专利名称：新的缩肽化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药，具体涉及作为组蛋白脱乙酰基酶抑制剂及抗肿瘤剂有用的新的缩肽(depsipeptide)化合物。
背景技术：
已知组蛋白的乙酰化由组蛋白乙酰化酶(组蛋白乙酰基转移酶(HistoneAcetyltransferase)；HAT)和组蛋白脱乙酰基酶(Histone Deacetylase；HDAC)的平衡所控制，近年来已鉴定了几种HAT和HDAC，并报道了它们在转录调节上的重要性(Ogryzko，V.V.等Cell 87，953-959，1996；Brown，C.E.等TrendsBiochem.Sci.25(1)，15-19，2000；Grozinger，C.M.等Proc.Natl.Acad.Sci.USA 96，4868-4873，1999)。
另一方面，以前就已知具有使细胞周期停滞、转化细胞形态正常化、诱导分化等多种作用的丁酸可使高乙酰化组蛋白在细胞内蓄积，具有HDAC抑制作用(Counsens，L.S.等J.Biol.Chem.254，1716-1723，(1979))。而且，微生物代谢产物Trichostatin A(TSA)显示使细胞周期停滞、诱导分化的作用(Yoshida，M.等Cancer Res 47，3688-3691，1987；Yoshida，M.等Exp.Cell Res 177，122-131，1988)，并发现它能诱导细胞凋亡。TSA可使高乙酰化组蛋白在细胞内蓄积，由使用部分精制的HDAC进行的探讨，阐明TSA是较强的HDAC抑制剂(Yoshida，M.等J.Biol.Chem.265，17174-17179，1990)。
由于HDAC抑制剂具有使细胞周期停滞、转化细胞形态正常化、诱导分化、诱导凋亡、抑制血管新生的作用等，所以预期作为抗肿瘤药具有效果(Marks，P.A.等J.Natl.Cancer Inst.，92，1210-1216，2000；Kim，M.S.等Nature Med.7437-443，2001)。而且在其它方面，例如作为感染症、自身免疫疾病、皮肤病(Darkin-Rattray，S.J.等Proc.Natl.Acad.Sci.USA 93，13143-13147，1996)等细胞增殖性疾病的治疗·改善药以及亨廷顿病等进行性神经变性疾病的预防·治疗药(Steffan，J.S.等Nature 413，739-743，2001)、导入基因的表达增强(Chen，W.Y.等Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94，5798-5803，1997)等各种应用也进行了尝试，预期可成为有用的医药。
近年，报导了具有HDAC抑制作用的来自微生物培养物的缩肽化合物，例如FK228(参考非专利文献1)以及下式表示的化合物A、B及C(参考专利文献1及2)。这些化合物具有良好的HDAC抑制作用，预期可作为新型的抗肿瘤剂。
化合物A化合物B化合物C然而，目前仍迫切希望开发出活性强度、稳定性、动力学和毒性等进一步得到改善的药物。
Nakajima，H.等，《Experimental Cell Research》，1998年，第241卷，第126-133页[专利文献1]国际公开WO00/42062号小册子[专利文献2]日本专利申请公开特开2001-348340号公报发明的揭示本发明者对天然存在的许多微生物产生的化合物进行深入研究后发现了属于假单胞菌属的新种微生物Q71576株，从该培养物分离出对人癌细胞具有细胞增殖抑制活性的新的缩肽化合物(上述化合物A、B及C)。然后，发现这些化合物具有优良的HDAC抑制作用，已经对此进行了专利申请(参考上述专利文献1及2)。
本发明者进一步分离微生物Q71576株的培养物中的微量成分，对培养条件和精制条件等进行深入探讨，成功地分离出具有优良的HDAC抑制作用并对人癌细胞具有细胞增殖抑制活性的新的类似化合物，从而完成了本发明。
即，本发明涉及作为HDAC抑制剂及抗肿瘤剂有用的以下式(I)表示的缩肽化合物(简称作化合物Q)或以下式(II)表示的缩肽化合物(简称作化合物R)或它们的制药学许可的盐；较好的是以具有下式(I)表示的平面结构式、且旋光度[α]25D为-349.3°(c0.05，甲醇溶剂)为特征的缩肽化合物异构体，或以具有下式(II)表示的平面结构式、且旋光度[α]25D为-65.3°(c0.20，甲醇溶剂)为特征的缩肽化合物异构体，或它们的制药学许可的盐。旋光度[α]25D根据数据性质的测定条件多少可以变化，因此在异构体的同一性鉴定时并不须严格地对其数值进行解释。
此外，本发明涉及含有上式(I)或(II)表示的缩肽化合物或其制药学许可的盐以及制药学许可的载体的医药组合物，特别是抗肿瘤剂。
此外，还涉及上述式(I)或(II)表示的缩肽化合物或其制药学许可的盐在作为抗肿瘤剂的医药品的制备中的应用以及癌症患者的治疗方法，即，给患者服用有效量的上式(I)或(II)表示的缩肽化合物或其制药学许可的盐。
以下对本发明进行详述。
本发明的缩肽化合物或其制药学许可的盐通过将属于假单胞菌属(Pseudomonas)的该化合物产生菌用营养培养基进行培养，从蓄积有该化合物的培养物中用常法获得。在该化合物的制造方法中使用的微生物，只要是属于假单胞菌属的有产生该化合物能力的微生物均可使用。作为这样的微生物，例如可列举从日本长野县北佐久郡望月町采集的土壤中分离的属于假单胞菌属的细菌Pseudomonas sp.Q71576株。该菌株的细菌学性状如WO 00/42062号公报所记载。同时，该菌株作为Pseudomonas sp.Q71576以保藏编号FERM BP-6944号(保藏日1999年1月8日)保藏于独立行政法人产业技术综合研究所专利生物保藏中心。由于微生物易因人工或自然条件发生变异，本发明所用的Pseudomonas sp.Q71576株除了是天然分离的微生物之外，也包括用紫外线、X射线、化学制剂等人工方法使其变异的变异株以及它们的天然变异株。
(制造方法)本发明化合物通过培养属于假单胞菌属、具有产生本发明化合物能力的微生物可以得到。培养按一般微生物的培养方法进行。
用于培养的培养基可以是含有Pseudomonas sp.Q71576株利用的营养源的培养基，可使用合成培养基、半合成培养基或天然培养基。培养基中添加的营养素可使用公知的营养素。培养基的组成，例如碳源可列举D-葡萄糖、D-甘露糖、D-果糖、肌醇、D-甘露醇、D-半乳糖、海藻糖、黄嘌呤、淀粉、葡萄糖、糊精、甘油、植物油等。氮源可使用肉汁、蛋白胨、麸质粉、棉籽粕、大豆粉、花生粉、鱼粉、玉米浆、干酵母、酵母膏、氯化铵、硫酸铵、硝酸铵、尿酸等有机、无机氮源。根据需要可添加作为金属盐的钠、钾、镁、钙、锌、铁、钴等的硫酸盐、硝酸盐、碳酸盐、磷酸盐等。根据需要还可添加甲硫氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、硫代硫酸盐、油酸甲酯、猪油、硅油、表面活性剂等促进生成的化合物或消泡剂。
培养一般在需氧条件下进行比较有利，培养温度在3～32℃的范围、较好在20～28℃附近。培养基的pH约为4.5～9、较好为约5～7.5，这样可以得到良好的结果。培养时间可根据培养基的组成、温度条件适当设定，通常为1～10日左右、较好为2～7日左右。
为了从培养物分离出本发明的目的化合物，可适当利用用于微生物产生的代谢产物的通常的萃取、精制手段。例如直接在培养液中或者在经离心分离或在培养物中加助滤剂过滤所得的培养液中，加入醋酸乙酯等与水不相混和的有机溶剂，萃取培养化合物中的该化合物。也可让培养液与适当的载体接触，使滤液中产生的化合物被吸附，然后用适当的溶剂洗脱而萃取该化合物。例如，使其与多孔性吸附树脂アンバ-ライト(注册商标)XAD-2、ダイヤイオン(注册商标，下同)HP-20、ダイヤイオンCHP-20或ダイヤイオンSP-900等接触，使该化合物被吸附。然后，单独采用甲醇、乙醇、丙酮、丁醇、乙腈或氯仿等有机溶剂或使用它们的混合溶剂或该溶剂与水的混合液，使该化合物洗脱。通过将这时的有机溶剂的混合比率从低浓度阶段性地或连续地提高到高浓度，有时可有效地得到含该化合物的馏分。用醋酸乙酯、氯仿等有机溶剂萃取时，在培养液的滤液中加入这些溶剂，充分振荡，萃取该化合物。用上述各操作法得到的含有该化合物的馏分再通过使用了ODS等的柱色谱法、离心液液分配色谱法、使用了ODS的高效液相色谱法(HPLC)、重结晶等常规方法，可分离精制得更纯。
作为本发明的缩肽化合物的制药学许可的盐，包括与无机或有机碱形成的盐，具体可列举与钠、钾、镁、钙、铝等无机碱或与钾胺、乙胺、乙醇胺、赖氨酸、鸟氨酸等有机碱形成的盐或者与铁等形成的络盐等。
本发明化合物含有手性碳原子和双键，因此存在由此产生的立体异构体(外消旋体、光学异构体、非对映异构体等)及几何异构体(顺式或反式体)。因此，本发明化合物包括这些立体异构体或几何异构体的混合物或它们的分离体。
本发明还包括该化合物的水合物或各种溶剂合物，以及该化合物的多晶型物。
以下详细说明以本发明化合物为有效成分的医药组合物的制造方法和使用方法。
含有本发明的缩肽化合物或其制药学许可的盐的1种或2种以上作为有效成分的医药组合物采用常规的制剂用载体、赋形剂和其它添加剂，配制成片剂、散剂、细粒剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏、贴附剂等，经口或非经口给药。
本发明化合物对人的临床剂量，通常口服时每日剂量对应于单位体表面积约为1～10000mg/m2，较好为10～5000mg/m2，该剂量可1次或分2～4次服用。静脉给药时，每日剂量对应于单位体表面积约为0.1～1000mg/m2，一日量可分一至数次服用。给药量可考虑症状、年龄、性别等根据不同场合适当决定。
作为本发明的口服用固体组合物，可采用片剂、散剂、颗粒剂等剂型。该固体组合物中可混合1种或1种以上的活性化合物及至少1种惰性稀释剂，例如乳糖、甘露醇、葡萄糖、羟丙纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、硅酸铝镁。组合物中可根据常法含有惰性稀释剂以外的添加剂，如硬脂酸镁等润滑剂、纤维素乙醇酸钙等崩解剂、稳定剂、助溶剂。片剂或丸剂必要时可包以蔗糖、明胶、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素邻苯二酸酯等的糖衣或胃溶性或肠溶性化合物的膜。
口服用的液体组合物包括药剂学许可的乳剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂、酏剂等，含有常用的惰性稀释剂，如精制水、乙醇。这些组合物也可含有惰性稀释剂以外的助溶剂、湿润剂、悬浮剂等助剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、防腐剂。
非经口给药的注射剂包括无菌的水性或非水性的溶液剂、悬浮剂、乳剂。作为水性的溶液剂、悬浮剂的稀释剂，可采用注射用蒸馏水及生理食盐水等。作为非水溶性的溶液剂、悬浮剂的稀释剂，可采用丙二醇、聚乙二醇、橄榄油等植物油、乙醇等醇类、吐温80(商品名)等。该组合物还可含有等渗剂、防腐剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、稳定剂、助溶剂等添加剂。它们例如可经除菌器过滤再配合杀菌剂或辐射而灭菌。此外，也可制成无菌的固体组合物，在使用前溶解于无菌水或无菌的注射用溶剂后再使用。
本发明化合物的溶解性较低时，可对其进行增溶处理。增溶处理可列举适用于医药制剂的公知方法，例如添加表面活性剂(聚氧乙烯硬化蓖麻油类、聚氧乙烯山梨糖醇酐高级脂肪酸酯类、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇类、蔗糖脂肪酸酯类等)的方法，形成药物与增溶剂、例如高分子(羟丙甲纤维素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)等水溶性高分子，羧甲基乙基纤维素(CMEC)、羟丙甲纤维素邻苯二酸酯(HPMCP)、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚体(オイドラギットL、S、商品名，ロ-ム·アンド·ハ-ス公司制)等肠溶性高分子)的固体分散体的方法。还可根据需要采用形成可溶性盐的方法，用环糊精等形成包合物的方法等。增溶手段可根据目的药物而适当改变[参考《最新制剂技术及其应用》、内海勇等、医药ジャ-ナル157-159(1983)及《药学モノグラフNo.1、生物学的利用能》、永井恒司等、ソフトサイエンス株式会社、78-82(1988)]。
附图的简单说明
图1表示化合物Q的1H-NMR谱。
图2表示化合物Q的13C-NMR谱。
图3表示化合物R的1H-NMR谱。
图4表示化合物R的13C-NMR谱。
实施发明的最佳方式以下，通过实施例具体说明本发明，但本发明并不仅限于此。
实施例1将葡萄糖10g、马铃薯淀粉20g、聚蛋白胨5g、酵母膏5g、碳酸钙4g、蒸馏水1L配成培养基(pH7.0)，在容量500mL的三角烧瓶中各注入100mL，于120℃灭菌20分钟。刮取在贝奈特琼脂培养基上生长良好的Pseudomonassp.Q71576株接种，于28℃、200转/分的条件下振荡培养三天，获得种子培养液。然后，将甘露糖醇40g、聚蛋白胨5g、肉汁5g、硫酸镁七水合物2g、L-半胱氨酸盐酸盐-水合物0.5g、自来水1L配成培养基(pH5.0)，在容量500mL的三角烧瓶中各注入100mL，于120℃灭菌20分钟。在该培养基中每次接种上述种子培养液2mL，在24℃、220转/分的条件下振荡培养3天。
将经过上述培养的培养液1L以6000rpm离心分离10分钟。上清液用1M盐酸调整到pH3.0，用醋酸乙酯萃取，加无水硫酸钠脱水后，减压下浓缩至干。将此油状的粗萃取物溶解于甲醇，反复进行采用了STR-PREP-ODS-M(20×250mm)及乙腈/水(30/70)的HPLC(流速9ml/min)，得到保留时间为28分～36分的馏分1。将馏分1在减压下浓缩至干，溶解于甲醇后，再进行采用了COSMOSIL(20×250mm)及乙腈/0.25％三氟醋酸水(40/60)HPLC(流速9ml/min)，得到保留时间为15.2分的峰的馏分2和保留时间为16.5分的峰的馏分3。将馏分2浓缩至干，得化合物Q 5.6mg，将馏分3浓缩至干，得化合物R 11.8mg。
实施例2将葡萄糖10g、马铃薯淀粉20g、聚蛋白胨5g、酵母膏5g、碳酸钙4g、蒸馏水1L配成培养基(pH7.0)，在容量500mL的三角烧瓶中各注入100mL，于120℃灭菌20分钟。刮取在贝奈特琼脂培养基上生长良好的Pseudomonassp.Q71576株接种，于28℃、200转/分的条件下振荡培养3天，获得一级种子培养液。然后，将与上述相同的培养基500mL分别注入容量3L的三角烧瓶，于120℃灭菌20分钟，将一级种子培养液以2％的比例接种于其中，于28℃、200转/分的条件下振荡培养3天，获得二级种子培养液。然后，作为发酵培养基，在容量300L的发酵罐内加入含有甘露糖醇50g、聚蛋白胨5g、肉汁5g、硫酸镁七水合物2g、L-胱氨酸0.5g、L(-)-脯氨酸0.5g、自来水1L的培养基(pH5.0)200L，于120℃灭菌20分钟。将二级种子培养液以1％的比例接种于其中，在20℃、40转/分、每分200L的通气量的条件下培养7天。
将经过上述培养的培养液200L用硫酸调整到pH3.0，用夏普勒斯离心机分离出菌体和上清液。将该上清液通过填充了20L的ダイヤイオンHP-20(三菱化学工业公司制)的外径18cm、高150cm的柱，使目的化合物等被吸附。然后用50L自来水洗涤，再依次以30％甲醇水溶液40L和30％丙酮水溶液100L洗涤，最后用甲醇60L使目的化合物洗脱。在该洗脱液中加入5L蒸馏水，减压下浓缩除去甲醇。在其中加入等量的醋酸乙酯，于pH3.0进行三次醋酸乙酯的萃取。在醋酸乙酯萃取液中加入无水硫酸钠脱水后，减压下浓缩至干，得含有目的化合物的粗精制物。
对以上得到的粗精制物21.5g反复进行采用了YMC PACK Pro C18 20×250mm(YMC)及乙腈/水(40/60)的HPLC(流速8ml/min)，得到保留时间为18.0分～19.8分的馏分1。馏分1浓缩至形成水溶液后冷冻干燥，再反复进行采用了YMCPACK Pro C18 20×250mm(YMC)及甲醇/水(60/40)的HPLC(流速10ml/min)，得馏分2(保留时间17.6分)和馏分3(保留时间21.2分)。馏分2浓缩至形成水溶液后冷冻干燥，得化合物Q 80mg。馏分3浓缩至形成水溶液后，冷冻干燥的产物以乙醇重结晶，得化合物R 287mg。
本发明化合物的物理化学性质下表1所示为上述实施例得到的化合物Q和R的物理化学性质。NMR图示于图1～4。
表1
由上述物理化学性质确定化合物Q及R具有以下的化学结构式。
化合物Q 化合物R通过化合物R的还原，可很容易地制备下式(IIa)所示的缩肽化合物。据认为，下式(IIa)所示的缩肽化合物具有与化合物Q及R同样的HDAC抑制作用(参考日本专利特开2001-354694号公报)。
产业上利用的可能性本发明化合物如下述试验例所示具有HDAC抑制作用，并且确认对人癌细胞显示细胞增殖抑制活性。因此，本发明化合物对于与组蛋白的乙酰化有关的疾病和病症，特别是肿瘤和细胞增殖性疾病以及亨廷顿病等进行神经变性疾病的预防、治疗和改善有用。这里，作为细胞增殖性疾病，可列举感染症、自身免疫疾病、皮肤病。由于本发明化合物对人癌细胞有良好的细胞增殖抑制活性，所以作为抗肿瘤剂特别有用。而且，本发明化合物对基因治疗时提高载体导入的效率以及导入基因的表达增强也有用。
本发明化合物的有用性由以下试验确认。
试验例1HDAC抑制试验(1)HDAC的部分精制用吉田等的方法(Yoshida，M.等J.Biol.Chem.265，17174-17179，1990)从来自人白血病的K562细胞分离的核进行提取，用Q Sepharose FF柱(ファルマシア公司；17-0510-01)，0-0.5M的NaCl浓度梯度对该提取液进行HDAC的部分精制。然后，用HDA缓冲液[15mM磷酸钾(pH7.5)、5％甘油、0.2mM EDTA]进行透析。
(2)HDAC抑制活性的测定使用按Nare，B.等Anal.Biochem.267，390-396，1999合成的生物素化的[3H]乙酰组蛋白H4肽(aa 14-21Biotin-Gly-Ala-[3H-acetyl]Lys-Arg-His-Arg-[3H-acetyl]Lys-Val-amide(Amersham Pharmacia Biotech公司)，以下简称[3H]乙酰组蛋白)作为HDAC抑制试验的底物。
用含60μM二硫苏糖醇(DTT)的HDA缓冲液将[3H]乙酰组蛋白稀释成37μM的溶液，取25μl与经(1)精制、透析的HDAC馏分25μl混合，于室温反应2小时后，加1M盐酸50μl使反应停止，再加醋酸乙酯800μl，进行混合、离心，在闪烁管中取醋酸乙酯层400μl，加5mL闪烁剂，用液体闪烁计数器测定游离的[3H]醋酸的放射活性。
通过在底物和酶混合前加入预先以二甲亚砜(DMSO)溶解稀释的药物2μl进行上述试验，检测药物对HDAC的抑制活性。
本发明化合物Q及R显示良好的HDAC抑制活性，在10nM的浓度均显示50％以上的HDAC酶抑制活性。
试验例2对人癌细胞的细胞增殖抑制试验在96孔试验板中接种来自人大肠癌的WiDr细胞或来自人白血病的K562细胞，使其浓度为5×103个/孔，于37℃、0.5％CO2培养箱中培养。18小时后，加入用培养基稀释的溶剂(DMSO)和不同浓度的化合物Q或R，于37℃、0.5％CO2培养箱中再培养72小时。培养后用Alamar蓝(BIOSOURCE公司)测定细胞的增殖情况，将添加0.1％DMSO·有细胞以及添加0.1％DMSO·无细胞的条件下的测定值分别作为0％抑制率和100％抑制率，求出化合物各浓度的增殖抑制％，由逻辑斯谛(logistic)回归算出增殖被抑制50％时的浓度(IC50值)。其结果是，化合物Q对WiDr和K562细胞的细胞增殖抑制的IC50值分别为3.0nM和1.4nM，而化合物R对WiDr和K562细胞的细胞增殖抑制的IC50值分别为0.9nM和0.6nM，具有良好的细胞增殖抑制作用。
试验例3对人癌细胞的组蛋白乙酰化的诱导作用在35mm平皿中接种K562细胞，浓度为1.5×106个/平皿，其后加入溶剂(DMSO)及各种浓度(0.3～30nM)的化合物Q或R，于37℃、0.5％CO2培养箱中培养24小时。用以下的方法进行组蛋白的提取。在离心分离回收的细胞沉淀物中加入TEN缓冲液(10mM Tris HCL(pH8.0)、1mM EDTA、1％NP-40、1片/10mL Complete mini(Roche公司))，在冰上放置10分钟后，经离心分离回收上清液，与等量的0.4M硫酸充分混合，在冰上放置1小时。经离心分离回收上清部分后，与5倍量丙酮混合，于-20℃放置12小时以上后，经离心分离回收沉淀物，以丙酮洗涤一次，将沉淀干燥。以蒸馏水将其溶解，作为组蛋白，用布雷德福(Bradford)法定量蛋白质浓度。使组蛋白蛋白质数量一致，依常法进行SDS-PAGE和蛋白质印迹(Western blot)。使用抗乙酰化组蛋白H3抗体(UPSTATEbiotechnology公司)作为一级抗体，HRP标记抗兔抗体(AmershamPharmacia Biotech公司)作为二级抗体，用ECL(Amersham Pharmacia Biotech公司)检测发光情况。其结果是，化合物Q或R处理样品与溶剂处理样品比较，能显著且依赖于剂量地检测出乙酰化组蛋白H3的带，因此确认本发明的化合物Q和R在K562细胞内能抑制HDAC使组蛋白的乙酰化增强。
序列表自由文本以下序列表的数字标号<223>中记载有“人工序列”的说明。具体来说，序列表的序列编号1的序列表示的氨基酸序列中，N端开始的第3号和第7号氨基酸Xaa均表示作为N6-[3H1]乙酰赖氨酸的人工合成肽。
序列表<110>山之内制药株式会社<120>新的缩肽化合物<130>Y0342-PCT<150>JP2002-255141<151>2002-08-30<160>1<210>1<211>8<212>PRT<213>人工序列<220>
<223>发明人永井浩二；谷口昌要；新堂信昭；寺田央；森政道；纲野伸明；铃村谦一；高桥勇夫；天濑光雄<220>
<221>肽
<222>(3)<223>N6-[3H1]乙酰赖氨酸<222>(7)<223>N6-[3H1]乙酰赖氨酸<400>1Gly Ala Xaa Arg His Arg Xaa Val1 权利要求
1.由式(I)或(II)表示的缩肽化合物或其制药学许可的盐。
2.缩肽化合物的异构体或其制药学许可的盐，其特征在于，具有权利要求1所述的式(I)表示的平面结构式、且旋光度[α]25D为-349.3°(c 0.05，甲醇溶剂)，或者具有权利要求1所述的式(II)表示的平面结构式、且旋光度[α]25D为-65.3°(c 0.20，甲醇溶剂)。
3.医药组合物，其特征在于，含有权利要求1所述的缩肽化合物或其制药学许可的盐以及制药学许可的载体。
4.如权利要求3所述的医药组合物，其特征还在于，为抗肿瘤剂。
5.权利要求1所述的缩肽化合物或其制药学许可的盐在作为抗肿瘤剂的医药品的制备中的应用。
6.癌症患者的治疗方法，其特征在于，给患者服用有效量的权利要求1所述的缩肽化合物或其制药学许可的盐。
全文摘要
本发明涉及作为与HDAC有关的疾病，特别是肿瘤和细胞增殖性疾病的预防或治疗剂有用的新化合物。本发明的缩肽化合物或其制药学许可的盐具有良好的HDAC抑制作用，且对人的癌细胞的细胞增殖具有抑制作用，对与组蛋白乙酰化有关的疾病和病症，特别是肿瘤及细胞增殖性疾病的治疗及改善有用。
文档编号C07K5/02GK1678627SQ0382040
公开日2005年10月5日 申请日期2003年8月28日 优先权日2002年8月30日
发明者永井浩二, 谷口昌要, 新堂信昭, 寺田央, 森政道, 纲野伸明, 铃村谦一, 高桥勇夫, 天濑光雄 申请人:山之内制药株式会社