋 反式 1，2 环己二胺)合铂与草酸钠的摩尔比为1∶1～2。
2.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤1和2所述加热条件为加热至60 80 "C。
3.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，步骤1和2所述加热条件为加热至65 70 "C。
4.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤2所述加入氨水pH至值9 13， 优选为10 11。
5.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤2所述结晶为2 8°C结晶10 20小时。
6.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤3所述活性炭纯化为步骤2所得晶 体的水溶液加入活性炭脱色，抽滤，收集滤液减压浓缩，结晶。
7.根据权利要求6所述制备方法，其特征在于，所述加入活性炭脱色为加入活性炭回 流脱色，过滤除活性炭，收集滤液。
8.根据权利要求6所述制备方法，其特征在于，所述抽滤为用0.2微米微孔滤膜抽滤。
9.根据权利要求6所述制备方法，其特征在于，所述结晶为2 8°C结晶10 20小时。
10.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，还包含干燥步骤，所述干燥为75V 80°C真空干燥5小时。
全文摘要
本发明涉及制药工程领域，公开了一种制备奥沙利铂的方法，该方法为顺式-二氯(左旋-反式-1，2-环己二胺)合铂的水溶液与硝酸银在避光、加热条件下反应，过滤取滤液加入过量饱和氯化钠溶液反应，过滤；取滤液加入氨水和草酸钠，在加热条件下反应后，浓缩、结晶得晶体；取所得晶体活性炭纯化；其中，所述顺式-二氯(左旋-反式-1，2-环己二胺)合铂与硝酸银的摩尔比为1∶2～2.5，所述顺式-二氯(左旋-反式-1，2-环己二胺)合铂与草酸钠的摩尔比为1∶1～2。本发明所述制备奥沙利铂的方法，收率高，采用此方法制备的奥沙利铂产品不含有手性对映体，银残留低，纯度高，适合于作为化学原料药进行工业化生产。
文档编号C07F15/00GK101891771SQ20101024284
公开日2010年11月24日 申请日期2010年7月30日 优先权日2010年7月30日
发明者应振培, 李靖, 杨显梅, 陈波 申请人:重庆泰濠制药有限公司