一种光学活性的β-内酰胺的合成方法
【专利摘要】本发明提供了一种光学活性的β-内酰胺的合成方法，以商业易得的产品为原料，经过5步合成光学活性的β-内酰胺。其可以用于合成紫杉醇和多西紫杉醇的侧链。本合成方法利用手性胺为原料，它有很好的非对映选择性，而且可以有效地将非对映体直接进行结晶拆分，得到高光学活性的β-内酰胺。分离步骤少，只经过一次重结晶，一次色谱分离二个分离步骤。另外手性基团很容易氧化脱除，是一种高效地合成光学活性β-内酰胺的方法。本发明具有合成步骤简单，分离步骤少，只经过一次结晶，一次柱色谱。具有工业化应用的前景。
【专利说明】一种光学活性的β-内酰胺的合成方法 发明领域
[0001] 本发明涉及药物合成领域，具体为一种光学活性的β-内酰胺的合成方法。
[0002] 发明背景
[0003]β-内酰胺是一种重要的药物合成中间体，它是多种药物的合成片断。例如紫杉 醇和多西紫杉醇的侧链都是β-内酰胺的衍生物。紫杉醇（paclitaxel，商品名Taxol) 是从红豆杉属植物树皮中提取分离出来的一种次生代谢物，它以其结构新颖、抗癌机理独 特，多用于治疗卵巢癌、乳腺癌、多囊性肾病、前列腺癌等。作为一线抗癌药物已在40多个 国家被批准上市，被认为是最好的抗癌药物之一。它是继阿霉素和顺钼后最热点的抗癌新 药，被誉为20世纪90年代国际抗癌药三大成就之一，有植物抗癌药之王之称。多西紫杉醇 (Docetaxel，商品名Taxotere)是通过对紫杉醇进行结构修饰与改造得到的，是迄今研究 发现的疗效最显著的抗癌药物之一，其抗癌活性是紫杉醇（Taxol)的十倍，并且具有广谱 的抗白血病和抗实体肿瘤活性，成为世界抗癌研究领域关注的焦点。临床上多烯紫杉醇作 为化疗药物已开始用于乳腺癌、肺癌、胃癌和食管癌等的治疗，具有较好的效果，且副作用 较少。
[0004] 现有β-内酰胺合成主要有二种途径：（1)通过β-胺基酸或β-胺基酯关环形 成β-内酰胺。该合成方法一般合成步骤多，分离纯化难，不利于工业生产，而且很难很好 地控制非对映选择性和对映选择性。（2)通过亚胺与乙酰烯酮的[2+2]环加成反应来直接 合成β-内酰胺（CN1205184C)，但该方法只合成得到外消旋体。不能很好地合成手性内酰 胺，只能进行手性拆分，增加了生产成本，同时还有一半β-内酰胺要浪费掉。
[0005] 技术内容
[0006] 本发明的目的在于提供一种光学活性的β-内酰胺的实用合成方法，主要解决现 有合成方法分离纯化难、副产物多的技术问题。用我们目前这种新的方法能够提高合成效 率，降低成本，减少合成步骤，简易纯化过程并且利于工业化生产。
[0007] 本发明的技术方案如下：
[0008] 本发明的具体合成路线如下，在下文的陈述中，特定的合成产物是根据结构式中 的编号，用阿拉伯数字表示。Ph表示苯基：
[0009]
【权利要求】
1. 一种光学活性的0 -内酰胺的合成方法，其特征是包括如下步骤： 步骤1 :将苯基取代的（S)-a-苯乙胺与苯甲醛溶于有机溶剂中，加入吸水剂，室温搅 拌反应，反应完后过滤，滤液旋干溶剂，得到淡黄色液体，即亚胺，无需纯化直接用于下一步 反应；所说的有机溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯；所说的吸水剂为分子筛、硫酸钠、硫酸镁中 的任一种；所说的化合物1中札，R2, R3均可为甲氧基、N，N-二甲胺基或氢中的任一种； 步骤2:将亚胺溶于有机溶剂中，加碱，冷却到-20 ° C-10 ° C，然后滴加乙酰氧基乙 酰氯与三氯甲烷的混合液，滴毕，室温搅拌4h，加入酸液，分离出有机层，水洗，再用饱和食 盐水洗涤，静置干燥，旋干溶剂得到N-取代苯乙基-3-乙酰氧基-4-苯基-0 -内酰胺，无需 纯化直接用于下一步反应；所说的碱为有机碱；所说的有机溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷； 步骤3 :将N-取代苯乙基-3-乙酰氧基-4-苯基-0 -内酰胺溶于有机溶剂中，冷 却到-20 ° C-10 ° C，加入碱液，搅拌反应，将反应溶液用蒸馏水稀释后，分出有机相， 再用乙酸乙酯萃取水相，合并有机相，有机相用无水硫酸镁干燥，旋干溶剂得到一对非对 映体N-取代苯乙基-3-羟基-4-苯基-0 -内酰胺，重结晶得到纯的光学活性无色固体 (3R，4S)-1-((S)-1-(取代苯基）乙基）-3-羟基-4-苯基-0 -内酰胺；所说的有机溶剂为 乙腈或四氢呋喃；所说的碱为氢氧化钠或氢氧化钾； 步骤4 :将（3R，4S)-1-((S)-1-(取代苯基）乙基）-3-羟基-4-苯基-0 -内酰胺溶于 极性溶剂中，加入保护剂、催化剂和缚酸剂，室温反应，反应完成后反应液过滤，加水，再用 有机溶剂萃取，有机相用蒸馏水洗涤二次，干燥，旋干溶剂得（3R，4S) -1- ((S) -1-(取代苯 基）乙基）-3-硅氧基-4-苯基-0 -内酰胺，无需纯化直接用于下一步反应；所说的保护剂 为三甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷、三异丙基氯硅烷、三乙基氯 硅烷、氯化苄、溴化苄、对甲氧基苄基氯、对甲氧基苄基溴、甲氧基氯甲醚中的任一种；所说 的催化剂为4-N，N-二甲基吡啶；所说的缚酸剂为有机碱，优选为吡啶、咪唑、三乙胺中的任 一种；所说的极性溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷中的任一种；所说的有机溶剂 为乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷中的任一种； 步骤5 :将（3R, 4S)_1_(⑶_1_(取代苯基）乙基）_3_娃氧基_4_苯基-@ -内醜胺溶于 有机溶剂和水的混合溶剂中，加入氧化剂，反应温度在-20 ° C-30 ° C，经过萃取、干燥、 浓缩、得到粗产物（3R，4S)-3-硅氧基-4-苯基-0 -内酰胺，柱色谱分离得到（3R，4S)-3-硅 氧基-4-苯基-0 -内酰胺；所述的氧化剂优选为二氧化锰、硝酸铈铵、高锰酸钾中的任一 种；所述的有机溶剂为乙腈或醚类化合物。
【文档编号】C07F7/18GK104327110SQ201410488558
【公开日】2015年2月4日 申请日期:2014年9月22日 优先权日:2014年9月22日
【发明者】曾会应, 隋岩, 曾锡瑞, 温集武 申请人:井冈山大学