专利名称：一种由α-蒎烯合成樟脑酸酐的方法
技术领域：
本发明涉及的是一种由α-菔烯合成樟脑酸酐的方法。它是以α-菔烯为原料，与 干燥HCl加成、异构得到2-氯莰烷，再经脱HCl得到冰片烯，冰片烯经氧化得到樟脑酸酐。 属精细有机合成和药物合成技术领域。
背景技术：
樟脑酸酐，化学名为1，8，8_三甲基-3-氧代双环[3，2，1]辛_2，4_ 二 酮；1，2，2-三甲基-1，3-环戊烷二羧酸酐；英文名为camphoric anhydride ；1， 8,8-trimethyl-3-oxabicyclo[3,2,l]octane-2,4-dione ；1,2,2-trimethyl-l, 3-cyclopentanedicarbyxolic anhydride ；分子式为 C10H14O3,分子量为 182. 21，外观为白色 针状晶体，熔点为222-225°C，易溶于丙酮和氯仿，可溶于乙酸乙酯，微溶于乙醚，难溶于乙
醇，而不溶于水。其化学结构如下所示 樟脑酸酐樟脑酸酐是一种重要的单萜类化合物，在涂料、化工、医药等领域具有重要的 应用价值。樟脑酸酐可用于制备水溶性高分子，作为胺类捕获剂[US7521516] ；Kim等 [Microporous and mesoporous materials，2008，116 :227_232]成功将樟脑酸酐用于 高硅沸石制备中的结构引导剂；用樟脑酸酐制备的还原性颜料可用于油漆、纺织、喷墨 印刷、化妆品等领域[US7510765]；樟脑酸酐还可用于合成药物中间体芳基哌啶衍生 物[US5153206] ；Bright等利用樟脑酸酐成功合成双环亚胺用作抗焦虑和抗抑郁药物 [US9242911]，其结构如下所示 抗焦虑和抗抑郁药物的化学结构关于樟脑酸酐的制备方法主要有樟脑酸法、樟脑醌法、樟脑法等。Moloney等[Tetrahedron, Asymmetry, 1996,7(9) :2551_2562]以(1R，3S)-樟脑酸为原料，以 CCl4 作 溶剂、DMF作催化剂，樟脑酸与SOCl2反应制得樟脑酸酐，所得樟脑酸酐的得率为66%， [α]兰=-0.9° (C 5. 13，CHCl3)。
钱慧芬[南京工业大学学报，2004，26 (4) :35_39]也以(1S，3R)-樟脑酸为原料合 成樟脑酸酐，所不同的是樟脑酸与乙酸酐在回流状态下反应2h，再进行冷却结晶和重结晶 得到樟脑酸酐，产物得率达 86%，[OC]f =+ 2.9° (ρ =0. 01g/ml，C2H5OH)。 同样以(1S，3R)_樟脑酸作原料合成樟脑酸酐，Joel等[Tetrahedron =Asymmetry, 2010,21 519-523]将樟脑酸与甲磺酰氯和三乙胺反应制得樟脑酸酐，产物得率也达 到86%左右，粗樟脑酸酐以乙酸乙酯为溶剂进行重结晶纯化，所得樟脑酸酐的比旋光度 [α]艺 ^0.9。(C 0. 975，CHCl3)。 Creary[J. Org. Chem. 1980,45 =2419-2425]则报到了以樟脑基硅烷醇醚为原料制 备樟脑酸酐的方法。采用二氯甲烷为溶剂，用臭氧作氧化剂氧化樟脑基硅烷醇醚，但反应需 在-78°C下进行，而且得率不高，仅10%左右。 日本科学家 Okada 等[Tetrahedron Lett.，1980,21 359-360]则以 3-重氮基樟 脑为原料，采用光敏氧化得到樟脑酸酐，得率为38%。但该方法所得产物是樟脑酸酐和樟脑 醌的混合物，樟脑醌的含量达61% ；产物纯化分离困难，反应选择性差。
Suginome 等[J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1，1990，1239]则以高碘酸氧化 3-羟基 樟脑合成樟脑酸酐，其得率仅38%左右Ji等[Synthetic communications, 2002, 32 (11) 1659-1663]以樟脑醌为原料，经光氧化得到樟脑酸酐，反应时间10h，产物得率达80 %左
右ο
Jaroslav 等[Journal of photochemistry and photobiology A:Chemistry，
2002，151 95-104]则以乙酸为溶剂，以H2O2为氧化剂氧化樟脑醌制备樟脑酸酐，樟脑酸酐 的得率为68%。 Yang 等[Arkansas academy of science proceedings, 197,97-99]]贝丨J采用樟脑
为原料，经羟甲烯基化、氧化等步骤制备樟脑酸酐，并未详细报道产物得率及旋光性。
Bright等[US5242911，1993]报道以樟脑为原料合成樟脑酸酐。首先将樟脑与 胼反应生成樟脑腙，再与对甲苯磺酰氯反应，生成对甲苯磺酰腙，再与甲基锂反应生成冰片 烯；以甲醇为溶剂，在_75°C下冰片烯经臭氧氧化，生成生成二醛再在75°C下经H2O2氧化得 到樟脑酸，得率为78% ；樟脑酸再与乙酸酐反应，生成樟脑酸酐，得率为97%。反应过程如 下 综观现有的文献报道，目前合成樟脑酸酐的方法主要以樟脑或樟脑酸为原料，存 在原料来源少、合成成本高、工艺路线长等缺点，探索新的合成路线和合成方法是合成樟脑 酸酐的研究方向之一。
发明内容
本发明提供一种由α-菔烯合成樟脑酸酐的方法，其合成路线如下 其目的旨在简化樟脑酸酐的合成工艺、缩短合成路线，降低生产成本。本发明的技术解决方案一种由α-菔烯合成樟脑酸酐的方法，其特征是采用 α-菔烯为原料，与氯化氢气体加成、异构得到的2-氯莰烷，再经过脱HCl得到冰片烯，冰片 烯经高锰酸钾氧化得到樟脑酸酐。1)2-氯莰烷的制备 在装有温度计、搅拌器、干燥管和氯化氢尾气吸收装置的四口烧瓶中加入α-菔 烯，用冰_盐浴冷却至体系温度为_5 0°C左右，通入干燥的氯化氢气体，反应6 10h，所 得反应物经抽滤，除去少量未反应的α-菔烯和过量的HC1，得到固体粗产物2-氯莰烷；采 用无水乙醇进行重结晶，粗2-氯莰烷与无水乙醇的质量-体积比为1 8 10g/ml，得到 中间体2-氯莰烷。2)冰片烯的制备 在装有温度计、搅拌器、回流冷凝器的四口烧瓶中加入2-氯莰烷、叔丁醇钾或戊 醇钠和溶剂二甲基甲酰胺或二甲亚砜，2-氯莰烷与叔丁醇钾或戊醇钠的摩尔比为1 1 2，2_氯莰烷与溶剂二甲基甲酰胺或二甲亚砜的质量/体积比为1 3 4g/ml;加热使反 应体系温度升至100 130°C，并在此温度下反应3 5h，反应物冷却至室温后，加水分解 过量的叔丁醇钾或戊醇钠，用沸程为30 60°C的石油醚萃取3次，合并萃取液并用水洗涤 至中性，经无水Na2SO4干燥后蒸馏除去石油醚，得到白色晶体冰片烯。3)樟脑酸酐的制备 将冰片烯、乙酸酐、水加入配有温度计和搅拌器的三口圆底烧瓶中，其中冰片烯与 乙酸酐和水的比例为1 10 20 0 10g/ml/ml，用冰浴将反应体系冷却至0 5°C，慢 慢加入高锰酸钾，控制温度在10 40°C范围内，高锰酸钾与冰片烯的摩尔比为1 :2.5 3. O ；加完高锰酸钾后，换水浴加热，控制温度在35 40°C，反应4 6h，采用GC跟踪检测 至无原料为止；将反应液转移至锥形瓶中，加入适量乙酸乙酯和饱和食盐水并搅拌5min， 后经离心除去生成的副产物MnO2,将所得油水混合物分层，有机层在经饱和食盐水洗涤至 中性，无水Na2SO4干燥，蒸去溶剂得到粗樟脑酸酐；后经无水乙醇进行重结晶，粗樟脑酸酐 与无水乙醇的质量/体积比为1 8 9g/ml，得到樟脑酸酐白色晶体。本发明的优点利用α-菔烯为原料制备樟脑酸酐，与现有的合成方法相比，具有 原料易得、合成路线短、反应选择性好、产物得率高等优点。
具体实施例方式实施例1 在装有温度计、搅拌器、干燥管和HCl吸收装置的250ml三口烧瓶中加入 50g(0. 37mole) α -菔烯，用冰-盐浴冷却至体系温度在_5 0°C。量取60ml浓盐酸置于 250ml三口烧瓶中，用恒压滴加漏斗滴入40ml浓硫酸，并将生成HCl气体经无水氯CaCl2干 燥后通入α -菔烯中，反应8h左右，反应液逐渐凝结为淡黄色透明固体，至不再吸收HCl气 体为止。所得反应物经抽滤，除去少量未反应的α-菔烯和过量的HC1，得到2-氯莰烷固体 粗产物。用无水乙醇(粗品乙醇=1 8 10g/ml)进行重结晶，得到中间体2-氯莰烷 51. lg，熔点为129 131°C，沸点207 208°C。经气相色谱分析，2-氯莰烷含量为93. 7%, 同时还有6. 3%的2-氯葑烷。在装有温度计、搅拌器的250ml三口烧瓶中，加入2-氯莰烷30g(GC分析纯度约 93% )、39. IOg叔丁醇钾(工业级，GC分析纯度约87% )和IOOml DMF，加热至120°C，恒温 反应4h左右，GC检测至2-氯莰烷反应完全为止。反应物经冷却至室温后，加IOOml水，用 3 X IOOml石油醚(沸程30 60°C)萃取，萃取液经水洗涤至中性，有机层经无水Na2SO4干 燥后蒸去溶剂，得到粗品冰片烯17. 54g，用无水乙醇(粗冰片烯乙醇=1 5 6g/ml)进 行重结晶，得到白色晶体冰片烯15. 12g，经气相色谱分析，产物组成为冰片烯92. 7%，2-氯葑烷7. 3%。将2. Og冰片烯、30ml乙酸酐、IOml水加入配有搅拌器、温度计和冷凝器的IOOml 三口烧瓶中，用冰浴冷却至0 5°C，分批加入5. 80g高锰酸钾，控制温度在10 40°C范围 内，待加完高锰酸钾后，换成水浴加热，控制反应温度在35 40°C下反应4 6h，采用GC跟 踪检测至无原料为止。将反应液转移至250ml的锥形瓶中，加入50ml乙酸乙酯、70ml饱和 食盐水并搅拌5min，经离心除去生成的副产物MnO2，所得滤液分去水层，有机层经饱和食盐 水洗至中性，无水Na2SO4干燥，蒸去溶剂得到白色晶体樟脑酸酐，转化率为98. 5%。用无水 乙醇(粗樟脑酸酐乙醇=1 8 9g/ml)重结晶，经GC分析(分析条件为50°C (2min) 升至280°C (IOmin)，升温速度为10°C /min，进样口和检测器温度均为280°C )，樟脑酸酐 纯度在99%以上。樟脑酸酐的GC-MS分析结果如下=138(27, M+-C00)，123 (20，138_CH3)， 110 (M+-COO-CO), 95 (100), 83 (40), 69 (57), 55 (40)；樟脑酸酐的 IR 分析结果如下(cm_1,KBr 压片法)1805 (s)，1761 (m)，1128 (m)，1042 (m)，995 (m)，982 (m)，943 (w)，567 (w)。实施例2 在装有温度计、搅拌器和干燥管和HCl吸收装置的250ml四口烧瓶中加入 50g(0. 37mole) α -菔烯和70ml正戊烷，在室温下通入干燥的HCl气体，反应8h。所得反应 液用10%妝!10)3溶液洗涤，除去过量的HC1，有机层经无水Na2SO4干燥，常压下蒸去正戊烷 后，得到固体粗品2-氯莰烷。用少量乙醇进行重结晶，得到中间体2-氯莰烷25. 3g。将25. 2g(0. 2mole)正戊醇钾溶于100ml DMF中，加热至120°C，用滴加漏斗滴入 2-氯莰烷-DMF溶液(17. 3g (0. Imole) 2-氯莰烷溶于50mlDMF)，在此温度下反应4h，反应物 经冷却后，加IOOml水，用IOOml石油醚(沸程30-60°C )萃取3次，萃取液用水洗涤至中 性，经无水Na2SO4干燥后蒸馏除去溶剂，得到冰片烯白色晶体10. Sg。将冰片烯2. Og(14. 6mmole) ,30ml乙酸、水6ml加入配有机械搅拌器、温度计和冷 凝管的IOOml三口瓶中，用冰浴冷却至0-5°C，分批加入5. 80g高锰酸钾(36. 5mmole)，该放 热过程不明显。加料完毕后，换水浴加热，控制温度在35 40°C范围内，反应4 6h，将反 应液转移至250ml的锥形瓶中，加入50ml乙酸乙酯、70ml饱和食盐水搅拌5min，后经离心 除去生成的副产物MnO2，所得滤液分去水层，所得有机层经饱和食盐水洗至中性，有机层经 无水Na2SO4干燥，蒸去溶剂得到白色晶体樟脑酸酐，转化率为70. 5%。实施例3 将冰片烯2. 0g(14. 6mmole) ,30ml乙酸酐加入配有机械搅拌器、温度计和冷凝管 的IOOml三口瓶中，用冰浴冷却至0 5°C，分批加入5. 80g高锰酸钾(36. 5mmole)，此放热 过程不明显，温度较容易控制。高锰酸钾加完毕后，换水浴加热，控制反应温度在35 40°C 范围内，反应4 6h后，将反应液转移至250ml的锥形瓶中，加入50ml乙酸乙酯、70ml饱 和食盐水搅拌5min，后经离心除去生成的副产物MnO2，所得滤液分去水层，所得有机层经饱 和食盐水洗至中性，有机层经无水Na2SO4干燥，蒸去溶剂得到白色晶体樟脑酸酐，转化率为 94. 2%。在上述实施例中冰片烯制备方法中，2-氯莰烷、有机碱和溶剂同时加入反应瓶中，反应温度为 100 130°C ；所述的有机碱为叔丁醇钾或戊醇钠；所述的溶剂为二甲基甲酰胺或二甲亚砜。
冰片烯制备方法中，2-氯莰烷与有机碱叔丁醇钾或戊醇钠的摩尔比为1 1 2m0le/m0le，2-氯莰烷与溶剂二甲基甲酰胺或二甲亚砜的质量/体积比为1 3 4g/ml。采用高锰酸钾作氧化剂将冰片烯氧化制备樟脑酸酐，所用溶剂可以是乙酸、乙酸 酐、乙酸酐_水，乙酸_水等溶剂体系，其中最好的是乙酸酐_水混合溶剂，冰片烯_乙酸 酐-水的比例为1 10 20 0 5g/ml/ml，高锰酸钾与冰片烯的摩尔比为1 2. 5 3. 0。
权利要求
一种由α 蒎烯合成樟脑酸酐的方法，其特征是采用α 蒎烯为原料，与氯化氢气体加成、异构得到的2 氯莰烷，再经过脱HCl得到冰片烯，冰片烯经高锰酸钾氧化得到樟脑酸酐。
2.根据权利要求1所述的一种由α-菔烯合成樟脑酸酐的方法，其特征是所述的2-氯 莰烷的制备工艺如下 在装有温度计、搅拌器、干燥管和氯化氢尾气吸收装置的四口烧瓶中加入α-菔烯，用 冰_盐浴冷却至体系温度为_5 0°C左右，通入干燥的氯化氢气体，反应6 10h，所得反 应物经抽滤，除去少量未反应的α-菔烯和过量的HC1，得到固体粗产物2-氯莰烷；采用无 水乙醇进行重结晶，粗2-氯莰烷与无水乙醇的质量-体积比为1 8 10g/ml，得到中间 体2-氯莰烷。
3.根据权利要求1所述的一种由α-菔烯合成樟脑酸酐的方法，其特征是所述的冰片 烯的制备工艺如下 在装有温度计、搅拌器、回流冷凝器的四口烧瓶中加入2-氯莰烷、强有机碱和溶剂， 2-氯莰烷与有机碱的摩尔比为1 1 2m0le/m0le，2-氯莰烷与溶剂质量/体积比为 1 3 4g/ml ；加热使反应体系温度升至100 130°C，并在此温度下反应3 5h，反应物 冷却至室温后，加水分解过量的有机碱，用沸程为30 60°C的石油醚萃取3次，合并萃取液 并用水洗涤至中性，经无水Na2SO4干燥后蒸馏除去石油醚，得到白色晶体冰片烯。
4.根据权利要求1所述的一种由α-菔烯合成樟脑酸酐的方法，其特征是所述的樟脑 酸酐的合成工艺如下 将冰片烯、乙酸酐、水加入配有温度计和搅拌器的三口圆底烧瓶中，其中冰片烯与乙酸 酐和水的比例为1 10 20 0 10g/ml/ml，用冰浴将反应体系冷却至0 5°C，慢慢力口 入高锰酸钾，控制温度在10 40°C范围内，高锰酸钾与冰片烯的摩尔比为1 2.5 3.0; 加完高锰酸钾后，换水浴加热，控制温度在35 40°C，反应4 6h，采用GC跟踪检测至无 原料为止；将反应液转移至锥形瓶中，加入适量乙酸乙酯和饱和食盐水并搅拌5min，后经 离心除去生成的副产物MnO2,将所得油水混合物分层，有机层在经饱和食盐水洗涤至中性， 无水Na2SO4干燥，蒸去溶剂得到粗樟脑酸酐；后经无水乙醇进行重结晶，粗樟脑酸酐与无水乙醇的质量/体积比为1 8 9g/ml，得到樟脑酸酐白色晶体。
5.根据权利要求3所述的一种由α-菔烯合成樟脑酸酐的方法，其特征是冰片烯制备 方法中，2-氯莰烷、有机碱和溶剂同时加入反应瓶中，反应温度为100 130°C;所述的有机 碱为叔丁醇钾或戊醇钠；所述的溶剂为二甲基甲酰胺或二甲亚砜。
6.根据权利要求3所述所述的一种由α-菔烯合成樟脑酸酐的方法，其特征是的冰 片烯制备方法中，2-氯莰烷与有机碱叔丁醇钾或戊醇钠的摩尔比为1 1 2m0le/m0le， 2-氯莰烷与溶剂二甲基甲酰胺或二甲亚砜的质量/体积比为1 3 4g/ml。
7.根据权利要求4所述的一种由α-菔烯合成樟脑酸酐的方法，其特征是采用高锰 酸钾作氧化剂将冰片烯氧化制备樟脑酸酐，所用溶剂可以是乙酸、乙酸酐、乙酸酐_水， 乙酸-水溶剂体系，其中最好的是乙酸酐-水混合溶剂，冰片烯-乙酸酐-水的比例为 1 10 20 0 5g/ml/ml，高锰酸钾与冰片烯的摩尔比为1 2. 5 3. 0。
全文摘要
本发明是一种α-蒎烯合成樟脑酸酐的方法。α-蒎烯与氯化氢在-5～0℃下异构、加成反应6～10h，反应物经抽虑得到粗产物2-氯莰烷，再经重结晶得到精制2-氯莰烷；2-氯莰烷在强碱作用下于100～130℃脱氯化氢得到冰片烯，反应时间3～5h；以乙酸酐或乙酸酐-水混合物作溶剂、高锰酸钾为氧化剂氧化冰片烯得到樟脑酸酐，氧化反应温度为35～40℃，反应时间为4～6h；反应液加入适量乙酸乙酯和饱和食盐水，经离心除去副产物MnO2，有机层再用饱和食盐水洗涤、Na2SO4干燥后，蒸去溶剂得到樟脑酸酐粗产物，再经无水乙醇重结晶得到樟脑酸酐白色晶体。优点具有原料易得、合成路线短、反应选择性好、产品得率高等特点。
文档编号C07D493/08GK101906107SQ20101024248
公开日2010年12月8日 申请日期2010年8月2日 优先权日2010年8月2日
发明者李好瑾, 杨丽娟, 杨益琴, 毕中保, 王石发, 盛超, 赖杰 申请人:南京林业大学;福建省清流县闽山化工有限公司