专利名称：谷氨酸受体增效剂的制作方法
技术领域：
本发明提供了式I化合物、其药物组合物、使用它们的方法以及制备它们的方法 和其中间体。
背景技术：
兴奋性氨基酸L-谷氨酸(本文中有时简称为谷氨酸)在哺乳动物中枢神经系 统(CNS)内通过其多种受体来介导大多数兴奋性神经传递，并且已经在多数外周神经系统 (PNS)途径中有牵连。包括谷氨酸在内的兴奋性氨基酸具有重要的生理学意义，在多种神经 学、生理学和精神病学过程中起作用，所述过程例如有突触可塑性、运动控制、呼吸、心血管 调控、感知觉和情绪反应。谷氨酸通过至少两种不同类的受体而起作用。一类由用作配体门控离子通道的 离子型谷氨酸(iGlu)受体组成。通过激活iGlu受体，认为谷氨酸在CNS中的两个相连 神经元的突触内调节快速神经传递。第二种通常类型的受体为G蛋白或第二信使相关的 “代谢型”谷氨酸(mGlu)受体。这两类受体不仅表现出可沿兴奋性途径介导正常的突触 传递，而且还可在发育和整个生命过程中参与突触连接的改变。参见Scho印p，Bockaert 禾口 Sladeczek，Trends in Pharmacol. Sci. ,11,508 (1990) ；McDonald 禾口 Johnson，Brain Research Reviews，15，41(1990)。mGlu受体属于C类G蛋白偶联受体(GPCR)家族。包括钙传感受体 (calcium-sensing receptors)、GABAb 受体禾口 感受器(sensory receptors)在内的该 GPCR家族的独特性在于效应器通过受体/G蛋白相互作用与将信号通过跨膜束片段翻译 到细胞内基质的受体蛋白的氨基端部分结合。参见0ZaWa，Kamiya和Tsuzuski，Prog. Neurobio.，54，581 (1998)。已经表明这些受体位于突触前和/或突触后，在那里它们可以 分别调节神经递质(谷氨酸或其它神经递质)的释放或者调节神经递质的突触后响应。目前，已经确定地识别、克隆了八种mGlu受体并报道了它们的序列。根据它们的 氨基酸序列同源性、它们影响某些信号转导机制的能力和它们已知的药理学性质而将这些 mGlu 受体进一步细分。参见0zawa，Kamiya 禾口 Tsuzuski,Prog. Neurobio.，54，581 (1998)。 例如，已知I组mGlu受体(包括mGlul和mGlu5)通过Gaq-蛋白激活磷脂酶C (PLC)，由此 可增加磷酸肌醇的水解和细胞内钙动员。有数种化合物被报道可激活I组mGlu受体，包括 DHPG, (+/-)-3，5_ 二羟苯甘氨酸。参见Scho印p，Goldworthy，Johnson，Salhoff 和 Baker， J. Ncurochem.，63，769 (1994) ；Ito 等人，Neuror印·，3，1013 (1992)。II 组 mGlu 受体包括两 种不同的受体:mGlu2和mGlu3受体。这两种受体均通过激活G α i-蛋白与腺苷酸环化酶 负偶联。这些受体可以被一种组选择性化合物、例如(lS，2S，5R，6S)-2-氨基二环[3.1.0]
7己烷-2，6-二甲酸酯所激活。参见:Monn等人，J.Med. Chem.，40，528 (1997) ；Scho印ρ等人， Neuropharmacol.，36，1(1997)。类似地，包括 mGlu4、mGlu6、mGlu7 和 mGlu8 在内的 III 组 mGlu受体通过G α i与腺苷酸环化酶负偶联并被L-AP4 (L- (+) -2-氨基-4-膦酰丁酸)有效 地激活。参见Schoepp, Neurochem. Int.，24，439 (1994)。应当指出，多种可用的药理学工具并不理想，因为它们不仅对mGlu受体组内 的受体起交叉反应，而且还常常在mGlu受体组间具有某种活性。例如，化合物如IS, 3R-ACPD((1S，3R)-1-氨基环戊烷-反式-1，3-二甲酸)被认为可激活所有的I、II和 III组mGlu受体，这取决于所采用的剂量，而其它化合物如1S，3S-ACPD((1S，3S)-1-氨 基环戊烷-反式-1，3-二甲酸)对II组受体(mGlu2/3)比对I组(mGlul/5)或III组 (mGlu4/6/7/8)具有更高的选择性。参见Schoepp, Neurochem. Int.，24，439 (1994)。 迄今，只有非常少的mGlu受体选择性物质的实例。参见Scho印p，Jane和Morm， Neuropharmaco1.，38，1431(1999)。已经越来越清楚，在通过谷氨酸释放的变化或突触后受体激活的改变而进行的包 括谷氨酸能系统在内的兴奋性氨基酸受体的调节与多种神经学、精神病学和神经炎性紊 舌L之间有联系。例如参见:Monaghan, Bridges 禾口 Cotman, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 29,365-402(1989) ；Schoepp 和 Sacann, Neurobio. Aging,15,261-263(1994) ；Meldrum 和 Garthwaite, Tr. Pharmacol. Sci.，11,379-387(1990)。这种谷氨酸功能障碍的医学结果使 减少这些神经学过程成为重要的治疗目的。白细胞三烯是有效的局部介质，它在炎性和变应性应答、包括关节炎、哮喘、银屑 病和血栓性疾病中起着主要的作用。白细胞三烯是在数种细胞类型(包括嗜酸性粒细胞， 嗜中性粒细胞、肥大细胞、白细胞和巨噬细胞)中由花生四烯酸通过脂氧合酶氧化所产生 的直链类花生酸类物质。目前，对于半胱氨酰-白细胞三烯而言有两类确定的A类GPCR受 体(CysLTl和CysLT2)介导它们的促炎作用，所述A类GPCR受体由白细胞三烯LTC4、LTD4 和LTE4激活。每种CysLT受体具有不同的组织分布和与生理学响应的联系。此外，白细 胞三烯LTD4对CysLTl受体比对其它白细胞三烯具有更高的亲和力。参见Back，Μ. Life Sciences 71，611-622，(2002)。白细胞三烯、特别是LTD4及其受体CysLTl通过促使支气 管收缩、粘液分泌和嗜酸粒细胞迁移而参与气道疾病和变应性疾病、例如哮喘的发病机理。 因此，已经表明白细胞三烯在哮喘的病理学中起着重要的作用。其中口服施用LTD4受体拮 抗剂可在哮喘患者中产生明显治疗益处的数种关键的临床试验已经提供了白细胞三烯在 哮喘中的作用的严格证据。这些益处包括减少使用传统的哮喘治疗药物、例如皮质类固醇。 参见:Kemp, J. P.，Amer. J. Resp. Medi. 2，139—156，(2003)。许多研究也证实了白细胞三烯在变应性紊乱中的重要性。因此，变应原激发 后，在早期和晚期均发现患有变应性鼻炎的患者的鼻洗出液中LT浓度显著增加。参见 Creticos, P. S. , S. P. Peters, N. F. Adkinson, R. Μ. Naclerio, Ε. C. Hayes, P. S. Norman, L. Μ. Lichtenstein，N. Eng. J. Med. 310 =1626 (1984)。此外，用临床上有效的抗组胺 药、例如氮革斯汀的治疗已经表明半胱氨酰-白细胞三烯的形成减少了，证实变应 性反应症状与白细胞三烯形成的程度以及因而与CysLT受体激活的相关关系。参见 Achterrath-Tuckermann, U. , Th. Simmet, W.Luck, I.Szelenyi, B.A.Peskar, Agents and Actions 24 -.217,1988 ；Shin, M. H. ， F. Μ. Baroody, D. Proud, A. Kagey-Sobotka, 8L. M. Lichtenstein, M. Naclerio, Clin. Exp. Allergy 22 :289，1992。美国专利6，194, 432B1号公开了使用白细胞三烯拮抗药物来预防和治疗包括偏 头痛在内的复发性原发性头痛的方法。美国专利5，977，177号公开了某些被取代的苯基衍生化合物是内皮素的调节剂 并且本身可用于治疗包括哮喘在内的多种不同的病症。美国专利4，853，398号公开了某些苯衍生化合物是白细胞三烯的选择性拮抗剂 并且本身可用于治疗变应性紊乱、例如哮喘。欧洲专利申请EP 28063A1号和英国专利申请GB 2058785号公开了某些酚衍生化 合物是过敏反应的慢反应物质的拮抗剂并且本身可用于治疗哮喘、枯草热和皮肤病痛。Brown, F. J.等人，J. Med. Chem. 32，第 807-826 页(1989)公开了某些羟基苯乙酮 衍生化合物是白细胞三烯的拮抗剂并且本身在治疗哮喘中发挥作用。国际专利申请公开号WO 2001056990A2和美国专利6，800，651B2号公开了某些吡 啶衍生化合物是代谢型谷氨酸受体功能、特别是mGlu2受体功能的增效剂并且本身可用于 治疗包括焦虑和偏头痛在内的多种不同的病症。国际专利申请公开号 WO 2004018386 和 Pinkerton，A. B.等人，Bioorg. Med. Chem. Lett.，14，第5329-5332页(2004)公开了某些苯乙酮衍生化合物是谷氨酸受体功能、特别 是mGlu2受体功能的增效剂并且本身可用于治疗包括焦虑、精神分裂症和偏头痛在内的多 种不同的病症。近来，Pinkerton，A.B.等人，Bioorg. Med. Chem. Lett.，14，第 5867-5872 页(2004) 公开了某些4-硫代吡啶基苯乙酮衍生化合物是谷氨酸受体功能、特别是mGlu2受体功能 的增效剂并且本身可用于治疗包括焦虑、精神分裂症和癫痫在内的CNS紊乱。本发明提供了为mGlu2受体增效剂和CysLTl受体拮抗剂的式I化合物。式I化 合物本身将提供治疗与谷氨酸或白细胞三烯有关的紊乱的手段。此外，还可以预计，在其发 作、增殖和/或症状具有谷氨酸和白细胞三烯组分的紊乱中，式I化合物将为患者提供有效 的治疗。这种谷氨酸功能障碍的医学结果使减少这些神经学过程成为重要的治疗目的。
发明内容
发明概述本发明提供了式I化合物及其可药用盐
权利要求
式I化合物或其可药用盐其中R1选自C1 C5烷基；R2选自C1 C5烷基、卤代基、苯基、被1至3个独立地选自卤素的基团取代的苯基、C1 C3氟代烷基、CN、噻吩基、噻唑基、吡啶基；X选自O、S(O)m和NR3，其中R3独立地是氢或C1 C5烷基；Y选自C1 C3烷烃二基；Ar1选自亚苯基和1，2，4 二唑 3，5 二基；Ar2选自亚苯基、被1至3个独立地选自卤素、C1 C4烷氧基的基团取代的亚苯基和吡啶二基；L选自C1 C5烷烃二基、被选自羟基、氟、叠氮基、甲氧基、氨基、乙酰氨基和甲基磺酰氨基的取代基取代的C1 C5烷烃二基和 C(＝O) 、 C(＝CH2) ；Z选自(CH2)nCOOH，m是0、1或2；n和q独立地是0、1、2或3。FSA00000213178600011.tif,FSA00000213178600012.tif,FSA00000213178600013.tif
2.根据权利要求1的化合物，
3.根据权利要求1的化合物，其中R2选自C1-C5烷基、卤代基和C1-C3氟代烷基。
4.根据权利要求1的化合物，其中L选自-(CH2)-、-CH(OH)-和C ( = 0)。
5.根据权利要求1的化合物，其中Z选自(CH2)nCOOH和
6.根据权利要求1的化合物，其中Ar1是亚苯基。
7.根据权利要求1的化合物，其中Ar2是吡啶二基。
8.根据权利要求1的化合物，其中Ar2在1-4位或1-3位连接。
9.根据权利要求8的化合物，其中Ar1在1-3位或1_4位连接。
10.根据权利要求1-9中任一项的化合物，其中R1是甲基。
11.根据权利要求1的化合物，其中 R1是甲基或乙基；R2选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、氟、氯、碘、苯基、4-氟苯基、三氟甲基、CN,2-噻吩 基、3-噻吩基、2-噻唑基、2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基； X 选自 0、S、S02、NH 禾口 NCH3 ； Y是亚甲基；Ar1是亚苯基或1，2，4-喷二唑-3，5-二基；Ar2选自亚苯基、氟亚苯基、甲氧基亚苯基和吡啶二基；L 选自 CH2、CHCH3、CH(OH)、CH(F)、CHN3、CH(OCH3)、CHNH2、CHNH (C = 0) CH3、CHNH(SO2) CH3 > C = 0 和 CH = CH2 ； Z 选自(CH2)nCOOH,
12.根据权利要求1的化合物，其选自(+)-3-{[4-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基-苯氧 基甲基)-苯基]-羟基-甲基}苯甲酸和㈠-3- {[4- (4-乙酰基-3-羟基-2-丙基-苯氧 基甲基)苯基]-羟基-甲基}-苯甲酸。
13.药物组合物，包含权利要求1-12中任一项的化合物以及可药用的载体、稀释剂或 赋形剂。
14.权利要求1-12中任一项的化合物在制备用于治疗偏头痛的药物中的用途。
15.制备权利要求1的式I化合物或其可药用盐的方法，其中R\R2、X、Y、Ari、L和Ar2 如权利要求1中所定义，该方法包括选自如下的步骤(A)对于其中Z是四唑基的式I化合物，
16.式II化合物，其中HXJJivAr2和L如权利要求1中所定义；且 Rltl是CN或C00R14，其中R14选自C1-C5烷基、苯基和苄基。
17.根据权利要求16的化合物，其中R14是甲基。
18.化合物，其是3-[4-(羟基甲基苯基)-(S)_乙酰氧基甲基]苄腈。
全文摘要
本发明提供了作为谷氨酸受体增效剂的式(I)化合物、其药物组合物和使用它们的方法、制备它们的方法以及其中间体。
文档编号C07D213/80GK101955470SQ201010242428
公开日2011年1月26日 申请日期2005年11月15日 优先权日2004年11月22日
发明者A·希莱维奇, F·P·马尔姆萨特尔, G·S·科尔特斯, J·A·克诺贝尔斯多夫, J·M·斯克尔扬兹, N·A·马格努斯, T·D·艾歇尔, T·M·格伦德于克, T·P·唐 申请人:伊莱利利公司