专利名称：聚酐类的改进合成法的制作方法
相关申请的交叉引用本申请要求于2001年11月23日申请的美国临时专利申请号60/333,247的优先权以及于2001年11月23日申请的美国临时专利申请号60/333,226的优先权，所述临时专利申请通过引用结合到本文中。
政府权利的声明本发明得到NIH资助号DE 13207的支持。美国政府在本发明中享有一定的权利。
背景技术：
近几年来，已经对包含芳族或脂族酸酐的聚合物的许多用途进行了广泛的研究。例如，在二十世纪三十年代，制备了用于纺织工业、包含脂族聚酐类的纤维。在二十世纪五十年代中期，制备了具有改良成膜和成纤维性能的芳族聚酐类。最近，已经对合成具有更高的热和水解稳定性并具有缓释药物性能的聚酐类进行了各种尝试。美国专利4,757,128和4,997,904公开了应用二元酸和乙酸酐的分离的纯预聚物制备具有改良缓释药物性能的芳族聚酐类。在美国专利4,888,176中也描述了一种用其平均分子量大于20,000且特性粘度大于0.3dL/g的含有脂族键的聚酐类生产的、作为均质聚合物骨架和生物活性物质的生物可腐蚀控释装置。在美国专利4,857,311中公开了用于控制释放生物活性化合物的另一种生物可腐蚀骨架材料，所述材料包含具有均匀分布的脂族和芳族残基的聚酐聚合物。
在美国专利5,264,540中公开了从对位取代的双芳族二羧酸制备的、用于伤口闭合装置的生物相容和生物可降解芳族聚酐类。然而，这些化合物表现出高熔点高玻璃化转变温度及溶解度降低，因而使其难以进行加工。
用于矫形外科和牙科应用的聚酐聚合物骨架也有描述。例如，美国专利4,886,870公开了一种可用于假器官和植入的生物可腐蚀产品，所述产品包含生物相容的疏水性聚酐类骨架。美国专利5,902,599也公开了用于各种牙科和矫形外科应用的生物可降解高分子网状物，所述网状物由聚合酸酐或二元酸预聚物构成。这些聚合物或骨架材料或者与作为所述二元酸化合物的一部分的活性剂一起或者不与所述活性剂用于医学应用。
发明概述本领域报道的用于制备聚酐聚合物的复杂二元酸前体的制备可能需要多个步骤，包括保护和脱保护步骤。当在主链中包括更迭键例如酯或酰胺键时，在形成预聚物之前，保护酸基团所需的额外步骤都可以降低预聚物的收率。目前，需要提供用于制备聚酐聚合物类化合物、优选含有药用活性剂的化合物所需的二元酸前体的有效方法。可以用一步合成法制备所述二元酸前体，所述方法对于更复杂的二元酸前体而言得到的所述二元酸前体收率较高、使用的步骤较少，而且纯度较高(需要最少纯化步骤)。
本发明提供一种用于制备式(I)化合物的改进的一步法，HO-C(＝Y)R1-X-R2-X-R1-C(＝Y)-OH (I)其中每个R1为有机基团；每个Y独立地为O或S；每个X独立地为酯键、酰胺键、硫酯键或硫代酰胺键；且R2为有机基团；所述方法包括在至少2当量至约50当量的有机碱存在下，任选在合适的溶剂中，使式(II)化合物R3-R1-C(＝O)OH(II)与具有式(III)的化合物反应，
X2-C(＝Y)-R2-C(＝Y)-X2(III)其中R3为羟基、氨基或巯基，或者为包含羟基、氨基或巯基的有机基团；且每个X2为卤素。
通常，聚酐聚合物一直按照Langer和Domb的方法来制备。(参见例如Domb，A.；Langer，R.Journal of Polymer SciencePart A 1987，25，3373-3386)。按同样的方法即通过使用预聚物中间体，在装有一根磁力搅拌棒、连接一个多头抽真空装置的侧臂试验管中进行熔融缩聚反应，来合成聚(酐-酯)。通常，单体在约180℃、真空(＜2mmHg)下发生聚合反应，直至反应混合物固化为止，然后边搅拌边用干氮气吹洗所述反应容器。由于随着反应的进行聚合物熔融的粘度增加所致的不完全混合，导致聚合时间延长并产生低分子量聚合物，甚至在毫克规模也是如此。另外，聚合物熔融的部分将发生局部分解，这是因为由不完全混合引起的局部高温所致。这将导致得到深褐色聚合物。
本发明也提供一种用于制备在其主链中包含一个或多个式(IV)单元的聚酐聚合物的方法，-C(＝Y)R1-X-R2-X-R1-C(＝Y)-O- (IV)其中每个R1为有机基团；每个Y独立地为O或S；每个X独立地为酯键、酰胺键、硫酯键或硫代酰胺键；且R2为有机基团；所述方法包括使式(V)化合物在约40℃至约300℃的温度下发生聚合反应，R8O-C(＝Y)R1-X-R2-X-R1-C(＝Y)-O-R8(V)其中每个R8为具有式-C(＝O)(C1-4)烷基的基团；并且其中在聚合反应期间，对具有式(V)的化合物进行机械混合。
本发明也提供一种具有式(IV)的化合物-(＝Y)R1-X-R2-X-R1-C(＝Y)-O-(IV)
其中每个R1为氯苯基；每个X独立地为酯键、酰胺键或硫酯键；每个Y独立地为O或S；且R2为连接基团。
本发明的聚合方法使用由使具有式(I)的二元酸酰化制备的具有式(V)的二酸酐。采用本发明动态聚合制备的聚合物的平均分子量可以为约1500道尔顿至约1,000,000道尔顿，其中R1、R2和X的含义同上。形成所述聚合物结构内所含的R1基团的化合物可以具有一个羧酸基团和至少一个氨基、巯基、醇或酚基团。因此，如果R1为治疗剂(药物)的残基，则这些聚合物可以作为递药系统起作用，所述递药系统提供以随聚合物在宿主任一部位降解的受控方式递药的有效手段。
已经对聚酐材料进行了广泛的研究；例如参见美国专利4,757,128、4,997,904、4,888,176、4,857,311和5,264,540，以及国际专利申请公布号WO 99/12990、WO 02/09769和WO 02/09767。申请人发现了具有高平均分子量的酸酐聚合物具有较低平均分子量聚合物所不具备的意想不到的有利性能。例如，较高分子量聚酐类通常具有较高的机械强度和较高的稳定性。此外，较高分子量聚酐类可以被制成更硬更厚的涂层。因此，本发明提供一种包含其主链具有多个酸酐键的聚合物，其中所述聚合物的平均分子量为至少约120,000道尔顿。
优选本发明聚合物的平均分子量为至少约130,000道尔顿。另一个具体聚合物的平均分子量为至少约140,000道尔顿。另一个具体聚合物的平均分子量为至少约150,000道尔顿。另一个具体聚合物的平均分子量为至少约175,000道尔顿。另一个具体聚合物的平均分子量为至少约200,000道尔顿。甚好更优选的是一种其平均分子量为至少约300,000道尔顿的聚合物。另一个具体聚合物的平均分子量为至少约500,000道尔顿。另一个具体聚合物的平均分子量为至少约600,000道尔顿。另一个具体聚合物的平均分子量为至少约750,000道尔顿。
在聚合物主链中具有芳基的酸酐聚合物在国际专利申请公布号WO 99/12990、WO 02/09769和WO 02/09767中已有报道。申请人发现了具有高平均分子量的酸酐聚合物具有较低平均分子量聚合物所不具备的意想不到的有利性能。因此，本发明提供一种其主链具有多个酸酐键和多个含芳基基团的聚合物，其中所述聚合物的平均分子量为至少约40,000道尔顿。
降解(例如水解)后提供治疗剂的含芳基的酸酐聚合物在国际专利申请公布号WO 99/12990、WO 02/09769和WO 02/09767中已有报道。申请人发现了具有高平均分子量的酸酐聚合物具有较低平均分子量聚合物所不具备的意想不到的有利性能。因此，本发明提供一种其主链包含多个式(IV)基团的聚合物，-(＝Y)R1-X-R2-X-R1-C(＝Y)-O-(IV)其中每个R1独立地为含芳基基团；每个X独立地为酰胺键、酯键、硫代酰胺键或硫酯键；每个Y独立地为O或S；且R2为连接基团；其中所述聚合物的平均分子量为至少约40,000道尔顿。
优选所述含芳基聚合物的平均分子量为至少约50,000道尔顿。另一个具体聚合物的平均分子量为至少约60,000道尔顿。另一个具体聚合物的平均分子量为至少约70,000道尔顿。另一个具体聚合物的平均分子量为至少约80,000道尔顿。另一个具体聚合物的平均分子量为至少约90,000道尔顿。另一个具体聚合物的平均分子量为至少约100,000道尔顿。另一个具体聚合物的平均分子量为至少约150,000道尔顿。另一个具体聚合物的平均分子量为至少约200,000道尔顿。另一个具体聚合物的平均分子量为至少约250,000道尔顿。
本发明还提供在其主链中包含一个或多个式(IV)单元的聚酐共聚物，其中所述具有式(IV)的重复单元可以具有不同的R1基团、不同的R2基团、不同的X基团或它们的任何组合。本发明也提供一种制备聚酐共聚物的方法，所述方法包括使两个或更多个式(V)化合物的混合物聚合在一起，其中每个重复单元的百分比和键合等于每个相应式(V)化合物的百分比和键合，并且采用动态聚合，在约40℃至约300℃的温度下，同时采用机械搅拌，实施该方法。
本发明也提供可用于制备式(I)化合物、本文描述的合成中间体和程序。
附图简述
图1和图2说明用于动态熔融缩聚的两个装置，该聚合包括主动搅拌熔融混合物，同时保持高真空度(＜2mmHg)。
图3是装有一根磁力搅拌棒并保持高真空度的熔融缩聚用侧臂试验管。
详细描述本发明提供用于制备式(I)化合物的一步法，HO-C(＝Y)R1-X-R2-X-R1-C(＝Y)-OH (I)其中每个R1为有机基团；每个Y独立地为O或S；每个X独立地为酯键、酰胺键、硫酯键或硫代酰胺键；且R2为连接基团；所述方法包括在至少2当量至约50当量的有机碱存在下，任选在合适的溶剂中，使式(II)化合物R3-R1-C(＝O)OH(II)与具有式(III)的化合物反应X2-C(＝Y)-R2-C(＝Y)-X2(III)其中R3为羟基、氨基或巯基，或者为包含羟基、氨基或巯基的有机基团；且每个X2为卤素。
在一个实施方案中，每个R1独立地为芳基、(C1-8)亚烷基、(C2-8)亚烯基、杂芳基、(C3-8)环烷基或(C3-8)环烯基。
通过用使＞C(＝O)基团转化为＞C(＝S)基团的试剂例如Lawesson氏试剂等处理具有酰胺键的式(I)化合物，可以完成其中X为硫代酰胺键的化合物的制备。
式(I)化合物可以用来制备其主链中包括一个或多个基团的聚合物，在所述聚合物分解后将产生一种治疗剂。所述治疗剂的实例包括抗炎化合物、镇痛化合物、麻醉化合物、解热化合物、防腐化合物或抗微生物化合物。这类化合物的实例包括水杨酸、4-氨基水杨酸、5-氨基水杨酸、4-(乙酰氨基)水杨酸、5-(乙酰氨基)水杨酸、5-氯水杨酸、水杨酰水杨酸(双水杨酯)、4-硫代水杨酸、5-硫代水杨酸、5-(2，4-二氟苯基)-水杨酸(二氟尼柳)、4-三氟甲基水杨酸等。
在另一个实施方案中，式(I)化合物可以含有治疗活性化合物。具有式(II)的化合物可以是治疗活性化合物(药物)，所述化合物(药物)可以在水解、酶解或其它机制分解所述聚合物后被释放出来；每个X独立地为酯键、酰胺键、硫酯键或硫代酰胺键；且R2为有机基团。
所述R2基团通常为二价有机基团，其分子量为约25道尔顿至约400道尔顿。更优选R2的分子量为约40道尔顿至约300道尔顿。
更具体地讲，R2为具有1-25个碳原子的二价支链或直链、饱和或不饱和烃链，其中一个或多个(例如1、2、3或4个)碳原子任选被(-O-)或(-NR-)或氨基酸衍生物或肽置换，并且其中所述链中的碳原子任选被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自以下的取代基取代(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷硫基、叠氮基、氰基、硝基、卤基、羟基、氧代、羧基、芳基、芳氧基、杂芳基和杂芳氧基。
所述R3基团为羟基、氨基或巯基，或者为包含羟基、氨基或巯基的有机基团。R3基团的非限制性实例包括羟基亚烷基、氨基亚烷基或硫代亚烷基。具体的R3基团包括诸如HO(C1-6)亚烷基、HS(C1-6)亚烷基或R6HN(C1-6)亚烷基等基团；其中R6为氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基、芳基或芳基(C1-C6)烷基等。
在另一个实施方案中，具有式(I)的化合物用具有式(VI)的低分子量药物分子(治疗剂)来制备， 其中R3为羟基、氨基或巯基，或者为包含羟基、氨基或巯基的有机基团；R4为氢、卤基、NHR5或任选被羟基、卤基或卤代C1-4烷基取代的芳基；且R5为氢、(C1-6)烷基、(C3-6)环烷基、(C3-6)环烷基(C1-6)烷基、芳基、杂芳基、芳基(C1-6)烷基或杂芳基(C1-C6)烷基或-C(O)C1-4烷基。因此，式(I)的二元酸是包含这些低分子量药物的聚合物递药系统的聚合物主链。
在一个实施方案中，每个X为酰胺键，或者每个X为酯键。在另一个实施方案中，一个X为酰胺键，而另一个X为酯键。
所述式(II)化合物在其分子结构中含有一个羧酸基团。另外，所述药物在其结构中含有至少一个羟基(-OH)、氨基(-NHR6)、巯基(-SH)。优选R3基团包括但不限于-OH、-SH、-NH2或-HNR6，其中R6为氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、芳基(C1-C6)烷基或杂芳基(C1-C6)烷基。R4基团包括但不限于(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、卤基、芳基(C1-C6)烷基或杂芳基(C1-C6)烷基氨基、卤代(C1-C6)烷基、(卤代)芳基等。优选的R4基团为-NH2、-NHAc、-Cl、2，4-二氟苯基、氯甲基、二氟甲基、-CF3等。
合适生物活性化合物的实例包括水杨酸、4-氨基水杨酸、5-氨基水杨酸、4-(乙酰氨基)水杨酸、5-(乙酰氨基)水杨酸、5-氯水杨酸、水杨酰水杨酸(双水杨酯)、4-硫代水杨酸、5-硫代水杨酸、5-(2，4--二氟苯基)-水杨酸(二氟尼柳)、4-三氟甲基水杨酸柳氮磺吡啶、双氯芬酸(dichlofenac)、青霉胺、巴柳氮、奥沙拉秦、甲芬那酸、卡比多巴、左旋多巴、依托度酸、头孢克洛、卡托普利等。
定义使用下述定义，除非另有说明卤素或卤基为氟、氯、溴或碘。烷基、烷氧基等既指直链基团又指支链基团；但对于个别基团例如“丙基”，则仅包括直链基团，对于个别基团例如“异丙基”，则仅特指支链异构体。
本文所用的“含芳基基团”是在其结构中具有一个或多个芳基的有机化合物残基。
芳基是指苯基或具有约9-10环原子的邻位稠合二环碳环基团，其中至少一个环为芳环。杂芳基包括通过含有5个或6个环原子的单环芳环的环碳原子连接的基团，所述环原子由碳原子和1-4个分别选自非过氧化物氧、硫和N(X)的杂原子组成，其中X不存在，或者为H、O、(C1-6)烷基、苯基或苄基；以及约8-10个环原子的邻位稠合二环杂环基团，所述环原子尤其得自芳基-衍生物或亚丙基，三亚甲基或四亚甲基的二个基团与其稠合而衍生的衍生物。
术语酯键是指-OC(＝O)-或-C(＝O)O-；术语酰胺键是指-N(R)C(＝O)-或-C(＝O)N(R)-；术语硫酯键是指-SC(＝O)-或-C(＝O)S-；而术语硫代酰胺键是指-N(R)C(＝S)-或-C(＝S)N(R)-，其中每个R为合适的有机基团，例如氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、芳基(C1-C6)烷基或杂芳基(C1-C6)烷基等。
术语“氨基酸”包含D型或L型天然氨基酸(例如Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Glu、Gln、Gly、His、Hyl、Hyp、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr和Val)的残基以及非天然氨基酸(例如磷酸丝氨酸、磷酸苏氨酸、磷酸酪氨酸、羟基脯氨酸、γ-羧基谷氨酸、马尿酸、八氢吲哚-2-羧酸、抑胃酶氨酸、1，2，3，4，-四氢异喹啉-3-羧酸、青霉胺、鸟氨酸、瓜氨酸、α-甲基-丙氨酸、对苯甲酰基苯丙氨酸、苯基甘氨酸、炔丙基甘氨酸、肌氨酸和叔丁基甘氨酸)的残基。所述术语也包含带有常规氨基保护基(例如乙酰基或苄氧羰基)的天然和非天然氨基酸以及在羧基末端(例如(C1-C6)烷基、苯基或苄基酯或酰胺；或如α-甲基苄基酰胺)被保护的天然和非天然氨基酸。其它合适的氨基和羧基保护基是本领域技术人员已知的(参见例如Greene，T.W.；Wutz，P.G.M.″Protecting Groups In Organic Synthesis″第二版，1991，New York，John Wiley & sons，Inc.，及其中引用的参考文献)。
术语“肽”描述2-35个氨基酸(例如上文定义的氨基酸)或肽基残基的序列。该序列可以是线状或环状的。例如，环肽可以从序列中两个半胱氨酸残基间的二硫键的形成而制备或者可以由其产生。优选肽包含3-20个氨基酸，或者优选包含5-15个氨基酸。肽衍生物可以按照美国专利第4,612,302号、第4,853,371号和第4,684,620号中公开的方法或者按照下文实施例中描述的方法来制备。本文具体叙述的肽序列按左边为氨基末端、右边为羧基末端的方式书写。
术语“治疗剂”包括当给予哺乳动物时提供有益疗效的任何化合物。所述术语包括抗炎化合物、镇痛化合物、麻醉化合物、解热化合物、防腐化合物或抗微生物化合物。
术语“动态聚合或机械混合”是指使具有式(I)的化合物聚合的方法，其中聚合装置可以主动搅拌熔融聚合混合物。这将使由于聚合混合物的不完全混合所致的变色作用减至最低。
本发明提供一种可用于制备一系列各种各样可用于例如制备聚酐类的二元酸化合物的通用方法。因此，“有机基团”R1的性质并不是关键性的，只要它是一个不干扰本发明合成法的基团即可。所述有机基团可以是含有一个或多个碳原子的任何有机化合物。在一个实施方案中，所述有机基团包括1-100个碳原子，所述有机基团也可以包括许多杂原子和/或官能团，以及单环、二环或多环，以及芳环和杂芳环。在另一个实施方案中，所述有机基团包括1-50个碳原子。在另一个实施方案中，所述有机基团包括1-20碳原子。通常，所述有机基团的分子量小于约500amu。在一个实施方案中，所述有机基团的分子量小于约300amu。在另一个实施方案中，所述有机基团的分子量小于约200amu。在一个实施方案中，本发明的方法可用于制备二元酸中间体，而所述二元酸中间体可用于制备在聚合物主链中具有治疗剂的的酸酐聚合物；因此，所述“有机基团”R1可以是治疗剂残基。
二元酸合成一个用于制备式(I)化合物的代表性通用合成法示于方案1。在至少约2当量至约50当量的有机碱例如吡啶等存在下，在合适的溶剂例如四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)或其混合物中，可以使游离(未保护的)水杨酸(6)与二酰基卤(7)进行直接偶联，得到式(I)化合物。在一个实施方案中，所述方法在化学计量的吡啶存在下，使用诸如四氢呋喃(THF)和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)等溶剂。在另一个实施方案中，存在过量的吡啶，或者用吡啶作为助溶剂，例如按体积计使用3份THF对1份吡啶。在另一个实施方案中，除了有机碱以外没有其它溶剂。
方案1 本发明方法不需要对所述水杨酸6的酸基团进行保护。另外不需要对所述二元酸产物(I)进行进一步纯化，只需要用适宜的溶剂进行洗涤即可。这是因为产物(I)和可生成的任何副产物之间的溶解度的差异很大。溶剂选择取决于所用水杨酸的溶解度特性。产物转化是可定量的，并且分离的产物收率大于80％。
聚合按照本发明方法制备的生物相容性、生物可降解聚酐聚合物可以用来生产种类繁多的、具有有价值的物理和化学性能的有用产物。所述聚酐聚合物可用于各种应用，例如传递生物活性化合物、制备薄膜、涂层、医用植入物、医用植入物用涂层等。
按照本发明方法制备的聚合物可被容易地加工成具有设计用以各种医用植入物的不同几何形状的糊剂或膜剂、包衣剂、微球体和纤维。可以采用本领域已知的技术，将所述聚合物加工成最终的产品或涂层，例如溶剂铸品、喷涂溶液或混悬液、压塑模和挤出模。这样的应用的实例包括但不限于医学、牙科和美容应用。
医用植入物应用包括应用所述聚酐类制备定形产品，例如血管移植物和支架、骨板、缝线、可植入传感器、可植入递药装置、组织再生用支架和在已知时间周期内分解成无毒成分的其它产品。另外，所述聚合物可用于制备各产品的涂层，所述产品例如血管移植物和支架、骨板、缝线、可植入传感器、可植入递药装置、组织再生用支架和可能需要释放活性化合物的其它产品。
也可以将按照本发明方法制备的聚合物掺入到口服制剂和诸如供局部应用的以下制品中润肤剂、洁肤剂、垫子、硬膏剂、洗剂、乳膏剂、凝胶剂、软膏剂、溶液剂、洗发剂、鞣制品和唇膏。
虽然本发明提供一种制备由具有式(I)的合适官能化化合物制备的聚合物的方法，但是包含一种或多种具有式(II)的化合物的聚合物的机械性能和降解特性可以通过修饰所述聚合物主链中的连接基团(R2)而得以控制。由具有式(I)的化合物制备的聚合物可以是均聚物或共聚物，所述均聚物即具有含式(IV)的相同重复单元，而所述共聚物即具有含式(IV)的两个或更多个重复单元，其中具有式(IV)的重复单元具有不同的R1基团、不同的R2基团、不同的X基团或它们的任何组合。
优选按照本发明方法制备的聚合物包含其中生物活性化合物和连接基团(R2)通过酯键、硫酯键、酰胺键、硫代酰胺键或其混合物结合在一起的主链。由于存在所述酯键、硫酯键、酰胺键和/或硫代酰胺键，因此所述聚合物可以在生理条件下被水解、酶解或以其它方式降解，以提供所述生物活性化合物。因此，按照本发明方法制备的聚合物尤其可用作生物活性化合物的控释源，或者作为把生物活性化合物局部传递至所选部位的介质。例如，按照本发明方法制备的聚合物可以用来把治疗剂集中传递至病人体内的所选部位(即肿瘤内或肿瘤附近)，其中所述聚合物的降解提供所述治疗剂的局部控制释放。
采用本发明动态聚合制备的聚酐类的平均分子量可以为约1500道尔顿至约1,000,000道尔顿。优选芳族聚酐类的平均分子量为约10,000道尔顿，至多约200,000道尔顿。采用凝胶渗透色谱法(GelPermeation Chromatography)(GPC)，相对于窄分子量聚苯乙烯标准品，测定平均分子量(Mw)。
在另一个实施方案中，采用本发明动态聚合制备的聚合物的平均分子量可以在约1500道尔顿至至多约100,000道尔顿之间。
聚合物本文给出的附图中举例说明的聚合装置是设计用以促进动态聚合反应并在毫克和克规模上得到较高分子量材料。然而，可以使用任何机械混合设备或本领域已知的方法，进行该聚合反应。适合于按照本发明方法制备聚合物的设备和方法的实例包括犁式混合器、螺旋式挤压机、螺旋带式混合器、活塞式文丘里螺旋旋转式混合器挤压机、带有串联静态混合器的挤压机、密闭式混合器、锥形螺旋式混合机、复式螺旋式混合器、敞口螺旋叶片式混合器、螺旋推进式混合器、锚型叶片式混合器、多轴混合器等。
用于从具有式(I)的二元酸/前体制备聚酐聚合物的动态聚合法的一个实施方案作为本发明的再一个实施方案提供。一个说明性的方法示于方案II中，在该方案中，普通基团的含义如上限定，除非另有说明。例如，按照本发明的方法，如方案II中举例说明的方法，可以从具有式(I)的前体制备聚酐聚合物。使用乙酸酐将二元酸/前体Ia酰化。(参见例如Conix，Macromol.Synth.，2，95-99(1996))。在除去乙酸或乙酸酐之后，将所述乙酰化化合物Ib在真空下、在约40℃至约300℃的温度下进行搅拌并加热，以完成聚合反应并除去乙酸。优选所述聚合混合物在约100℃至约220℃的温度下进行加热。更优选所述聚合温度为约100℃至约180℃。在聚合反应期间，对所述单体混合物进行机械搅拌。通常，以约40转/分钟(rpm)至约200rpm的速度、优选以约50rpm至约150rpm的速度搅拌所述聚合混合物。这得到酸酐聚合物IIa。
方案II 所述动态聚合方法的第二个实施方案包括分离并纯化方案II中的中间体前体/预聚物Ib。例如，使用如上所述的乙酸酐将二元酸/前体Ia(方案II)乙酰化。在该实施方案中，通过蒸馏除去一部分而不是全部的乙酸或乙酸酐。通过加入合适的溶剂，诱导预聚物Ib从溶液中结晶出来。例如，就制备Ib而论，通过蒸馏除去50-80％的乙酸或乙酸酐，并通过加入乙醚和石油醚的混合物，使所述预聚物结晶出来。在该实施方案中，分离出纯化的预聚物Ib并在独立的操作中发生聚合反应。例如，通过过滤分离出纯化的Ib(方案II)并真空干燥，然后进行机械搅拌，并且在真空、在约40℃至约300℃的温度下进行加热，以实现聚合并除去乙酸酐。在聚合反应期间，对所述预聚物进行机械搅拌。通常，以约40rpm至约200rpm的速度、优选以约50rpm至约150rpm的速度搅拌所述聚合混合物。这得到所述酸酐聚合物。
通过改变聚合，使用简单便宜且容易得到的组件，可以装配出主动搅拌所述熔聚混合物并同时保持高真空度(＜2mmHg)的聚合装置。使用常规实验室搅拌电动机，可以进行小规模(＜1g)和中等规模(1g-100g)的聚合。适用于用机械搅拌器进行动态混合的聚合容器示于图1和图2中，并且所述聚合容器随批量大小而变化。本发明的动态混合提供分子量增加的聚合物。
在本发明的另一个实施方案中，提供一种用于从式(V)聚合物前体混合物制备聚酐共聚物的聚合方法，其中所述前体具有不同的R1基团、不同的R2基团、不同的X基团或它们的任何组合。例如，按照本发明的方法，可以从具有式(V)的前体混合物制备聚酐共聚物。在每种前体中，R1基团、R2基团或X基团中的至少一个与第二种前体中的相应基团不同，例如两种不同前体的两个R1基团可以在降解后提供不同的治疗剂。
治疗活性剂已经发现本发明的聚酐化合物可以用作大多数低分子量治疗活性剂(药物)的可降解聚合物递药系统的聚合物主链，例如在美国专利第6,486,214号中公开的那些聚合物主链。可以通过所述聚酐类与可降解共聚物连接的药物具有下述特征。优选所述药物具有相对低的分子量，约为1,000道尔顿或以下。所述药物在其分子结构中含有至少一个羧酸基团。另外，所述药物在其结构中含有至少一个羟基(-OH)、氨基(-NHR6)或巯基(-SH)。
在另一个实施方案中，每个R1来源于具有式(VI)的化合物， 其中R3为氨基、巯基或羟基；R4为氢、卤基、NHR5或任选被羟基、卤基或卤代C1-4烷基取代的芳基；且R5为氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、芳基(C1-C6)烷基或杂芳基(C1-C6)烷基或-C(O)C1-4烷基。
在另一个实施方案中，每个R1为在所述聚合物水解后将产生一种治疗剂的含芳基基团。
在另一个实施方案中，每种治疗剂独立地为抗炎化合物、镇痛化合物、麻醉化合物或解热化合物，所述化合物包含一个羧酸基团和至少一个氨基、巯基或羟基。
连接基团″R2″本发明聚合物中的连接基团″R2″的性质并不是关键性的，只要本发明的聚合物具有所选治疗应用的可接受的机械性能和释放动力学。连接基团R2通常为二价有机基团，其分子量为约25道尔顿至约400道尔顿。更优选R2的分子量为约40道尔顿至约300道尔顿。
连接基团R2的长度通常为约5埃至约100埃，且具有标准键长和键角。更优选所述连接基团L的长度为约10埃至约50埃。
所述连接基团可以是没有生物活性的，或者其本身可具有生物活性。所述连接基团也可以包含其它官能团(包括羟基、巯基、氨基、羧酸以及其它基团)，所述官能团可以用来改进所述聚合物的性能(例如分支、交联、在所述聚合物上附加其它分子(例如另一种生物活性化合物)、改变所述聚合物的溶解度或者影响所述聚合物的生物分布)。
具体和优选的基团本文列举出的具体和优选基团、取代基和范围仅用以说明；它们不排除其它定义的基团或在所述基团和取代基限定范围内的其它基团。
具体地说，(C1-C6)烷基可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、3-戊基或己基；(C3-C6)环烷基可以是环丙基、环丁基、环戊基或环己基；(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基可以是环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、2-环丙基乙基、2-环丁基乙基、2-环戊基乙基或2-环己基乙基；(C1-C6)烷氧基可以是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、3-戊氧基或己氧基；(C1-C6)烷酰基可以是乙酰基、丙酰基或丁酰基；(C1-C6)烷氧基羰基可以是甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、戊氧基羰基或己氧基羰基；(C1-C6)烷硫基可以是甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、戊硫基或己硫基；(C2-C6)烷酰氧基可以是乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基或己酰氧基；芳基可以是苯基、茚基或萘基；而杂芳基可以是呋喃基、咪唑基、三唑基、三嗪基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、吡咯基、吡嗪基、四唑基、吡啶基(或其N-氧化物)、噻吩基、嘧啶基(或其N-氧化物)、吲哚基、异喹啉基(或其N-氧化物)或喹啉基(或其N-氧化物)。
一个具体的R2基团为具有1-25个碳原子的二价支链或直链、饱和或不饱和烃链，其中一个或多个(例如1、2、3或4个)碳原子任选被(-O-)或(-NR-)或氨基酸衍生物或肽置换，并且其中所述链中的碳原子任选被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自以下的取代基取代(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、(C1-C12)烷酰基、(C1-C6)烷酰氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷硫基、-OP(＝O)O(C1-C12)烷基、叠氮基、氰基、硝基、卤基、羟基、氧代、羧基、芳基、芳氧基、杂芳基和杂芳氧基。
R2为具有1-20个碳原子的二价支链或直链、饱和或不饱和烃链，其中所述链中的碳原子任选被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自以下的取代基取代(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷硫基、叠氮基、氰基、硝基、卤基、羟基、氧代、羧基、芳基、芳氧基、杂芳基和杂芳氧基。
另一个具体的R2基团为-(CHR9)4-，其中每个R9为氢、-C(＝O)(CH2)10CH3或-OP(＝O)O(CH2)10CH3。
另一个具体的R2基团为氨基酸。
另一个具体的R2基团为肽。
另一个具体的R2基团为具有1-20个碳原子的二价支链或直链、饱和或不饱和烃链，其中一个或多个(例如1、2、3或4个)碳原子任选被(-O-)或(-NR-)置换。
一个更具体的R2基团为具有3-20个碳原子的二价支链或直链、饱和或不饱和烃链，其中一个或多个(例如1、2、3或4个)碳原子任选被(-O-)或(-NR-)置换，并且其中所述链中的碳原子任选被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自以下的取代基取代(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷硫基、叠氮基、氰基、硝基、卤基、羟基、氧代、羧基、芳基、芳氧基、杂芳基和杂芳氧基。
另一个更具体的R2基团为具有3-20个碳原子的二价支链或直链、饱和或不饱和烃链，其中一个或多个(例如1、2、3或4个)碳原子任选被以下基团置换(-O-)、(-C(O)O-)、(-C(S)O-)、(-C(O)NR7-)、(-C(S)NR7-)或(-NR7-)，其中R7为氢或(C1-C6)烷基。
另一个更具体的R2基团为具有3-20个碳原子的二价支链或直链、饱和或不饱和烃链。
一个优选的R2基团为具有4-15个碳原子的二价支链或直链烃链。
具体的二价烃链是正丁基、正己基、正辛基、正癸基、正十二烷基或正十四烷基。
另一个优选的R2基团为具有8或14个碳原子的二价烃链。
一个具体的R3基团为HO(C1-6)亚烷基、HS(C1-6)亚烷基或R6HN(C1-6)亚烷基。
另一个具体的R3基团为-OH、-SH、-NH2或-HNR6。
一个更具体的R3基团为-OH、-SH或-NH2。
一个具体的R4基团为卤基、NHR5或任选被羟基、卤基或卤代C1-4烷基取代的芳基；且R5为氢或-C(O)C1-4烷基。
另一个具体的R4基团为-NH2、-NHAc、-Cl、2，4-二氟苯基、氯甲基、二氟甲基、-CF3。
另一个具体的R4基团为-Cl或2，4-二氟苯基。
一个具体的R5基团为氢或(C1-C6)烷基。
一个具体的R5基团为氢、甲基、乙基或丙基。
一个具体的R6基团为氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基、芳基或芳基(C1-C6)烷基。
一个具体的R7基团为氢、甲基、乙基或丙基。
一个具体的R8基团为-C(＝O)CH3。
一个具体的Y基团为O。
本发明一个具体的聚酐聚合物包括生物活性化合物，条件是所述生物活性化合物是羟基羧酸。
本发明一个具体的聚酐聚合物包括生物活性化合物，条件是所述生物活性化合物是α-羟基羧酸。
本发明一个具体的聚酐聚合物包括生物活性化合物，条件是所述生物活性化合物是羟基芳基羧酸。
本发明一个具体的聚酐聚合物包括生物活性化合物，条件是所述生物活性化合物是邻位羟基芳基羧酸。
另一个具体的聚酐聚合物是一种其中水杨酸是所述生物活性化合物且R2为-(CH2)8-的聚合物。
另一个具体的聚酐聚合物是一种其中二氟尼柳是所述生物活性化合物且R2为-(CH2)14-的聚合物。
其中每个R1为在所述聚合物水解后将提供不同生物活性化合物的基团的这样一种聚合物尤其可用于将两种治疗剂联合给予动物或植物。
制剂本发明的聚合物可配制成药用组合物，并且可以将其按适合于所选给药途径的各种方式给予哺乳动物宿主例如病人，所述给药途径即经口、经直肠、或胃肠外、静脉内、肌内、腹膜内、脊柱内、颅内、局部、眼部或皮下给药途径。对于某些给药途径而言，所述聚合物可方便地配制成微粒化颗粒。
因此，本发明聚合物类化合物可以与药学上可接受的载体例如惰性稀释剂或可吸收的食用载体一起系统给药，例如口服。可以将其包封在硬壳或软壳明胶胶囊中，或者可以压制成片剂，或者可以直接掺入到患者膳食的食物中。对于治疗性口服给药而言，可以将所述活性化合物与一种或多种赋形剂混合在一起，并且以可摄取的片剂、口含片、锭剂、胶囊剂、酏剂、混悬剂、糖浆剂、糯米纸囊剂等形式使用。这样的组合物和制剂最好含有至少0.1％(重量)的聚合物。所述组合物和制剂的百分比当然可以改变，并且常规在给定单位剂型的约2％至约80％(重量)之间，优选在给定单位剂型的2％至约60％(重量))之间。所述治疗上有用的组合物中的聚合物用量是致使获得有效剂量水平的量。
所述片剂、锭剂、丸剂、胶囊剂等也可以含有下列成分粘合剂，例如西黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，例如磷酸二钙；崩解剂，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸等；润滑剂，例如硬脂酸镁；和甜味剂，例如蔗糖、果糖、乳糖或天冬甜素；或者可以加入矫味剂，例如欧薄荷、冬绿树油或樱桃调味香料。当所述单位剂型为胶囊剂时，除含有上述类型的材料外，它还可以含有液体载体，例如植物油或聚乙二醇。各种其它材料都可以用作包衣剂，或者存在各种其它材料以便在其它情况下改进所述固体单位剂型的物理形式。例如，可以给片剂、丸剂或胶囊剂包上明胶、蜡、虫胶或糖等。糖浆剂或酏剂可以含有所述聚合物类化合物、作为甜味剂的蔗糖或果糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、染料和矫味剂例如樱桃或橙调味香料。当然，在制备任何单位剂型中所用的任何材料应该是药学上可接受的，并且在所用的剂量范围内基本上是无毒性的。另外，可以将所述活性化合物掺入到缓释制剂和装置中。
所述聚合物也可以通过输注或注射静脉内、脊柱内、颅内或腹膜内给予。所述聚合物的溶液剂可以配制在合适的溶剂例如醇、任选混合有无毒表面活性剂的醇溶液中。分散剂也可以配制在甘油、液态聚乙二醇、三醋精及其混合物中，并且也可以配制在油中。在常规贮藏和使用条件下，这些制剂都含有防腐剂，以防止微生物的生长。
适用于注射或输注的药物剂型可以包括含活性成分的聚合物的无菌溶液剂、或分散体、或适于临时制备无菌注射液或输注液的无菌粉针剂、或任选在脂质体中包囊的分散剂。在所有情况下，最终的剂型必须是无菌的流体，并且必须在生产和贮藏条件下是稳定的。所述液体载体或溶媒可以是溶剂或液体分散介质，包括例如乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液态聚乙二醇等)、植物油、无毒甘油酯及其合适的混合物。例如通过形成脂质体、就分散体而言维持所需粒径或者通过使用表面活性剂，可以维持适当的流动性。通过使用各种抗细菌剂和抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等，可以防止微生物的作用。在许多情况下，最好是包括等渗剂例如糖、缓冲剂或氯化钠。通过在所述组合物中使用延长吸收的药剂例如一硬脂酸铝和明胶，可以达到注射用组合物的延长吸收。
对于局部给药而言，本发明聚合物可以以纯形式应用。然而，一般最好是将其与皮肤病学上可接受的载体一起作为组合物或制剂给予，所述组合物或制剂可以是固体或者是液体。
有用的固体载体包括微细固体，例如滑石粉、粘土、微晶纤维素、二氧化硅、氧化铝等。有用的液体载体包括乙醇或乙二醇或者乙醇/乙二醇混合物，其中本发明化合物可以在任选添加无毒表面活性剂的所述液体载体中以有效水平溶解或在其中分散。可以加入诸如芳香剂和其它抗微生物剂的辅料，以使特定用途的特性最优化。所得的液体组合物可以适用于脱脂纱布垫，用于浸渗绷带和其它敷料，或者用泵型喷雾器或气溶胶喷雾器将其喷在受影响部位。
增稠剂例如合成聚合物、脂肪酸、脂肪盐和酯、脂肪醇、改性纤维素或改性矿物材料也可以与液体载体一起使用，以制备可涂敷糊剂、凝胶剂、软膏剂、皂剂等，以直接施用于患者皮肤。
可以用来将本发明聚合物传递至皮肤的有效皮肤病用组合物的实例是本领域已知的；例如参见Jacquet等(美国专利第4,608,392号)、Geria(美国专利第4,992,478号)、Smith等(美国专利第4,559,157号)和Wortzman(美国专利第4,820,508号)。
剂量通过比较所述治疗剂的体外活性和在动物模型中体内活性，可以确定所述聚合物的有效剂量。从小鼠和其它动物的有效剂量外推至人用剂量的方法是本领域已知的；例如参见美国专利第4,938,949号。另外，通过测量给定聚合物在各种生理条件下的水解速率，可以确定有效剂量。用于治疗的所需聚合物用量将不仅随所选具体聚合物而变化，而且随给药途径、待治疗病症的性质以及患者的年龄和病症而变化，并且最终将取决于主治医师或临床医师的决定。
所需剂量可以方便地为单剂量，或者为按适当间隔给药的分次剂量，例如每天给予两个、三个、四个或更多个亚剂量。所述亚剂量本身还可以进一步再分为例如不连续的、间隔时间不严谨的多次给药。
联合疗法本发明的聚合物也可用于与各种治疗剂联合给予动物。这样的联合疗法可以按下列方式进行1)第二种治疗剂可以分散在本发明聚合物的聚合物骨架里面，并且可以在所述聚合物降解后被释放出来；2)第二种治疗剂可以通过在生理条件下水解释放出所述第二种治疗剂的化学键附加在本发明聚合物上(即作为所述聚合物的侧链)；3)本发明聚合物可以将两种治疗剂掺入到所述聚合物主链(例如包含一个或多个式(I)单元的聚合物)中；或4)可以一起给予(或者可以在非常短的时间内给予)分别具有不同治疗剂的两种本发明聚合物。
因此，本发明也提供一种包含一种本发明聚合物和第二种治疗剂的药用组合物，所述第二种治疗剂分散在本发明聚合物的聚合物骨架里面。本发明也提供包含一种具有附加在本发明聚合物上的第二种治疗剂(例如通过在生理条件下水解释放出所述第二种治疗剂的化学键)的本发明聚合物的药用组合物。
本发明聚合物也可以与有效治疗给定病症的其它治疗剂联合给药，以提供联合疗法。因此，本发明也提供一种治疗哺乳动物疾病的方法，所述方法包括联合给予有效量的一种本发明聚合物和另一种治疗药物。本发明也提供一种包含一种本发明聚合物、另一种治疗药物和药学上可接受的载体的药用组合物。
现在将通过下面的非限制性实施例举例说明本发明。
实施例材料溶剂和试剂购自Fisher(Pittsburgh，PA)，精细化学品购自Aldrich(St.Louis，MO)。所有试剂在接受后直接使用。聚合用玻璃器皿得自Kimble-Kontes(14/10微量玻璃器皿)和ChemGlass(24/40玻璃器皿)，并且无需改进而直接使用。不锈钢实验室匙(Spoonula)得自Fisher，并且使用机械车间的磨床加以改进。
方法在Varian 200MHz或300MHz分光计上记录质子核磁共振(1H-NMR)。将样品(5-10mg)溶于合适的氘化溶剂中，并且用所述溶剂作为内标。通过氯化钠板上的溶剂流铸样品，在Mattson Series分光光度计上，测量红外(IR)光谱。在Thomas-Hoover仪器上测定熔点(Tm)。
在由一个Series 200折光率检测器、一个Series 200泵和一个ISS200自动进样器组成的Perkin-Elmer(PE)LC系统上，通过凝胶渗透色谱法(GPC)测量分子量(Mw)和多分散指数(PDI)。采用装有执行PETurboChrom 4软件的DEC Celebris 466计算机进行数据采集和处理，并且通过PE-Nelson 900 Interface和600 Link进行自动分析。将样品(5mg/ml)溶于THF中，并通过0.45μm聚(四氟乙烯)(PTFE)针筒式滤器(Whatman Inc.，Clifton，NJ)过滤。各样品在Jordi DVB mixed-bedGPC柱(7.8×300mm)(Alltech Associates，Inc.，Deerfield，IL)上析解。分子量相对于窄分子量聚苯乙烯标准品(Polysciences，Dorval，Canada)进行校准。
实施例1-1，10-癸二酸二水杨酸基酯(1，10-bis-salicylic-sebacate)将水杨酸(1.2g，8.4mmol)溶于含有吡啶(9.0ml)的THF(3.0ml)中。在5分钟内，在冰浴(～0℃)中，边搅拌边通过注射器滴加癸二酰氯(1.0g，4.2mmol)。让反应在室温下进行，搅拌2小时，然后倾入到冰/水溶液(150ml)中。用浓盐酸酸化至pH～2后，产物通过真空过滤分离，通过用水(3×50ml)洗涤纯化并风干。收率91％(白色粉末)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.13(d，2H，Ar H)，7.61(t，2H，Ar H)，7.35(t，2H，Ar H)，7.12(d，2H，Ar H)，2.63(t，4H，CH2)，1.82(m，4H，CH2)，1.48(b，8H，CH2)。IR(NaCl，cm-1)3400-2700(COOH)，1760(C＝O，酯)，1700(C＝O，酯)。分析计算值C，65.18；H，5.88。实测值C，64.50；H，5.73。Tm＝128-131℃。
实施例2-1，10-癸二酸二-4-乙酰氨基水杨酸基酯将4-乙酰氨基水杨酸(2.2g，11mmol)溶于冰冷的含有吡啶(20ml)的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(50ml)中。在5分钟内，边搅拌边通过注射器滴加溶于DMF(1.0ml)的癸二酰氯(0.90g，3.8mmol)。通过冰浴使反应保持在～0℃。6小时后，将混合物倾入到冰/水溶液(200ml)中并用浓盐酸酸化至pH～2。沉淀产物通过真空过滤分离，用水(2×50ml)洗涤并风干。收率98％(白色粉末)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.22(s，2H，Ar NH)，7.82(d，2H，Ar H)，7.50(s，2H，Ar H)，7.38(d，2H，Ar H)，2.40(t，4H，CH2)，2.02(s，6H，CH3)，1.60(m，4H，CH2)，1.30(b，8H，CH2)。IR(NaCl，cm-1)3400-2750(COOH)，3340(N-H)，1765(C＝O，酯)，1700(C＝O，酯)，1680(C＝O，酰胺I)，1620(NH，酰胺II)。分析计算值C，60.43；H，5.76；N，5.04。实测值C，59.56；H，5.76；N，4.81。Tm＝184-186℃。
实施例3-1，10-癸二酸二-5-乙酰氨基水杨酸基酯将5-乙酰氨基水杨酸(12.2g，62.7mmol)溶于冰冷的含有吡啶(17.8ml，209mmol)的THF(500ml)中。在10分钟内，在冰浴(～0℃)中，边搅拌边通过加料漏斗滴加溶于THF(7.0ml)的癸二酰氯(5.00g，20.9mmol)。于～0℃搅拌6小时后，将反应物倾入到冰/水溶液(400ml)中并用浓盐酸酸化至pH～2。沉淀产物通过真空过滤分离。残余物用30％乙醇(4×100ml)洗涤并风干，得到标题产物。收率96％(白色晶体)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ10.15(s，2H，Ar NH)，8.15(s，2H，Ar H)，7.82(d，2H，Ar H)，7.12(d，2H，Ar H)，2.58(t，4H，CH2)，2.08(s，6H，CH3)，1.65(m，4H，CH2)，1.38(b，8H，CH2)。IR(NaCl，cm-1)3400-2600(COOH)，3370(NH)，1710(C＝O，酯)，1700(C＝O，酯)，1650(C＝O，酰胺I)，1610(NH，酰胺II)。分析计算值C，60.43H，5.76；N，5.04。实测值C，60.34；H，5.84；N，4.72。Tm＝205-206℃。
实施例4-1，10-癸二酸二-4-氯水杨酸基酯将吡啶(9ml，0.111mol)加入到5-氯水杨酸(1.44g，0.008mol)和THF(3ml，0.037mol)的混合物中。将反应混合物充分搅拌，然后滴加癸二酰氯(1g，0.004mol)。将混合物搅拌2小时，倾入到冰/水浴中，通过加入浓盐酸(水溶液)酸化至pH＝2，过滤并用水洗涤，得到白色固体。收率95％。熔点范围为176-181℃。
红外吸收频率为1753cm-1、1687cm-1和1098cm-1。NMR化学位移(DMSO，ppm)δ7.9(s，Ar H，2H)，7.7(d，Ar H，2H)，7.25(d，Ar H，2H)，2.55(t，α-CH2，4H)，1.6(p，β-CH2，4H)和1.35(m，γ-CH2，4H)。
实施例5-1，10-癸二酸二-5-(2，4-二氟苯基)水杨酸基酯将吡啶(0.8ml，0.010mol)加入到二氟尼柳(1.16g，0.008mol)和THF(25ml，0.308mol)的混合物中。然后用冰/水浴使混合物冷却至0℃。接着，将反应混合物充分搅拌，然后滴加癸二酰氯(1g，0.004mol)/THF(10ml，0.123mol)混合物。将混合物在0℃下搅拌2小时，倾入到冰/水浴中，通过加入浓盐酸(水溶液)酸化至pH＝2，过滤并用水洗涤，得到白色固体。收率96％。熔点范围为162-165℃。
红外吸收频率为1754cm-1、1658cm-1、1139cm-1和1104cm-1。NMR化学位移(CDCl3，ppm)δ8.25(s，Ar H，2H)，7.65(dd，Ar H，2H)，7.4(td，Ar H，2H)，7.2(d，Ar H，2H)，6.95(m，Ar H，4H)，2.65(t，α-CH2，4H)，1.8(p，β-CH2，4H)和1.45(m，γ-CH2，4H)。
实施例6-1，10-癸二酸二水杨酰水杨酸基酯(SSA)将NaH(0.5g，0.021mol)加入到水杨酰水杨酸(1.03g，0.004mol)和THF(25ml，0.308mol)的混合物中。用冰/水浴使反应混合物冷却至0℃。搅拌反应混合物并滴加癸二酰氯(0.5g，0.002mol)/THF(5ml，0.062mol)混合物。将混合物于0℃搅拌2小时，倾入到冰/水浴中，通过加入浓盐酸(水溶液)酸化至pH＝2，过滤并用水洗涤，得到白色固体。收率83％。熔点范围为142-148℃。
红外吸收频率为1751cm-1和1662cm-1。NMR化学位移(CDCl3，ppm)δ8.2(dd，Ar H，4H)，7.6(t，Ar H，4H)，7.45(dt，Ar H，4H)，7.15(t，Ar H，4H)，2.5(t，α-CH2，4H)，1.8(p，β-CH2，4H)和1.35(m，γ-CH2，4H)。
实施例7-1，14-十四烷二酸二-5-(2，4-二氟苯基)水杨酸基酯将吡啶(70ml，865mmol)加入到二氟尼柳(71.06g，284mmol)的THF(800ml)溶液中。然后用冰/水浴使溶液冷却至0℃。接着，将反应物充分搅拌，然后滴加溶于THF(130ml)的十四烷二酰二氯(41.6g，141mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时，倾入到冰/水/盐酸混合物(终pH2)中，过滤并用水洗涤，得到白色固体。收率96％。熔点范围为150-151℃。
1H-NMR化学位移(CDCl3，ppm)δ8.01(m，2H)，7.79(m，2H)，7.63(m，2H)，7.37(m，2H)，7.27(m，2H)，7.19(m，2H)，2.48(m，4H)，1.62(m，4H)，1.22(m，16H)。
实施例8-1，14-十四烷二酸二-5-(2，4-二氟苯基)水杨酸基酯混合的乙酸酐用干氩气使来自实施例7的1，14-十四烷二酸二-5-(2，4-二氟苯基)水杨酸基酯(70.0g)在乙酸酐(700ml)中的悬浮液分层，然后在保持在65-70℃的浴中搅拌1-2小时。从所得的澄清均相溶液中于65-70℃减压蒸馏乙酸酐。在冷凝收集器(-78℃)中收集到约600ml乙酸酐后，白色固体开始与反应混合物分离。停止蒸馏；反应混合物用干氩气覆盖并将其置于冰浴中。然后，加入300ml乙醚∶石油醚(1∶1)，将浆液在冰浴温度下搅拌0.5-2小时。然后将浆液在氩气氛下密封并于-20℃保温16-40小时。通过过滤收集产物并用冰冷的乙醚(50ml)洗涤。过滤和洗涤步骤均在减压下进行，并用由通过悬挂在布氏漏斗(5号)中产物上的反向管漏斗传递的快速氩气流提供的干氩气进行动态覆盖。产物如此在氩气流下干燥0.5-1小时，然后在真空下于室温放置4-16小时。收率71g(90.9％)。
熔点范围100-101℃。1H NMR(CDCl3)δ8.09(m，2H)，7.58(m，2H)，7.40(m，2H)，7.24(m，2H)，6.96(m，4H)，2.62(m，4H)，2.39(s，6H)，1.79(m，4H)，1.35(m，16H)。
采用本领域已知方法和本发明一步法制备的产物二元酸的收率概述于以下表1中。与本领域所公开的方法相比，所述一步合成法得到的二元酸前体的收率较高且纯度增加。
表1
1SA＝水杨酸；5-ASA＝5-乙酰氨基水杨酸；4-ASA＝4-乙酰氨基水杨酸；4-Cl-SA＝4-氯水杨酸；5-Fx-SA＝二氟尼柳；和SSA＝水杨酰水杨酸。
聚合在一个实施方案中，按照Conix，Macromol.Synth.，2，95-99(1996)中介绍的方法，将实施例1-8中制备的二元酸转化为二元酸酐。在该方法中，使用过量的乙酸酐，在回流温度下，将所述二羧酸乙酰化。通过蒸馏除去乙酸和过量的乙酸酐。不需要额外的纯化步骤。在本发明的第二个实施方案中，纯化并分离所述二元酸酐。
小规模(＜1g)动态聚合容器示于图1中。该容器由14/10接头的微量玻璃器皿组件构成。圆形底小瓶(10ml)上装有一个真空管接头；O形环和螺旋塞接头确保真空密封，从而创建了一个调制系统。通过刮平套接该小瓶14/10接头的不锈钢实验室刮勺(9″)的末端边缘，构建搅拌传动轴。该刮勺的左边是平的，使得传动轴可以与搅拌电动机连接起来。该接头和真空接管上的O形环形成传动轴四周真空紧密配合。
中等规模(1g-100g)动态聚合容器示于图2中。所述聚合装置由125-250ml双颈圆底烧瓶上的24/40接头构成。在一个颈上安装一个真空接头，而在另一个颈上安装一个聚四氟乙烯真空搅拌接管。搅拌器由一个玻璃搅拌轴和一个聚四氟乙烯搅拌浆(19mm×48mm)装配而成。
按照上述程序，在其中不进行分离所述二元酸酐预聚物的本发明实施方案中，实施例1-6中制备的掺入了活性剂的单体如下聚合采用硅油浴，在高真空(＜2mmHg)下，将二元酸酐(500mg)在上述容器之一中于约180℃加热30分钟至12小时。在该时间内，用顶置搅拌器以约80rpm主动搅拌该熔融物。当熔融物的粘度处于恒定水平并且熔融物固化时，完成聚合反应。将该聚合物冷却至室温，溶于最小体积的二氯甲烷(15ml)中，并在20倍过量的乙醚(300ml)中沉淀。动态聚合的结果和聚合物性能概述于表2，并将其与静态聚合结果进行比较。
实施例9-1，10-癸二酸二水杨酸基酯的动态聚合按照上述程序，将实施例1中制备的前体/单体乙酰化并聚合。收率定量收率。(浅黄褐色固体)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.20(d，2H，Ar H)，7.95(t，2H，Ar H)，7.75(t，2H，Ar H)，7.40(d，2H，Ar H)，2.20(t，4H，CH2)，1.55(m，4H，CH2)，1.25(b，8H，CH2)。IR(NaCl，cm-1)1792，1740(C＝O，酸酐)，1760(C＝O，酯)。Tg＝27℃；Mw＝29,500；Mn＝24,600；PDI＝1.2。
比较实施例9C-1，10-癸二酸二水杨酸基酯的静态聚合采用熔融缩聚，使用装有一根磁力搅拌棒、连接一个多头抽真空装置的侧臂试验管(磁力搅拌，180℃，真空下；＜2mmHg，图3)，将实施例1中制备的1，10-癸二酸二水杨酸基酯乙酰化并聚合，直至单体固化为止。每隔15分钟，用干氮气吹洗所述反应容器。产物按照本领域众所周知的方法进行分离。收率定量收率。
红外吸收频率为1799cm-1、1793cm-1和1747cm-1。Tg＝23℃；Mw＝8,000；Mn＝5,700；PDI＝1.4。
实施例10-5-氯水杨酸聚合物(5-Cl-SA)的动态聚合制备按照上述程序，将实施例4中制备的前体/单体乙酰化并聚合。收率定量收率。(浅黄褐色固体)。
红外吸收频率为1812cm-1、1754cm-1、1703cm-1和1100cm-1。NMR化学位移(DMSO，ppm)δ7.9(宽峰，Ar H，2H)，7.7(宽峰，Ar H，2H)，7.25(宽峰，Ar H，2H)，2.55(宽峰，α-CH2，4H)，1.6(宽峰，β-CH2，4H)和1.35(宽峰，γ-CH2，4H)。Tg＝26℃；Mw＝5300；Mn＝4000；PDI＝1.3。
实施例11-二氟尼柳聚合物(DF)的动态聚合制备按照上述程序，将实施例5中制备的前体/单体乙酰化并聚合。收率定量收率。(浅黄褐色固体)。
红外吸收频率为1800cm-1、1750cm-1、1704cm-1、1200cm-1和1142cm-1。NMR化学位移(CDCl3，ppm)δ8.25(宽峰，Ar H，2H)，7.65(宽峰，Ar H，2H)，7.4(宽峰，Ar H，2H)，7.2(宽峰，Ar H，2H)，6.95(宽峰，Ar H，4H)，2.65(宽峰，α-CH2，4H)，1.8(宽峰，β-CH2，4H)和1.45(宽峰，γ-CH2，4H)。Tg＝57℃；Mw＝21,300；Mn＝17,200；PDI＝1.2。
实施例12-水杨酰水杨酸聚合物(SSA)的动态聚合制备按照上述程序，将实施例6中制备的前体/单体乙酰化并聚合。收率定量收率。(浅黄褐色固体)。
红外吸收频率为1799cm-1、1793cm-1和1747cm-1。NMR化学位移(CDCl3，ppm)δ8.2(宽峰，Ar H，4H)，7.6(宽峰，Ar H，4H)，7.45(宽峰，Ar H，4H)，7.15(宽峰，Ar H，4H)，2.5(宽峰，α-CH2，4H)，1.8(宽峰，β-CH2.4H)和1.35(宽峰，γ-CH2，4H)。Tg＝26℃；Mw＝23,100；Mn＝19,300；PDI＝1.2。
实施例13-14-动态聚合按照上述程序，将实施例2-3中制备的掺入了所述活性剂的前体/单体如上所述乙酰化并聚合。动态聚合的结果和聚合物性能在表2中提供。
在其中纯化并分离所述二元酸酐预聚物的本发明实施方案中，含有所述活性剂的单体、实施例8中制备的单体如下聚合采用硅油浴，在高真空(＜2mmHg)下，将所述纯化二元酸酐在上述容器之一中于约110-180℃加热约4-24小时。在该时间内，用顶置搅拌器以约50-80rpm主动搅拌该熔融物。当熔融物的分子量处于恒定水平时，完成聚合反应。将该聚合物冷却至室温，溶于最小体积的二氯甲烷中，并在20倍过量的乙醚(300ml)中沉淀。动态聚合的结果和聚合物性能在表2中提供。
实施例15-二氟尼柳聚合物按照上述程序，将实施例8中制备的单体聚合。将单体以60rpm于140℃搅拌8小时。收率40-60％。(浅黄褐色固体)。Mw＝33100，Mn＝18600，PDI＝1.78。Tg＝36℃。
实施例16-二氟尼柳聚合物按照上述程序，将实施例8中制备的单体聚合。将单体以60rpm于160℃搅拌18小时。收率40-60％。(浅黄褐色固体)。Mw＝142800，Mn＝48444，PDI＝2.95。Tg＝43.6℃。
表2
1SA＝水杨酸；5-ASA＝5-乙酰氨基水杨酸；4-ASA＝4-乙酰氨基水杨酸；4-Cl-SA＝4-氯水杨酸；5-Fx-SA＝二氟尼柳；和SSA＝水杨酰水杨酸。
实施例18-聚合物的热分析通过动态机械分析，对实施例16和17中制备的聚合物的机械性能进行评价。采用Carver挤压机，于120°F和1.2-1.5×104psi下运行，首先将各聚合物样品压制成0.8mm厚的薄膜。然后将这些薄膜切成宽约3-4mm、长约5-10mm的条状材料。将这些条状材料固定在DMA 7e(Perkin-Elmer，Bridgeport，CT)的夹具中，并以500mN/min的恒速载荷拉伸，直至该条状材料断裂，或者达到该仪器所提供的最大伸长，或者达到该仪器的最大载荷。在氦气下，在20-25℃的环境温度下进行分析。根据应力-应变曲线的初始斜率，测量1％应变力的拉伸模量。根据该条状材料断裂时的应力和应变，分别测量极限应力和应变。对于没有观察到拉断的薄膜，报告为极限应力、极限应变和韧性的下限。每种聚合物评价两个条状材料。对25℃下不同分子量的5-Fx-SA聚合物的热分析概述于表3中。
表3
实施例19-聚合物的硬度也对实施例14和15中制备的聚合物作为涂层的硬度进行评价。首先将各聚合物溶于无水氯仿中。将该溶液施用于带有刃边滑动器的316L不锈钢试样上，然后在真空下于40℃干燥过夜。采用本领域普通技术人员已知的工业标准ASTM程序D 3363，即″Standard TestMethod for Film Hardness by Pencil Test″，确定这些涂层的硬度。在该试验中，具有校准硬度的铅笔可重复地用于涂层，并且以硬度按9B-8B-7B-6B-5B-4B-3B-2B-B-HB-F-H-2H-3H-4H-5H-6H-7H-8H-9H的顺序逐渐增加的相对刻度测量硬度，这其中可观察到最软铅笔在涂层上的划痕。在环境温度下，在磷酸缓冲盐溶液(PBS)中浸泡之前、于37℃在PBS中浸泡5分钟之后或在该溶液中浸泡1小时之后，对涂层进行评价。将浸泡的涂层吸干，然后施用于铅笔上。
表4显示平均分子量Mw约33,000和100,000的两种5-Fx-SA聚合物涂层硬度的观测值。这些数据表明，增加本发明聚酐聚合物的分子量则将导致涂层变硬。通过改变分子量而定制聚合物硬度的能力可用于制备更好地经得起与可植入医用装置的用途相关的应力的涂层。
表4
所有出版物和专利都通过引用结合到本文中，正如其单独地通过引用结合到本文中一样。参考各具体和优选的实施方案和技术描述了本发明。然而，人们应该知道，可以进行许多改进和修改，并同时保留在本发明的精神和范围内。
权利要求
1.一种制备具有式(I)的化合物的方法，HO-C(＝Y)R1-X-R2-X-R1-C(＝Y)-OH (I)其中每个R1为有机基团；每个Y独立地为O或S；每个X独立地为酯键、酰胺键、硫酯键或硫代酰胺键；且R2为连接基团；所述方法包括在至少2当量至约50当量的有机碱存在下，任选在合适的溶剂中，使式(II)化合物R3-R1-C(＝O)OH (II)与具有式(III)的化合物反应，X2-C(＝Y)-R2-C(＝Y)-X2(III)其中R3为羟基、氨基或巯基，或者为包含羟基、氨基或巯基的有机基团；且每个X2为卤素。
2.权利要求1的方法，其中每个R1独立地为芳基、(C1-8)亚烷基、(C2-8)亚烯基、杂芳基、(C3-8)环烷基或(C3-8)环烯基。
3.权利要求1或2的方法，其中每个R1来源于具有式(VI)的化合物 其中R3为羟基、氨基或巯基，或者为包含羟基、氨基或巯基的有机基团；R4为氢、卤基、-NHR5或任选被羟基、卤基或卤代C1-4烷基取代的芳基；且R5为氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、芳基(C1-C6)烷基或杂芳基(C1-C6)烷基或-C(O)C1-4烷基。
4.权利要求3的方法，其中R3为-OH、-SH、-NH2或-HNR6、HO(C1-6)亚烷基；HS(C1-6)亚烷基或R6HN(C1-6)亚烷基；其中R6为氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基、芳基或芳基(C1-C6)烷基。
5.权利要求1-4中任一项的方法，其中R3为-OH。
6.权利要求1-4中任一项的方法，其中R3为-NHR6。
7.权利要求1-4中任一项的方法，其中R3为-SH。
8.权利要求3-7中任一项的方法，其中R4为卤基、NHR5或任选被羟基、卤基或卤代C1-4烷基取代的芳基；且R5为氢或-C(O)C1-4烷基。
9.权利要求8的方法，其中R4为-NH2、-NHAc、-Cl、2，4-二氟苯基、氯甲基、二氟甲基、-CF3。
10.权利要求9的方法，其中R4为-Cl或2，4-二氟苯基。
11.权利要求1-10中任一项的方法，其中所述式(II)化合物是水杨酸、4-氨基水杨酸、5-氨基水杨酸、4-(乙酰氨基)水杨酸、5-(乙酰氨基)水杨酸、5-氯水杨酸、双水杨酯、4-硫代水杨酸、5-硫代水杨酸或5-(2，4-二氟苯基)水杨酸即二氟尼柳、4-三氟甲基水杨酸柳氮磺吡啶、双氯芬酸、青霉胺、巴柳氮、奥沙拉秦、甲芬那酸、卡比多巴、左旋多巴、依托度酸、头孢克洛或卡托普利。
12.权利要求11的方法，其中所述式(II)化合物是水杨酸、4-氨基水杨酸、5-氨基水杨酸、5-氯水杨酸或5-(2，4-二氟苯基)水杨酸。
13.权利要求1-12中任一项的方法，其中X独立地为酰胺键或酯键。
14.权利要求13的方法，其中一个X为酰胺键，而另一个X为酯键。
15.权利要求13的方法，其中每个X为酰胺键。
16.权利要求13的方法，其中每个X为酯键。
17.权利要求1-16中任一项的方法，其中R2为具有1-25个碳原子的二价支链或直链、饱和或不饱和烃链，其中一个或多个碳原子任选被(-O-)或(-NR-)或氨基酸衍生物或肽置换，并且其中所述链中的碳原子任选被被一个或多个选自以下的取代基取代(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C12)烷酰氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷硫基、-OP(＝O)O(C1-C12)烷基、叠氮基、氰基、硝基、卤基、羟基、氧代、羧基、芳基、芳氧基、杂芳基和杂芳氧基。
18.权利要求1-17中任一项的方法，其中R2为具有3-20个碳原子的二价支链或直链、饱和或不饱和烃链，其中一个或多个碳原子任选被(-O-)、(-C(O)O-)、(-C(S)O-)、(-C(O)NR7-)、(-C(S)NR7-)或(-NR7-)置换，其中R7为氢或(C1-C6)烷基。
19.权利要求1-18中任一项的方法，其中R2为具有3-20个碳原子的二价支链或直链、饱和或不饱和烃链。
20.权利要求1-19中任一项的方法，其中R2为具有4-15个碳原子的二价支链或直链烃链。
21.权利要求20的方法，其中所述烃链为正丁基、正己基、正辛基、正癸基、正十二烷基或正十四烷基。
22.权利要求21的方法，其中所述烃链为正辛基或正十四烷基。
23.权利要求1-17中任一项的方法，其中R2为氨基酸衍生物。
24.权利要求1-17中任一项的方法，其中R2为肽。
25.权利要求1-17中任一项的方法，其中R2为-(CHR9)4-，其中每个R9为氢、-C(＝O)(CH2)10CH3或-OP(＝O)O(CH2)10CH3。
26.权利要求18的方法，其中R7为氢、甲基、乙基或丙基。
27.一种制备包含式(IV)重复单元的化合物的方法，-(＝Y)R1-X-R2-X-R1-C(＝Y)-O-(IV)其中每个R1为有机基团；每个X独立地为酯键、酰胺键、硫酯键或硫代酰胺键；每个Y独立地为O或S；且R2为有机基团；所述方法使式(V)化合物在约40℃至约300℃的温度下发生聚合反应，R8O-C(＝Y)R1-X-R2-X-R1-C(＝Y)-O-R8(V)其中每个R8为具有式-C(＝O)(C1-4)烷基的基团；并且其中在聚合反应期间，对具有式(V)的化合物进行机械混合。
28.权利要求27的方法，其中每个R1独立地为芳基、(C1-8)亚烷基、(C2-8)亚烯基、杂芳基、(C3-8)环烷基或(C3-8)环烯基。
29.权利要求27或28的方法，其中每个R1来源于具有式(VI)的化合物 其中R3为羟基、氨基或巯基，或者为包含羟基、氨基或巯基的有机基团；R4为氢、卤基、-NHR5或任选被羟基、卤基或卤代C1-4烷基取代的芳基；且R5为氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、芳基(C1-C6)烷基或杂芳基(C1-C6)烷基或-C(O)C1-4烷基。
30.权利要求27-29中任一项的方法，其中每个R8为-C(＝O)CH3。
31.权利要求27-31中任一项的方法，其中所述温度为约100℃至约220℃。
32.权利要求31的方法，其中所述温度为约100℃至约180℃。
33.权利要求27-32中任一项的方法，其中所述单体混合物以约40转/分钟至约200转/分钟的速度进行搅拌。
34.权利要求33的方法，其中所述单体混合物以优选约70转/分钟至约150转/分钟的速度进行搅拌。
35.权利要求27-34中任一项的方法，其中机械混合包括用机械搅拌器进行搅拌。
36.权利要求35的方法，所述机械搅拌器是犁式混合器、螺旋式挤压机、螺旋带式混合器、带有活塞式文丘里螺旋旋转式混合器的挤压机、带有串联静态混合器的挤压机、密闭式混合器、锥形螺旋式混合机、复式螺旋式混合器、敞口螺旋叶片式混合器、螺旋推进型叶片式混合器、锚型叶片式混合器或多轴混合器。
37.权利要求27-36中任一项的方法，其中所述聚合反应在真空下进行。
38.一种具有式(IV)的化合物，-(＝Y)R1-X-R2-X-R1-C(＝Y)-O- (IV)其中每个R1为氯苯基；每个X独立地为酯键、酰胺键或硫酯键；每个Y独立地为O或S；且R2为有机基团。
39.权利要求38的化合物，其中X独立地为酰胺键或酯键。
40.权利要求38或39的化合物，其中每个X为酯键。
41.权利要求38-40中任一项的化合物，其中R2为具有1-25个碳原子的二价支链或直链、饱和或不饱和烃链，其中一个或多个碳原子任选被(-O-)或(-NR-)或氨基酸衍生物或肽置换，并且其中所述链中的碳原子任选被一个或多个选自以下的取代基取代(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷硫基、叠氮基、氰基、硝基、卤基、羟基、氧代、羧基、芳基、芳氧基、杂芳基和杂芳氧基。
42.权利要求38-41中任一项的化合物，其中R2为具有3-20个碳原子的二价支链或直链、饱和或不饱和烃链。
43.权利要求42的化合物，其中所述烃链为正辛基或正十四烷基。
44.权利要求38-43中任一项的化合物，其中所述R1来源于5-氯水杨酸；R2为烷基，且每个X为酯键。
45.一种聚合物，所述聚合物包含具有多个酸酐键的主链，其中所述聚合物的平均分子量为至少约120,000道尔顿。
46.权利要求45的聚合物，所述聚合物的平均分子量为至少约130,000道尔顿。
47.权利要求45的聚合物，所述聚合物的平均分子量为至少约140,000道尔顿。
48.权利要求45的聚合物，所述聚合物的平均分子量为至少约150,000道尔顿。
49.权利要求45的聚合物，所述聚合物的平均分子量为至少约175,000道尔顿。
50.权利要求45的聚合物，所述聚合物的平均分子量为至少约200,000道尔顿。
51.权利要求45的聚合物，所述聚合物的平均分子量为至少约300,000道尔顿。
52.权利要求45的聚合物，所述聚合物的平均分子量为至少约500,000道尔顿。
53.权利要求45的聚合物，所述聚合物的平均分子量为至少约600,000道尔顿。
54.权利要求45的聚合物，所述聚合物的平均分子量为至少约750,000道尔顿。
55.权利要求45-54中任一项的聚合物，所述聚合物在所述主链中还包含一个或多个在所述聚合物分解后将产生一种治疗剂的基团。
56.权利要求55的聚合物，其中每种治疗剂独立地为抗炎化合物、镇痛化合物、麻醉化合物、解热化合物、防腐化合物或抗微生物化合物。
57.权利要求56的聚合物，其中每种治疗剂独立地为抗炎化合物。
58.权利要求56的聚合物，其中每种治疗剂独立地为水杨酸、4-氨基水杨酸、5-氨基水杨酸、4-(乙酰氨基)水杨酸、5-(乙酰氨基)水杨酸、5-氯水杨酸、水杨酰水杨酸即双水杨酯、4-硫代水杨酸、5-硫代水杨酸、5-(2，4-二氟苯基)水杨酸即二氟尼柳、4-三氟甲基水杨酸柳氮磺吡啶、双氯芬酸、青霉胺、巴柳氮、奥沙拉秦、甲芬那酸、卡比多巴、左旋多巴、依托度酸、头孢克洛或卡托普利。
59.一种聚合物，所述聚合物包含具有多个酸酐键和多个含芳基基团的主链，其中所述聚合物的平均分子量为至少约40,000道尔顿。
60.权利要求59的聚合物，所述聚合物的平均分子量为至少约50,000道尔顿。
61.权利要求59的聚合物，所述聚合物的平均分子量为至少约60,000道尔顿。
62.权利要求59的聚合物，所述聚合物的平均分子量为至少约70,000道尔顿。
63.权利要求59的聚合物，所述聚合物的平均分子量为至少约80,000道尔顿。
64.权利要求59的聚合物，所述聚合物的平均分子量为至少约90,000道尔顿。
65.权利要求59的聚合物，所述聚合物的平均分子量为至少约100,000道尔顿。
66.权利要求59的聚合物，所述聚合物的平均分子量为至少约150,000道尔顿。
67.权利要求59的聚合物，所述聚合物的平均分子量为至少约200,000道尔顿。
68.权利要求59的聚合物，所述聚合物的平均分子量为至少约250,000道尔顿。
69.权利要求59-68中任一项的聚合物，其中每个含芳基基团为在所述聚合物水解后将产生一种治疗剂的基团。
70.权利要求69的聚合物，其中每种治疗剂独立地为抗炎化合物、镇痛化合物、麻醉化合物或解热化合物。
71.权利要求70的聚合物，其中每种治疗剂都是抗炎化合物。
72.权利要求70的聚合物，其中每种治疗剂是水杨酸、4-氨基水杨酸、5-氨基水杨酸、4-(乙酰氨基)水杨酸、5-(乙酰氨基)水杨酸、5-氯水杨酸、水杨酰水杨酸即双水杨酯、4-硫代水杨酸、5-硫代水杨酸或5-(2，4-二氟苯基)水杨酸即二氟尼柳、4-三氟甲基水杨酸柳氮磺吡啶、双氯芬酸、青霉胺、巴柳氮、奥沙拉秦、甲芬那酸、卡比多巴、左旋多巴、依托度酸、头孢克洛或卡托普利。
73.一种其主链包含多个式(IV)基团的聚合物，-[(＝Y)R1-X-R2-X-R1-C(＝Y)-O]-(IV)其中每个R1独立地为含芳基基团；每个Y独立地为O或S；每个X独立地为酰胺键、酯键、硫代酰胺键、硫酯键或硫代酰胺键；且R2为连接基团；其中所述聚合物的平均分子量为至少约40,000道尔顿。
74.权利要求73的聚合物，所述聚合物的平均分子量为至少约50,000道尔顿。
75.权利要求73的聚合物，所述聚合物的平均分子量为至少约60,000道尔顿。
76.权利要求73的聚合物，所述聚合物的平均分子量为至少约70,000道尔顿。
77.权利要求73的聚合物，所述聚合物的平均分子量为至少约80,000道尔顿。
78.权利要求73的聚合物，所述聚合物的平均分子量为至少约90,000道尔顿。
79.权利要求73的聚合物，所述聚合物的平均分子量为至少约100,000道尔顿。
80.权利要求73的聚合物，所述聚合物的平均分子量为至少约150,000道尔顿。
81.权利要求73的聚合物，所述聚合物的平均分子量为至少约200,000道尔顿。
82.权利要求73-81中任一项的聚合物，其中每个R1来源于具有下式的化合物 其中R3为羟基、氨基、巯基；R4为氢、卤基、NHR5或任选被羟基、卤基或卤代C1-4烷基取代的芳基；且R5为氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、芳基(C1-C6)烷基或杂芳基(C1-C6)烷基或-C(O)C1-4烷基。
83.权利要求73-82中任一项的聚合物，其中每个R1为在所述聚合物分解后将产生一种治疗剂的含芳基基团。
84.权利要求82的聚合物，其中每种治疗剂独立地为抗炎化合物、镇痛化合物、麻醉化合物、解热化合物、防腐化合物或抗微生物化合物，所述化合物包含一个羧酸基团和至少一个氨基、巯基或羟基。
85.权利要求83的聚合物，其中每种治疗剂独立地为抗炎化合物。
86.权利要求84的聚合物，其中每种治疗剂独立地为水杨酸、4-氨基水杨酸、5-氨基水杨酸、4-(乙酰氨基)水杨酸、5-(乙酰氨基)水杨酸、5-氯水杨酸、水杨酰水杨酸即双水杨酯、4-硫代水杨酸、5-硫代水杨酸或5-(2，4-二氟苯基)水杨酸即二氟尼柳、4-三氟甲基水杨酸柳氮磺吡啶、双氯芬酸、青霉胺、巴柳氮、奥沙拉秦、甲芬那酸、卡比多巴、左旋多巴、依托度酸、头孢克洛或卡托普利。
87.权利要求73-86中任一项的聚合物，其中R2为具有1-25个碳原子的二价支链或直链、饱和或不饱和烃链，其中一个或多个例如一个、两个、三个或四个碳原子任选被(-O-)或(-NR-)或氨基酸衍生物或肽置换，并且其中所述链中的碳原子任选被一个或多个例如一个、两个、三个或四个选自以下的取代基取代(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷硫基、叠氮基、氰基、硝基、卤基、羟基、氧代、羧基、芳基、芳氧基、杂芳基和杂芳氧基。
88.权利要求73-87中任一项的聚合物，其中R2为具有1-25个碳原子的二价支链或直链烃链，其中一个或多个例如一个、两个、三个或四个碳原子任选被(-O-)或(-NR-)或氨基酸衍生物或肽置换，并且其中所述链中的碳原子任选被一个或多个例如一个、两个、三个或四个选自以下的取代基取代(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷硫基、叠氮基、氰基、硝基、卤基、羟基、氧代、羧基、芳基、芳氧基、杂芳基和杂芳氧基。
89.权利要求73-88中任一项的聚合物，其中R2为具有3-20个碳原子的二价支链或直链、饱和或不饱和烃链，其中一个或多个例如一个、两个、三个或四个碳原子任选被(-O-)或(-NR-)或氨基酸衍生物或肽置换，并且其中所述链中的碳原子任选被一个或多个例如一个、两个、三个或四个选自以下的取代基取代(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷硫基、叠氮基、氰基、硝基、卤基、羟基、氧代、羧基、芳基、芳氧基、杂芳基和杂芳氧基。
90.权利要求73-89中任一项的聚合物，其中R2为具有4-15个碳原子的二价支链或直链、饱和或不饱和烃链，其中一个或多个例如一个、两个、三个或四个碳原子任选被(-O-)或(-NR-)或氨基酸衍生物或肽置换。
91.权利要求73-90中任一项的聚合物，其中R2为具有3-20个碳原子的二价支链或直链烃链。
92.权利要求73-86中任一项的聚合物，其中R2为具有4-15个碳原子的二价支链或直链烃链。
93.权利要求73-86中任一项的聚合物，其中R2为氨基酸衍生物。
94.权利要求73-86中任一项的聚合物，其中R2为肽。
95.权利要求73-94中任一项的聚合物，其中每个X为酰胺键。
96.权利要求73-94中任一项的聚合物，其中每个X为酯键。
97.权利要求73-96中任一项的聚合物，所述聚合物包含多个式(IV)的重复单元。
98.权利要求73-96中任一项的聚合物，其中每个R1为在所述聚合物分解后将产生水杨酸的基团；每个X独立地为酰胺键或酯键；且R2为具有1-15个碳原子的二价支链或直链、饱和或不饱和烃链。
99.权利要求98的聚合物，其中所述水杨酸是水杨酸、4-氨基水杨酸、5-氨基水杨酸、4-(乙酰氨基)水杨酸、5-(乙酰氨基)水杨酸、5-氯水杨酸、水杨酰水杨酸即双水杨酯、4-硫代水杨酸、5-硫代水杨酸或5-(2，4-二氟苯基)水杨酸即二氟尼柳、4-三氟甲基水杨酸柳氮磺吡啶、双氯芬酸、青霉胺、巴柳氮、奥沙拉秦、甲芬那酸、卡比多巴、左旋多巴、依托度酸、头孢克洛或卡托普利。
100.权利要求99的聚合物，其中所述水杨酸是水杨酸。
101.权利要求100的聚合物，其中每个X为酯键；且R2为具有1-10个碳原子的二价支链或直链烃链。
102.权利要求99的聚合物，其中所述水杨酸是-(2，4-二氟苯基)-水杨酸。
103.权利要求102的聚合物，其中每个X为酯键，R2为具有1-15个碳原子的二价支链或直链烃链。
全文摘要
本发明提供一种用于制备式HO－C(＝O)R
文档编号C08G63/06GK1684582SQ02827358
公开日2005年10月19日 申请日期2002年11月25日 优先权日2001年11月23日
发明者K·E·乌尔里希, R·C·施梅尔策, T·J·阿纳斯塔西安, B·J·普迪尔, R·D·伍德, S·卡纳马塔雷迪 申请人:拉特格斯州立大学, 聚合物公司