专利名称：一种瑞替加滨中间体的简单合成方法
技术领域：
本发明涉及4- (4-氟苄基氨基)-1，2-苯二胺的制备方法，该化合物可进一步合成 治疗癫痫病及其神经保护药物瑞替加滨。
背景技术：
瑞替加滨(化学名2_氨基-4-(4_氟苄基氨基)-1_乙氧基羰基氨基苯， retigabine)具有以下结构(见式1)
式1
瑞替加滨具有诸如抗惊厥、解热和止痛的活性，用于治疗部分发作癫痫成人患者 的辅助疗法。该药物由德国Valeant制药公司研发，其合作伙伴葛兰素史克于09年10月 30日同时向美国FDA和欧洲药品局提交了瑞替加滨的新药申请，多个国家进行III期临床。已经公开报道的制备瑞替加滨的合成方法有以下几种在德国专利DE4200259，美国专利US5384330，欧洲专利EP0554543中报道了三种 合成路线路线一 路线二
NH2
二异丙基乙胺 氯甲酸乙酯 在世界专利W003010134和美国专利US20030023111中报道的合成路线如下鉴于瑞替加滨在该领域的治疗价值，有必要寻找一条操作简便、收率良好、成本低 廉，并且产品的质量也令人满意的合成路线。本发明重点寻找一种简便合成方法来制备其 重要中间体(见式II )。
发明内容
本发明提供了一条操作简便、收率良好、成本低廉，并且质量满意的瑞替加滨中间 体4-(4-氟苄基氨基)-1，2-苯二胺(式II )的制备方法，所用到的原料及其溶剂均有较多
的供应商，价格低廉，该化合物可进一步合成抗癫痫药物瑞替加滨。
NO2NH.
2
+H2路线Ξ
O
(CH3CH2)3N SO(CH3)2 丨
二异丙基乙胺 氯甲酸乙酯
H2 / Raney nickel
常压
H
^ 丫 ^ NH2NH2
4 式 II 本发明提供了瑞替加滨中间体4- (4-氟苄基氨基)-1，2-苯二胺的合成方法，具体 为以4-卤-1，2- 二硝基苯和对氟苄胺为原料，在非质子溶剂中，碱性条件下发生缩合反 应，脱去一分子卤化氢生成4- (4-氟苄基氨基)-1，2- 二硝基苯，最后用Pd/C催化，在质子 性溶剂中水合胼还原得到所示中间体4-(4_氟苄基氨基)-1，2_苯二胺(式II )。其中选用的4-卤-1，2- 二硝基苯为4-氟-1，2- 二硝基苯、4_氯-1，2_ 二硝基苯、 4-溴-1，2- 二硝基苯中的任意一种。所用的非质子溶剂可选自01^0、01^、0獻(、醚类、01^0、二甲苯、甲苯和乙腈，优选 DMSO0所选用的碱是三乙胺、二异丙胺、二异丙基乙胺中的一种，优选三乙胺。缩合反应温度选择60 100°C之间。Pd/C催化反应所用质子性溶剂为醇类甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇，1， 2_丙二醇，优选乙醇。该中间体可方便地通过专利W003010134报道的方法，进一步发生酰胺化，得到抗
癫痫药瑞替加滨，具体反应路线如下
具体实施例方式以下的实施例在于详细说明本发明，但是不应该构成对本发明的限制。
实施例14-(4_氟苄基氨基)-1，2_苯二胺的合成向2L三口瓶中加入 IOOg (0. 538mol) 4_ 氟 _1，2_ 二硝基苯和 121g(0. 968mol)对氟 苄胺，54. 5g(0. 538mol)三乙胺以及500ml DMS0，搅拌，加热控温在60 70°C间反应10h，停 止反应，搅拌向降温，加入IL水继续搅拌，析出大量黄色固体，抽滤，滤饼用500ml水洗涤， 得到黄色固体，用1，4_ 二氧六环重结晶得到133g黄色固体，收率85.3% mp.l74.6°C。队保护下将133g(0.457mol)黄色固体加入2L三口瓶，加入IL 95%乙醇，搅拌，加 入15g Pd/C，室温下慢慢滴加137g(2. 74mol)水合胼，滴毕后升温至回流，回流反应5h，停 止反应，趁热抽滤，滤液减压浓缩除去乙醇，剩余物加入IL乙酸乙酯溶解，500ml X 3水洗， 分液，分出有机层，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩除去乙酸乙酯，剩余物用乙醇重结晶， 得到目标化合物4-(4-氟苄基氨基)-1，2-苯二胺74g收率69.8% mp. 135. 3°C。实施例24- (4-氟苄基氨基)-1，2-苯二胺的合成向2L三口瓶中加入 IOOg (0. 538mol) 4_ 氯 _1，2_ 二硝基苯和 121g(0. 968mol)对氟 苄胺，54. 5g(0. 538mol)三乙胺以及500ml DMS0，搅拌，加热控温在60 70°C间反应10h，停 止反应，搅拌向降温，加入IL水继续搅拌，析出大量黄色固体，抽滤，滤饼用500ml水洗涤， 得到黄色固体，用1，4_ 二氧六环重结晶得到120g黄色固体，收率76.9% mp.l75.2°C。N2保护下将120g(0.412mol)黄色固体加入2L三口瓶，加入900ml 95%乙醇， 搅拌，加入13g Pd/C，室温下慢慢滴加123.6g(2.47mol)水合胼，滴毕后升温至回流，回 流反应5h，停止反应，趁热抽滤，滤液减压浓缩除去乙醇，剩余物加入IL乙酸乙酯溶解， 500ml X3水洗，分液，分出有机层，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩除去乙酸乙酯，剩余 物用乙醇重结晶，得到目标化合物4-(4_氟苄基氨基)-1，2_苯二胺67g收率70. 5 % mp. 135. 8 0C实施例34-(4-氟苄基氨基)-1，2_苯二胺的合成向2L三口瓶中加入 IOOg (0. 538mol) 4_ 溴 _1，2_ 二硝基苯和 121g(0. 968mol)对氟 苄胺，54. 5g(0. 538mol)三乙胺以及500ml DMS0，搅拌，加热控温在60 70°C间反应10h，停 止反应，搅拌向降温，加入IL水继续搅拌，析出大量黄色固体，抽滤，滤饼用500ml水洗涤， 得到黄色固体，用1，4_ 二氧六环重结晶得到141g黄色固体，收率90. mp. 176.5°C。N2保护下将141g(0.485mol)黄色固体加入2L三口瓶，加入900ml 95%乙醇，搅 拌，加入13g Pd/C，室温下慢慢滴加145. 4g(2. 9mol)水合胼，滴毕后升温至回流，回流反应 5h，停止反应，趁热抽滤，滤液减压浓缩除去乙醇，剩余物加入IL乙酸乙酯溶解，500ml X 3 水洗，分液，分出有机层，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩除去乙酸乙酯，剩余物用乙醇重结晶，得到目标化合物4-(4-氟苄基氨基)-1，2-苯二胺79. 7g收率71. 2% mp. 136. 5 °C ,
权利要求
一条简单的瑞替加滨中间体(式Ⅱ)的制备方法式Ⅱ其特征为以式A和式B为原料，在非质子溶剂中，碱性条件下发生缩合反应，脱去一分子卤化氢生成式C，式C在Pd/C作催化，质子性溶剂中水合肼还原得到式Ⅱ。式A 式B 式CFSA00000213128300011.tif,FSA00000213128300012.tif
2.根据权利要求1中所述的方法，生成式C的反应是在下面的溶剂中选择的DMS0、 DMF、DMAC、醚类、DMS0、二甲苯、甲苯和乙腈。
3.根据权利要求2中所述的溶剂选自DMS0。
4.根据权利要求1的方法，选用的碱是三乙胺、二异丙胺、二异丙基乙胺。
5.根据权利要求4的方法，选用的碱为三乙胺。
6.根据权利要求1所述的方法，生成式C的反应温度选择60 100°C之间。
7.根据权利要求1的方法，生成式II反应所用质子性溶剂为醇类甲醇、乙醇、异丙醇、 正丁醇、叔丁醇，1，2-丙二醇。
8.根据权利要求7的方法，所述的质子性溶剂选自乙醇。
9.根据权利要求1的方法，式II反应中的水合胼与化合物C的比例为6 1。
全文摘要
本发明公开了瑞替加滨(式Ⅰ)中间体4-(4-氟苄基氨基)-1，2-苯二胺(式Ⅱ)的制备方法，式Ⅰ式Ⅱ，瑞替加滨是一种治疗癫痫及其神经保护类药物。
文档编号C07C209/36GK101921195SQ201010242510
公开日2010年12月22日 申请日期2010年8月2日 优先权日2010年8月2日
发明者张志强, 蔡祖安, 谌伦华, 陈安平 申请人:北京德众万全医药科技有限公司