专利名称：2－氧杂二环[3.3.0]辛烷化合物,其制备方法,旋光拆分试剂,分离非对映体混合物的方 ...的制作方法
技术领域：
本发明提供一种具有2-氧杂二环[3.3.0]辛烷骨架的化合物，其中带有经由一个氧原子键合于1位的烃基和一个选自如氢、烷氧羰基等键合于5位的取代基(下文中称为2-氧杂二环[3.3.0]辛烷化合物)，制备该化合物的方法，一种旋光拆分试剂，拆分非对映体混合物的方法，以及利用该旋光拆分试剂拆分旋光醇的方法。
背景技术：
许多生理活性的物质如药物、农用化学品、香料和增甜剂是具有一个不对称碳原子的醇类或具有部分如醇的结构的化合物(下文中简单地称为“醇类”)。在这样的化合物中可能有旋光异构体。然而在这些旋光异构体当中在生理活动性的程度上可有很大的不同。一些异构体显示出与另一些异构体完全不同的生理活动性。因此需要开发，容易而有效的分离旋光异构体混合物的方法。
作为光学分辨醇的一个实例，Synlett，(6)，862(2000)，J.Org.Chem.，64，2638(1999)等描述了一种方法，该方法包括在天然光学活性环境中(例如在含有酯化酶或水解酶的动物内部器官中)使旋光异构体之一保持为醇而将另外的旋光异构体转变为酯衍生物。不过，由于这样的酶不具有化学稳定性，尤其是热稳定性，所以该酶不能在高温条件下应用。此外，由于其高成本和难以大量获得，该酶难以被普遍和广泛地接受。
tetrahedron，Lett.，35，4397(1994)报道了一个实验，其中将通过具有一个不对称碳原子的羧酸与一种醇缩合而制备的酯通过硅胶柱色谱法分离为单独的非对映体。原则上，这是醇的旋光拆开。
然而，由于没用通用的生产高度可分的非对映体混合物的规律或原理，该方法不能普遍应用。而且该混合物可能难得分离成两个旋光异构体而不受外部旋光活性因素的影响，如在自发拆分的情况下。分离的普遍规则是不存在的。所以，在几乎所有情况下，很难推测有或没有醇等的旋光异构体混合物可被分离为旋光活性的化合物。该混合物几乎在所有情况下不易被分离。
鉴于这一情况本发明已经实现并有一个目的是提供新的2-氧杂二环[3.3.0]辛烷化合物，它可用作为旋光异构体混合物如醇的光学分辨剂，一种制备该化合物的方法，一种含有至少一种2-氧杂二环[3.3.0]辛烷化合物的旋光拆分试剂，一种分离非对映体混合物的方法，以及用该旋光拆分试剂拆分旋光醇的方法。
附图的简要说明
图1是表示在本发明中所用的模拟移动床色谱分离装置中的流体的流动的流程图。
发明的公开本发明者先已报道用式(A)表示的1-烷氧基-5-(2-丙烯基)-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷等可用作为旋光异构体混合物如醇的旋光拆分试剂(WO 02/07505(PCT/JP02/01644))。
其中R’代表甲基等。
本发明者进行广泛研究，得到在2-氧杂二环[3.3.0]辛烷环的5位上有种种取代基的2-氧杂二环[3.3.0]辛烷化合物作为由式(A)代表的化合物的类似物。结果，本发明者发现具有键合于2-氧杂二环[3.3.0]辛烷环5位的氢原子、烷氧羰基等的2-氧杂二环[3.3.0]辛烷化合物可有效地通过在环戊酮环的2位上具有2-乙酸基乙基和一个取代基如氢原子或烷氧羰基的环戊酮化合物与醇在酸催化剂存在下反应制备，而且该化合物可用作为旋光异构体混合物如醇的旋光拆分试剂。
本发明者进一步发现，具有通过一个氧原子键合2-氧杂二环[3.3.0]辛烷环的1位的取代或未取代的手性烃基的1-烷氧基-2-氧杂二环[3.3.0]化合物的非对映体混合物可用模拟移动床色谱法或蒸馏分离为单个的非对映体，而且在分子中具有一个不对称碳原子的醇可应用单独的非对映体进行旋光拆分。这些发现导致了本发明的完成。
因此本发明提供式(1)的2-氧杂二环[3.3.0]辛烷化合物， 其中R1-R10独立地代表氢原子或取代或未取代的具有1-20个碳原子的烷基，R11代表氢原子，取代或未取代的烷基，取代或未取代的炔基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的环烯基，取代或未取代的芳基，甲酰基，取代或未取代的酰基，取代或未取代的烷氧羰基，取代或未取代的链烯氧基羰基，取代或未取代的芳氧基羰基；或取代或未取代的链烯基，而R12代表取代或未取代的烃基，条件是当R11是取代或未取代的链烯基时，R12是一个手性基团。
在本发明的2-氧杂二环[3.3.0]辛烷化合物中，R12基优选手性仲烃基，其可具有一个取代基，更优选具有一个交联结构的手性仲烃基或被一个烷氧羰基取代的手性仲烷基。
本发明还提供一种包含至少一种式(1)的2-氧杂二环[3.3.0]辛烷化合物的旋光拆分试剂。
其中R1-R10独立地代表氢原子或取代或未取代的具有1-20个碳原子的烷基，R11代表氢原子，取代或未取代的烷基，取代或未取代的炔基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的环烯基，取代或未取代的芳基，甲酰基，取代或未取代的酰基，取代或未取代的烷氧羰基，取代或未取代的链烯氧基羰基，取代或未取代的芳氧基羰基，或取代或未取代的链烯基，而R12代表取代或未取代的烃基，条件是当R11是取代或未取代的链烯基时，R12是一个手性基团。
本发明还提供一种制备由上述式(1)代表的2-氧杂二环[3.3.0]辛烷化合物的方法，包括使式(2)的环戊酮化合物， 式中R1-R11基与式(1)中的相同和A代表氢原子、或羟基的保护基，与式R12OH的旋光活性的醇(其中R12与式(1)中的相同)在酸催化剂存在下反应。
本发明还提供一种制备由上述式(1)表示的2-氧杂二环[3.3.0]辛烷化合物的方法，包括使式(3)的2-氧杂二环[3.3.0]辛烷化合物，
式中R1-R11与式(1)中的相同，而R13是取代或未取代的烃基，与式R12OH的醇(其中R12如上所定义)在酸催化剂存在下反应。
本发明还提供一种分离上述式(1)的2-氧杂二环[3.3.0]辛烷化合物的非对映体混合物的方法，包括用模拟移动床色谱法加上上述式(1)的2-氧杂二环[3.3.0]辛烷化合物的非对映体混合物，分离成单独的非对映体。
本发明还提供一种分离上述式(1)的2-氧杂二环[3.3.0]辛烷化合物的非对映体混合物的方法，包括蒸馏上述式(1)的2-氧杂二环[3.3.0]辛烷化合物，以分离成单独的非对映体。
本发明还提供一种旋光拆分式R14OH的醇的方法，其中R14代表取代或未取代的具有一个不对称碳原子的烃基，该方法包括一个将上述式(1)的2-氧杂二环[3.3.0]辛烷化合物的非对映体混合物分离为单独的非对映体的步骤，一个使分离的非对映体与式R13OH的醇(其中R13是取代或未取代的烃基)在酸催化剂存在下反应，以得到式(3)的2-氧杂二环[3.3.0]辛烷化合物的步骤，
其中R1-R11与式(1)中的相同，和R13是如上所定义的，一个使式(3)的化合物与式R14OH(其中R14如上所定义)的醇的旋光异构体混合物在酸催化剂存在下反应以得到式(4)的非对映体混合物的步骤， 式中R1-R11和R14与上述定义的相同，一个将所得的非对映体混合物分离为单独的非对映体的步骤，和，一个使分离的非对映体与式R15OH的醇(其中R15代表取代或未取代的烃基)在酸催化剂存在下反应以得到式R14OH的旋光活性醇的步骤，其中R14如上所定义。
在本发明的醇的旋光拆分方法中，将上述式(4)的化合物的非对映体混合物分离成单独的非对映体的步骤优选包括利用模拟移动床色谱法加工该非对映体混合物以分离成单独的非对映体，或蒸馏该非对映体混合物以分离成单独的非对映体。
在本发明的醇的旋光拆分方法中，优选通过使分离的式(4)化合物的非对映体与式R13OH的醇(其中R13如上所定义)在酸催化剂存在下反应将上述式(3)的化合物与式R14OH的旋光活性醇(其中R14如上所定义)分离，和重新使用分离出的式(3)化合物作为醇的旋光拆分试剂。
实行本发明的最佳方式通过下面各项对本发明进行详细描述(1)2-氧杂二环[3.3.0]辛烷化合物，(2)制备2-氧杂二环[3.3.0]辛烷化合物的方法，(3)旋光拆分试剂，(4)分离非对映异构体混合物的方法，(5)醇的旋光拆分方法。
(1)2-氧杂二环[3.3.0]辛烷化合物首先，本发明提供一种上述式(1)的2-氧杂二环[3.3.0]辛烷化合物。
上述式中，R1-R10独立地代表氢原子或取代或未取代的具有1-20个碳原子的烷基。
该具有1-20个碳原子的烷基的实例包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，正戊基，正己基，正辛基，正壬基和正癸基。
这些基团的取代基的实例包括羟基；烷氧基，如甲氧基和乙氧基；烷硫基，如甲硫基和乙硫基；卤原子，如氟原子和氯原子，以及取代或未取代的苯基，如苯基，2-氯苯基，3-甲氧基苯基，和4-甲基苯基。在它们当中，R1-R10独立地是氢原子或甲基的化合物是优选的，因为这样的化合物容易得到或生产。其中所有R1-R10基均为氢原子的化合物是特别优选的。
R11代表氢原子，取代或未取代的烷基，取代或未取代的炔基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的环烯基，取代或未取代的芳基，甲酰基，取代或未取代的酰基，取代或未取代的烷氧羰基，取代或未取代的链烯氧基羰基，取代或未取代的芳氧基羰基，或取代或未取代的链烯基。当R11是氢原子以外的基时，在这种基团中的碳原子数优选是1-20。
用R11表示的烷基的实例包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基和正己基。
作为炔基的实例，可以举出乙炔基，炔丙基和1-丁炔基。
环烷基的实例包括环丙基，环戊基，环己基和环辛基。
环烯基的实例包括环戊烯基，环己烯基和环辛烯基。
芳基的实例包括苯基，1-萘基，和2-萘基。
对于烷基、炔基、环烷基、环烯基和芳基的取代基没有特定的限制，因为这些取代基在酸中是稳定的。作为实例可以举出烷氧基，烷氧羰基，羟基，酰基，硝基，氰基，卤原子，苯基和杂环基。对于这些取代基的位置没有特定的限制。两个或多个取代基，无论相同或不同，均可与一个烃基结合。
取代或未取代的酰基的实例包括乙酰基，丙酰基，丁酰基，苯甲酰基，4-甲基苯甲酰基和2，4，6-三甲基苯甲酰基。
烷氧羰基的实例包括甲氧羰基，乙氧羰基，正丙氧羰基，异丙氧羰基，正丁氧羰基，仲丁氧羰基，叔丁氧羰基，正戊氧羰基和正己氧羰基。
链烯氧基羰基的实例包括乙烯氧基羰基，1-丙烯氧基羰基，2-丙烯氧基羰基，异丙烯氧基羰基，2-丁烯氧基羰基，甲代烯丙氧基羰基，2-戊烯氧基羰基和2-己烯氧基羰基。
芳氧基羰基的实例包括苯氧基羰基，1-萘氧基羰基，和2-萘氧基羰基。
作为烷氧羰基、链烯氧基羰基和芳氧基羰基的取代基的实例，可以举出卤原子、烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、氰基、硝基、取代或未取代的苯基和取代或未取代的杂环基。对于这些取代基的位置没有特别的限制。两个或更多的取代基无论相同或不同的均可连接于一个基团。
作为链烯基的实例，可以举出乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，异丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，甲代烯丙基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，1-己烯基，2-己烯基，3-己烯基，1-庚烯基，2-庚烯基，5-庚烯基，1-辛烯基，3-辛烯基和5-辛烯基。
对于链烯基上的取代基没有特别的限制，因为同样面对酸催化剂该化合物是稳定的。作为实例可以举出卤代烷基，环烷基，环氧基，烷氧羰基，烷硫基，烷基磺酰基，酰基，硝基，氰基，羟基，卤原子，取代或未取代的苯基，取代或未取代的杂环基。对于这些取代基的位置没有特定的限制。两个或更多个取代基无论相同或不同，可连接于一个基团上。
作为取代或未取代的链烯基的实例可以举出如乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，异丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，甲代烯丙基，1-戊烯基，2-戊烯基，和2-乙基-2-丁烯基，肉桂酰基，4-氯肉桂酰基，和2-甲基肉桂酰基。
在它们当中，出于容易得到和容易制造的原因，R11优选氢原子，取代或未取代的烷基，取代或未取代的烷氧羰基，取代或未取代的链烯氧基羰基，取代或未取代的芳氧基羰基，或取代或未取代的具有2-6个碳原子的链烯基，更优选氢原子，取代或未取代的烷基，取代或未取代的烷氧羰基，或取代或未取代的具有2-6个碳原子的链烯基，和特别优选氢原子，取代或未取代的烷氧羰基，或2-丙烯基。
R12代表取代或未取代的烃基，优选取代或未取代的具有1-20个碳原子的烃基。该烃基可以是伯、仲或叔烃基。
作为由R12代表的烃基的实例，可以举出烷基，链烯基，炔基，环烷基，环烯基，和可具有桥联结构(在经由一个或多个原子桥接的环结构中一种其中两点不相互联接的结构)的烃基。
作为由R12代表的烷基的实例，可以举出甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基，正己基，异己基，正庚基，正辛基，正壬基，正癸基，正十一烷基和正十二烷基。作为链烯基的实例，可以举出1-丙烯基，2-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，1-己烯基，2-己烯基，3-己烯基，4-己烯基，5-己烯基，1-庚烯基，2-庚烯基，5-庚烯基，6-庚烯基，1-辛烯基，2-辛烯基，4-辛烯基，和7-辛烯基。
作为炔基的实例可以举出1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-戊炔基，2-戊炔基，4-戊炔基，1-己炔基，2-己炔基，5-己炔基，1-庚炔基，2-庚炔基，4-庚炔基，6-庚炔基和1-辛炔基。
环烷基的实例包括如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基和环辛基。
环烯基的实例包括如2-环戊烯基，3-环戊烯基，2-环己烯基，3-环己烯基，2-环庚烯基，和3-环辛烯基。作为具有一个桥联结构的烃基的实例，可以举出二环[2.1.0]戊基，二环[4.1.0]庚-3-基，二环[2.2.1]庚-2-基，和二环[3.2.1]辛-6-基。
作为由R12代表的烃基的取代基的实例，可以举出卤代烷基，烷氧基，烷氧羰基，烷硫基，烷基磺酰基，酰基，酰氨基，硝基，氰基，卤原子，甲硅烷基，取代或未取代的苯基，和取代或未取代的杂环基。作为苯基或杂环基的取代基的实例，可以举出卤原子，如氟和氯；烷基，如甲基和乙基；烷氧基，如甲氧基和乙氧基；氰基；和硝基。对于这些取代基的位置没有特别的限制。两个或更多个取代基无论相同或不同均可连接于该烃基上。
尽管R12可以是一个具有一个不对称碳原子或不具有一个不对称碳原子的基团，但当R11是取代或未取代的链烯基时，R12是一个具有至少一个不对称碳原子的手性基团。当R12是具有一个不对称碳原子的基团时，不对称碳原子的数目可以是一个或两个或更多，而对于这些不对称碳原子的位置没有特别的限制。
当R12是一个手性烃基时，R12可以是伯、仲或叔烃基。R12优选是仲烃基，和尤其优选是具有1-15个碳原子的仲烃基。
当R12是取代或未取代的手性仲烃基时，R12更优选是具有一个桥联结构的手性仲烃基或被烷氧羰基取代的手性仲烷基。更优选的基团是手性的2-异丙基-5-甲基-环己基(基)，手性的1，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-基(龙脑基)，和手性的1-乙氧羰基乙基，同时手性的1，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-基(龙脑基)或手性的1-乙氧羰基乙基是特别优选的。
2-氧杂二环[3.3.0]辛烷化合物(由式(1)所表示的)的特定实例包括2-氧杂二环[3.3.0]辛烷化合物，其中R11是氢原子，如1-甲氧基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，1-乙氧基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，1-仲丁氧基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，1-(1-甲基辛氧基)-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，1-(1-三氟甲基丙氧基)-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，1-(d)-龙脑氧基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，1-(1)-龙脑氧基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，1-(1-(S)-乙氧羰基)乙氧基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，1-(1-(R)-乙氧羰基)乙氧基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，1-(1)氧基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，和1-(d)-氧基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷；2-氧杂二环[3.3.0]辛烷化合物，其中R11是取代或未取代的烷基，如1-甲氧基-5-甲基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，1-甲氧基-5-乙基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，1-甲氧基-5-正丙基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，1-甲氧基-5-异丙基-2-氧杂[3.3.0]辛烷，1-甲氧基-5-正丁基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，1-甲氧基-5-叔丁基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，1-甲氧基-5-正戊基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，1-甲氧基-5-正己基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，1-甲氧基-5-苄基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，1-甲氧基-5-(2-苯基乙基)-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，1-甲氧基-5-甲氧基甲基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，1-甲氧基-5-甲硫基甲基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，1-甲氧基-5-甲基磺酰基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，1-甲氧基-5-氰甲基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，1-甲氧基-5-氯甲基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，1-甲氧基-5-三甲基甲硅烷基甲基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，1-甲氧基-5-甲氧羰基甲基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，1-乙氧基-5-甲基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，1-仲丁氧基-5-甲基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，1-(1-甲基辛氧基)-5-甲基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，1-(1-三氟甲基正丙氧基)-5-甲基-2-氧杂[3.3.0]辛烷，1-(d)-龙脑氧基-5-甲基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，1-(1)-龙脑氧基-5-甲基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，1-(1-(S)-乙氧羰基)乙氧基-5-甲基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，1-(1-(R)-乙氧羰基)乙氧基-5-甲基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，1-(1)氧基-5-甲基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，1-(d)-氧基-5-甲基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，1-甲氧基-5-二苯基甲基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，1-乙氧基-5-二苯基甲基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，1-(d)-龙脑氧基-5-二苯基甲基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，1-(1)-龙脑氧基-5-二苯基甲基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，1-(1-(S)-乙氧羰基)乙氧基-5-二苯基甲基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，1-(1-(R)-乙氧羰基)乙氧基-5-二苯基甲基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，1-(1)氧基-5-二苯基甲基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，和1-(d)-氧基-5-二苯基甲基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷；2-氧杂二环[3.3.0]辛烷化合物，基点R11是取代或未取代的环烷基，如1-甲氧基-5-环丙基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，1-甲氧基-5-环戊基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，1-甲氧基-5-环己基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，1-乙氧基-5-环戊基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，1-仲丁氧基-5-环戊基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，1-(1-甲基辛氧基)-5-环戊基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，1-(1-三氟甲基丙氧基)-5-环戊基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，1-(d)-龙脑氧基-5-环戊基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，1-(1)-龙脑氧基-5-环戊基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，1-(1-(S)-乙氧羰基)乙氧基-5-环戊基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，1-(1-(R)-乙氧羰基)乙氧基-5-环戊基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，1-(1)氧基-5-环戊基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，和1-(d)-氧基-5-环戊基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷；2-氧杂二环[3.3.0]辛烷化合物，其中R11是取代或未取代的环烯基，如1-甲氧基-5-环戊烯基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，1-甲氧基-5-环己烯基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，1-乙氧基-5-环戊烯基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，1-仲丁氧基-5-环己烯基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，1-(1-甲基辛氧基)-5-环戊烯基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，1-(1-三氟甲基丙氧基)-5-环己烯基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，1-(d)-龙脑氧基-5-环己烯基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，1-(1)-龙脑氧基-5-环己烯基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，1-(1-(S)-乙氧羰基)乙氧基-5-环己烯基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，1-(1-(R)-乙氧羰基)乙氧基-5-环己烯基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，1-(1)氧基-5-环己烯基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，和1-(d)-氧基-5-环己烯基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷；2-氧杂二环[3.3.0]辛烷化合物，其中R11是取代或未取代的炔基，如1-甲氧基-5-乙炔基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，1-甲氧基-5-炔丙基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，1-乙氧基-5-炔丙基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，1-仲丁氧基-5-炔丙基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，1-(1-甲基辛氧基)-5-炔丙基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，1-(1-三氟甲基丙氧基)-5-炔丙基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，1-(d)-龙脑氧基-5-炔丙基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，1-(1)-龙脑氧基-5-炔丙基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，1-(1-(S)-乙氧羰基)乙氧基-5-炔丙基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，1-(1-(R)-乙氧羰基)乙氧基-5-炔丙基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，1-(1)氧基-5-炔丙基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，和1-(d)-氧基-5-炔丙基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷；2-氧杂二环[3.3.0]辛烷化合物，其中R11是取代或未取代的芳基，如1-甲氧基-5-苯基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，1-甲氧基-5-(4-甲基苯)-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，1-甲氧基-5-(4-氯苯基)-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，1-甲氧基-5-(2，4，6-三甲基苯基)-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，1-甲氧基-5-(1-萘基)-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，1-甲氧基-5-(2-萘基)-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，1-乙氧基-5-苯基2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，1-仲丁氧基-5-苯基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，1-(1-三氟甲基丙氧基)-5-苯基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，1-(d)-龙脑氧基-5-苯基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，1-(1)-龙脑氧基-5-苯基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，1-(1-(S)-乙氧羰基)乙氧基-5-苯基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，1-(1-(S)-乙氧基羰基)乙氧基-5-苯基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，1-(1)氧基-5-苯基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，和1-(d)-氧基-5-苯基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷；2-氧杂二环[3.3.0]辛烷化合物，其中R11是甲酰基或取代或未取代的酰基，如1-甲氧基-5-甲酰基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，1-甲氧基-5-乙酰基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，1-甲氧基-5-丙酰基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，1-甲氧基-5-苯甲酰基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，和1-甲氧基-5-(4-甲基苯甲酰基)-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，2-氧杂二环[3.3.0]辛烷化合物，其中R11是取代或未取代的烷氧羰基，如1-甲氧基-5-烷氧羰基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，1-甲氧基-5-乙氧羰基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，1-乙氧基-5-甲氧基羰基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，1-仲丁氧基-5-乙氧羰基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，1-(1-甲基辛氧基)-5-甲氧羰基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，1-(1-三氟甲基丙氧基)-5-甲氧羰基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，1-(1-(S)-乙氧羰基)乙氧基-5-甲氧羰基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，1-(1-(R)-乙氧羰基)乙氧基-5-甲氧羰基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，1-(1)氧基-5-甲氧羰基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，1-(d)-氧基-5-甲氧羰基-2-氧杂二环辛烷，1-(d)-龙脑氧基-5-甲氧羰基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，和1-(1)-龙脑氧基-5-甲氧羰基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷；2-氧杂二环[3.3.0]辛烷化合物，其中R11为取代或未取代的链烯氧基羰基，如1-甲氧基-5-(2-丙烯氧基)羰基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，1-甲氧基-5-异丙烯氧基羰基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，1-乙氧基-5-甲代烯丙氧基羰基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，1-甲氧基-5-肉桂酰氧基羰基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，1-(1-甲基辛氧基)-5-(2-丙烯氧基)羰基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，1-(1-三氟甲基丙氧基)-5-(2-丙烯氧基)羰基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，1-(d)-氧基-5-(2-丙烯氧基)羰基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，1-(1)-龙脑氧基-5-(2-丙烯氧基)羰基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，1-(1-(S)-乙氧羰基)乙氧基-5-(2-丙烯氧基)羰基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，1-(1-(R)-乙氧羰基)乙氧基-5-(2-丙烯氧基)羰基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，1-(1)-氧基-5-(2-丙烯氧基)羰基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，和1-(d)-氧基-5-(2-丙烯氧基)羰基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷；2-氧杂二环[3.3.0]辛烷化合物，其中R11为取代或未取代的芳氧基羰基，如1-甲氧基-5-苯氧基羰基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，1-甲氧基-5-(4-甲基苯氧基)羰基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，1-甲氧基-5-(1-萘氧基羰基)-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，和1-甲氧基-5-(2-萘氧基羰基)-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷；和2-氧杂二环[3.3.0]辛烷化合物，其中R11为取代或未取代的链烯基，如1-(d)-龙脑氧基-5-(2-丙烯基)-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，1-(1)-龙脑氧基-5-(2-丙烯基)-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，1-(1-(S)-乙氧羰基)乙氧基-5-(2-丙烯基)-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，1-(1-(R)-乙氧羰基)乙氧基-5-(2-丙烯基)-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，1-(1)氧基-5-(2-丙烯基)-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷，和1-(d)-氧基-5-(2-丙烯基)-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷。
(2)制备2-氧杂二环[3.3.0]辛烷化合物的方法第二，本发明提供一种上述式(1)的2-氧杂二环[3.3.0]辛烷化合物(下文中简略为“2-氧杂二环[3.3.0]辛烷化合物(1)”)的制备方法。
2-氧杂二环[3.3.0]辛烷化合物1可通过下述的方法(1)或方法(2)制备。
(i)方法(1)2-氧杂二环[3.3.0]辛烷化合物(1)可通过使式(2)的环戊酮化合物(下文中称作“环戊酮化合物(2)”)与式R12OH(下文中称为“醇(5)”)的醇在酸催化剂存在下反应制备。通过这一方法可从环戊酮化合物(2)直接得到目标化合物。
其中R1-R12与上面定义的相同，A表示羟基的保护基。作为基团A的实例，可以举出甲酰基，乙酰基，丙酰基，苯甲酰基，4-氯苯甲酰基，叔丁氧基羰基，2-四氢呋喃基，2-四氢吡喃基，1-乙氧基乙基，1-乙氧基乙氧基和叔丁基。在它们当中，由于容易得到和以高产率产生目标化合物的能力，乙酰基和苯甲酰基是优选的，并且乙酰基是特别优选的。
醇(5)通常具有1-20个碳原子，可以是伯、仲或叔醇，在分子中可以有或没有不对称碳原子。然而，当R11是取代或未取代的链烯基时，醇(5)是在分子中有一个不对称碳原子的旋光活性醇。
当用一种旋光活性醇作为醇(5)时，仲醇是优选的，具有3-20个碳原子的仲醇是更优选的，这是由于易得和能以高产率产生目标化合物。
作为具有3-20个碳原子的旋光活性仲醇的实例，可以举出醇如旋光活性的2-异丙基-5-甲基-环己醇；乳酸酯如旋光活性的乳酸甲酯和旋光活性的乳酸乙酯；冰片(2-莰醇)如旋光活性的1-桥(endo)-冰片；合成香料如异莰基环己醇等。在它们当中，(d)-醇，(l)醇，(d)-冰片，(l)-冰片，(S)-乳酸甲酯，(R)-乳酸甲酯，(S)-乳酸乙酯和(R)-乳酸乙酯是优选的，因为它们易得，同时(d)-冰片，(l)-冰片，(S)-乳酸甲酯，(R)-乳酸甲酯，(S)-乳酸乙酯和(R)-乳酸乙酯是特别优选的。
尽管对醇(5)的用量没有特别的限制，但通常就1mol环戊酮化合物(2)来说使用1-100mol量的醇(5)，优选1-5mol。
上述反应可通过在合适的溶剂中或不使用溶剂在酸催化剂存在下搅拌环戊酮化合物(2)和醇(5)的混合物完成。作为酸催化剂，或是液体酸催化或是固体酸催化剂均可使用，没有特别的限制。例如可举出对甲苯磺酸吡啶鎓(PPTS)，对甲苯磺酸(P-TsOH)，蒙脱石，一种酸性离子交换树脂，和合成沸石(例如分子筛)。
该酸催化剂一般的用量是，对于1份重量的环戊酮化合物(2)来说，为0.0001-2份重量，优选0.001-1份重量。
该反应可不用溶剂或用一种惰性溶剂进行。
对于反应所用的溶剂没有特别的限制，因为溶剂是非质子性的。该溶剂的实例包括芳族烃，如苯，甲苯，二甲苯和氯苯；脂肪族烃，如正戊烷，正己烷，正庚烷，正辛烷，环己烷，甲基环己烷和石油醚；酯类，如乙酸乙酯，乙酸丙酯，乙酸丁酯；卤代烃，如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳和1，2-二氯乙烷；醚类，如二乙醚，二丁醚，四氢呋喃，1，4-二噁烷，1，2-二甲氧基乙烷，环戊基甲基醚和茴香醚；以及酰胺类，如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮。这些溶剂可单独使用，也可两种或多种混合使用。在它们当中，具有较低沸点的有机溶剂如芳族烃，脂族烃和卤代烃是优选使用的。
该反应在-20℃-所用溶剂的沸点的温度范围内平稳地进行，更优选在-10℃-150℃的温度范围。该反应通常在数分钟至数十小时内完成。
在反应和通常的后处理之后，目标2-氧杂二环[3.3.0]辛烷化合的(1)可通过已知的分离方法如柱色谱法，蒸馏等得到。
用作原料的环戊酮化合物(2)，例如可根据在Tetrahedron Lett.，35，7785(1994)中所述的方法制备。
通常的制备路线如下所示。
其中R1-R11和A分别代表上面定义的相同基团和X代表卤原子，如氯、溴或碘。
具体地，环戊酮化合物(2)可通过式(6)的环戊酮化合物与式(7)的卤代烷基在碱性催化剂存在下反应得到。
在式(1)的化合物当中，其中R11为取代或未取代的烷基的化合物也可从其中R11是取代或未取代的链烯基的化合物通过把链烯基的碳-碳双键氢化而得到。作为该氢化方法，可以举出在氢化催化剂存在下利用氢的催化氢化法。对于氢化催化剂没有特别的限制。例如，可以举出钯催化剂如钯-碳，Lindler催化剂，和钯-氧化铝；铂催化剂如氧化铂；铑催化剂如铑-碳等。在该氢化反应中，通常的催化氢化条件均可应用，没有特别的限制。
(ii)方法(2)2-氧杂二环[3.3.0]辛烷化合物(1)可通过式(3)的化合物与式(5)的醇在酸催化剂存在下反应制备。
在上面的式中，R13代表取代或未取代的烃基。作为由R13代表的烃基的实例，可以举出烷基如甲基，乙基，正丙基，异丙基和正丁基；链烯基如乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，1-丁烯基和2-丁烯基；炔基如乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，和2-丁炔基；环烷基如环丙基，环戊基，环己基和环辛基；环烯基如环戊烯基，环己烯基，和环辛烯基；以及芳基如苯基，1-萘基和2-萘基。
对于由R13所代表的烃基的取代基，没有特别的限制，因为这样的基团对于酸催化剂是稳定的。实例包括烷氧基，烷氧羰基，烷硫基，烷磺酰基，酰基，酰氨基，硝基，氰基，卤原子，取代或未取代的苯基和取代或未取代的杂环基。
在上述R13的实例中，由于容易除去从反应体系中产生的式为R13OH的醇，具有1-6个碳原子的烷基或具有2-6个碳原子的链烯基是优选的，而具有1-3个碳原子的烷基是更优选的，并且甲基是最优选的。
作为酸催化剂可以举出在方法(1)的说明中所列出的同样的催化剂。对于1份重量的式(3)化合物来说，所用酸催化剂的量通常为0.0001-2份重量，优选0.001-1份重量。
式(3)的化合物可通过式(2)的化合物与式R13OH的醇在酸催化剂存在下反应制备。可使用方法(1)的叙述中指出的相同反应条件和酸催化剂的类型。
(3)旋光拆分试剂第三，本发明提供一种包括至少一种式(1)的2-氧杂二环[3.3.0]辛烷化合物的旋光拆分试剂。
本发明的旋光拆分试剂包括至少一种式(1)的2-氧杂二环[3.3.0]辛烷化合物，其中R11是氢原子，取代或未取代的炔基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的环烯基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的烷氧羰基，取代或未取代的链烯氧基羰基，或取代或未取代的芳氧基羰基。
尽管本发明的旋光拆分试剂可以是非对映体的混合物，但是对于简单和有效的旋光拆分而言，含有一种非对映体的旋光拆分试剂是优选的。
本发明的旋光拆分试剂用于分子中具有一个不对称碳原子的旋光异构体，例如醇、硫醇、羧酸、磺酸，或胺的混合物，尤其是醇的光学异构体的旋光拆分是有效的。已知在具有2-氧杂二环[3.3.0]辛烷骨架[5元环+5元环]的化合物中，1位和5位的取代基是顺式构型的(Tetrahedron Lett.35，7785(1994))。因此，如果在式(1)的化合物中R1＝R2，R3＝R4，R5＝R6，R7＝R8，R9＝R10，以及R12是旋光活性基团，则该化合物是示于下面式(1a)和(1b)的两种非对映体的混合物。
式(1a)的非对映体和式(1b)的非对映体的混合物可通过如柱色谱法、模拟移动床色谱法、蒸馏或结晶的分离方法分离成单独的非对映体。
(4)非对映体混合物的分离方法第四，本发明提供一种分离2-氧杂二环[3.3.0]辛烷化合物(1)的非对映体混合物的方法。
本发明的分离方法是分离2-氧杂二环[3.3.0]辛烷化合物(1)的非对映体混合物的方法，其中用作分离手段的是(a)模拟移动床色谱法(b)蒸馏法。
(a)应用模拟移动床色谱法的分离方法用于模拟移动床色谱法的是一套模拟移动床色谱分离装置。一般，该分离装置有一个由数个室(柱)组成的填充床，室内填有吸收剂。
该填充床具有使液体在其中循环的结构。该填充床装备有洗脱剂进料孔、第一组分(强吸收组分)抽出孔、样品进料孔和于液流方向内的第二组分(弱吸收组分)抽出孔。使进料孔和抽出孔在液流方向中断续地移动。此操作与通过使吸收层在与液流相反的方向内移动所达到的效果相同。具体地，这类装置可达到与通过移动床色谱法(其中分离是通过使吸收层移动来进行)得到的同样程度高分离效能。强吸收组分是指用该吸收剂可吸收的非对映体比吸收至少两种非对映体中的另一非对映体更容易，和弱吸收组分是指非对映体更难被吸收。
任何可把非对映体混合物分离成单独的非对映体的已知吸收剂均可用作模拟移动床色谱法的吸收剂，没有任何特别的限制。作为吸收剂的具体实例可举出硅胶，天然氧化铝，离子交换树脂，沸石，活性炭和合成吸收剂。可适宜地选择能够最有效地把式(1)化合物的非对映体混合物分离成单独的非对映体的吸收剂的类型、平均粒径和填充量。
图1是表示在本发明中所用的模拟移动床色谱分离装置中液流的流程示意图。在图1中，1表示洗脱剂进料孔，2表示第一组分抽出孔，3表示样品进料孔，4表示第二组分抽出孔，和5表示循环液。1a-4a单独地表示进料孔和抽出孔1-4在一个固定周期运转后的一个运转周期中的位置。
利用一个循环泵(未示出)液体在柱a至柱h的方向循环。洗脱剂进料孔1，第一组分抽出孔2，样品进料口3和第二组分抽出孔4分别提供在柱a，c，e和g的前面。此外，洗脱剂进料孔1，第一组分抽出孔2，样品进料孔3和第二组分抽出孔4分别装备有一个阀(未示出)，其可以打开和关闭。各阀的打开和关闭如同整个分离装置可以控制。作为阀可以举出电磁型阀等。
以这种状况运转一个固定时间周期后，使洗脱剂进料孔1，第一组分抽出孔2，样品进料孔3和第二组分抽出孔4沿着循环5的流动移动到下一个柱前的位置，从而洗脱剂进料孔1，第一组分抽出孔2，样品进料孔3和第二组分抽出孔4分别移至洗脱剂进料孔1a，第一组分抽出孔2a，样品进料孔3a，和第二组分抽出孔4a。该装置运转一个规定的时间周期(运转切换时间)。重复此操作。
为了通过操作模拟移动床色谱分离装置有效地把非对映体混合物分离成单独的非对映体，洗脱剂进料孔1等等的移动速度V1(V1＝柱长/运转切换时间)应当小于样品在第二组分吸收剂中的移动速度V2，但大于样品在第一组分吸收剂中的移动速度V3(V2＞V1＞V3)。这样的操作条件可通过适宜地选择液体在每个柱中的流速、运转切换时间和洗脱剂的类型而建立。
通过以这样的方式操作模拟移动床色谱分离装置，填充床明显地在逆着循环液5的流动方向移动，从而有可能从第一组分抽出孔2和第二组分抽出孔4分别连续抽提含有第一组分的洗脱剂和含有第二组分的洗脱剂。
对于在本发明中使用的模拟移动床色谱分离装置没有特别的限制。例如在Japanese Patent Applicatons Laid-open No.3-168110和No.3-134562中公开的模拟移动床色谱分离装置可以使用。
(b)应用蒸馏方法的分离方法2-氧杂二环[3.3.0]辛烷化合物(1)的非对映体也可用蒸馏方法分离。也就是，有可能从含有2-氧杂二环[3.3.0]辛烷化合物(1)的非对映体混合物的溶液中选择性地收集非对映体之一，方法是在减压下浓缩溶液，以任选地除去未反应的物质，溶剂等，并蒸馏所得的残渣。
蒸馏方法没有特别的限制。例如常压蒸馏，减压蒸馏，水蒸汽蒸馏等可以应用。在它们当中，为了提高分离效率同时抑制2-氧杂二环[3.3.0]辛烷化合物的热分解到最小程度，减压蒸馏是优选的。对于蒸馏装置没有特别的限制。例如已知的蒸馏装置，如包括一个用苏尔兹填料填充的精馏塔的精馏装置可以使用。
减压蒸馏的压力和温度按照要分离的2-氧杂二环[3.3.0]辛烷化合物的类型适当地确定。压力通常是100-0.001hPa，优选10-0.01hPa和更优选1-0.05hPa。用油浴温度指示的蒸馏温度通常为20-250℃，优选70-200℃。
此外，通过增加蒸馏期间的回流比，可增加一种对映体的选择性。回流比表示回流量与馏出液量之比(重量)(回流/馏出液)，通常为30/1或更高，优选70/1或更高，更优选600/1或更高，最优选1200/1或更高。
在通过蒸馏选择性地收集仅一种非对映体后，其他的非对映体留在所得的釜渣中。这些其他的非对映体可通过纯化方法如蒸馏、柱色谱法、结晶等加以纯化或分离。
尽管在本发明中模拟移动床色谱法或蒸馏是优选的将非对映体混合物分离成单独的非对映体的优选方法，但是其他的分离方法，如硅胶柱色谱法也可使用。
(5)旋光拆分醇的方法第五，本发明提供一种旋光拆分式R14OH(其中R14代表取代或未取代的具有一个不对称碳原子的烃基)的醇的旋光活性异构体混合物的方法。
本发明的旋光拆分方法包括把2-氧杂二环[3.3.0]辛烷化合物(1)的非对映体混合物分离为单独的非对映体的步骤(步骤A)，使分离的非对映体与式R13OH的醇在酸催化剂存在下反应以得到上述式(3)的2-氧杂二环[3.3.0]辛烷化合物的步骤(步骤B)，使上述式(3)的2-氧杂二环[3.3.0]辛烷化合物与式R14OH的醇的旋光异构体混合物在酸催化剂存在下反应以得到上述式(4)的2-氧杂二环[3.3.0]辛烷化合物的非对映体混合物的步骤(步骤C)，将所得的非对映体混合物分离成单独的非对映体的步骤(步骤D)，和使分离的非对映体与式R15OH的醇在酸催化剂存在下反应以任选地得到式R14OH的醇的旋光活性异构体的步骤(步骤E)。
这一任选地拆分醇的方法将更详尽地加以说明如下。
(步骤A)首先，将2-氧杂二环[3.3.0]辛烷化合物(1)的非对映体混合物分离成单独的非对映体。虽然上述应用模拟移动床色谱法、蒸馏、柱色谱法等方法可用于本步骤中的分离，但是应用模拟移动床色谱法或蒸馏法的方法是优选的。分离的2-氧杂二环[3.3.0]辛烷化合物(1)的非对映体是用下面式(1-1)或(1-2)表示的化合物。这些非对映体是具有立体构型的旋光活性物质，其中在2-氧杂二环[3.3.0]辛烷环上的1位取代基(R11)和5位取代基(OR12)是相互顺式构型的，任意一个取代基相对于另一个取代基是在α-平面(或β-平面)。
(步骤B)接着，使式(1-1)或(1-2)的化合物与式R13OH的醇在酸催化剂存在下反应，得到式(3)的化合物。上述式(3)的化合物可一种用下面的式(3-1)或(3-2)表示的化合物。由于反应进行中保持立体构型，所以式(3-1)的化合物由式(1-1)的化合物产生，和式(3-2)的化合物由式(1-2)的化合物产生。
得到的式(3-1)或(3-2)的化合物可用作醇的旋光拆分试剂。
此步骤可任选地省略，在这种情况下上述式(1-1)或(1-2)本身可用作为旋光拆分试剂。
(步骤C)接着，使式(3-1)或(3-2)的化合物与式R14OH的醇的旋光异构体混合物在酸催化剂存在下反应，得到上述式(4)化合物的非对映体混合物。用于制备2-氧杂二环[3.3.0]辛烷化合物的如关于方法(2)所述的同样的反应条件和酸催化剂可以应用。
式R14OH代表的醇同样没有限制，如同在分子中有一个不对称碳原子的醇的旋光异构体混合物一样。伯醇、仲醇和叔醇的任何醇均可应用。作为式R14OH的醇的具体实例，可举出如上述醇(5)的同样醇的旋光异构体混合物。
(步骤D)接下去，将所得式(4)的非对映体混合物分离成单独的非对映体。分离的方法没有特别限制。作为实例可举出的分离方法如普通的柱色谱法、上述的模拟移动床色谱法、上述的蒸馏法以及结晶法。在这些方法中，模拟移动床色谱法和蒸馏法是优选的。
(步骤E)接着，使分离的非对映体与式R15OH的醇(R15代表取代或未取代的烃基)在酸性催化剂存在下反应，得到式R14OH的醇的旋光活性异构体。得到的旋光活性醇可通过已知的纯化-分离方法，如蒸馏、柱色谱法等从反应溶液中分离出来。
在此场合，如果用式R13OH的醇作为式R15OH的醇，则上述式(3)的化合物可通过分离再生并可重新用作醇的旋光拆分试剂。
实施例现在通过实施例详细地说明本发明，这些实施例不应看成是对本发明的限制。在下面的“份数”指“重量份数”，除非另有说明。
制备实施例12-(2-乙酰氧基乙基)环戊酮的制备2-(2-乙酰氧基乙基)环戊酮是制备1-甲氧基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷的起始原料，它是如在Tetrahedron Lett.，35，7785(1994)中所述被合成的。
实施例11-甲氧基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷(9)的制备 在室温下将21份无水甲苯，0.6份甲醇，0.5份对甲苯磺酸吡啶鎓(PPTS)，2.0份在制备实施例1中得到的2-(2-乙酰氧基乙基)环戊酮(8)装入反应容器。在搅拌下回流该混合物数小时。反应后，过滤反应混合物，滤液在减压下浓缩。所得残留物通过硅胶柱色谱法纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝19∶1)，得到1.6份1-甲氧基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷(9)(产率95％)。
<化合物(9)的性质>
EI-MSm/z158(M+)13C-NMR(CDCl3，δppm)；24.13，31.63，33.79，34，86.47.78，50.40，67.86，120.331H-NMR(CDCl3，δppm)；1.3-2.5(m，9H)，3.20(s，3H)，3.72(dddd，1H)，3.86(dddd，1H)实施例25-[((1S)-桥)-(-)-龙脑氧基]-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷(11a，11b)的制备 在室温下将20份2-(2-乙酰氧基乙基)环戊酮(8)(由制备实施例1得到的)，2份对甲苯磺酸吡啶鎓(PPTS)，18份((1-S)-桥)-(-)-冰片(10)，和200份无水甲苯装入一个反应容器中。搅拌下回流该混合物5小时。过滤反应混合物，减压下浓缩滤液。得到的残留物用硅胶柱色谱法(正己烷∶二乙醚＝40∶1)纯化，得到14.7g目标异构体混合物(产率95％)。
将得到的非对映体混合物用硅胶柱色谱法(正己烷∶二异丙基醚＝1∶40)分离成单独的非对映体(11a和11b)。
由式(11a)和(11b)分别代表的两种非对映体(异构体1和异构体2)的性质示于下面。在这些用硅胶柱色谱法分离的异构体当中，具有较大Rf值的异构体表示为异构体1，而具有较小Rf值的异构体表示为异构体2。
<异构体1的性质>
EI-MSm/z 264(M+)13C-NMR(CDCl3，δppm)；13.56，19.00，19.92，24.36，26.72，28.46，31.77，34.19，36.57，38.64，45.46，47.14，47.99，49.09，67.44，77.96，119.961H-NMR(CDCl3，δppm)；0.70-0.84(sss，9H)，0.90-2.48(m，16H)，3.68-3.96(m，3H)旋光性[α]D23＝-67.38°(c＝1.523，CHCl3)<异构体2的性质>
EI-MSm/z 264(M+)13C-NMR(CDCl3，δppm)；13.78，18.92，19.92，24.27，26.69，28.46，31.67，34.36，36.19，38.87，45.24，47.07，48.37，48.84，67.81，79.17，120.821H-NMR(CDCl3，δppm)；0.70-0.84(sss，9H)，0.90-2.48(m，16H)，3.68-3.96(m，3H)旋光性[α]D23＝-1.36°(c＝0.525，CHCl3)制备实施例22-(2-乙酰氧基乙基)-2-甲氧羰基环戊酮的制备按照Tetrahedron Lett.，35，7785(1994)中所述的方法，通过2-甲氧羰基环戊酮和2-碘乙酸乙酯在丙酮中在碳酸钾存在下反应制备2-(2-乙酰氧基乙基)-2-甲氧羰基环戊酮(12)。
实施例31-甲氧基-5-甲氧羰基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷(13)的制备 将1,580份甲醇，25份PPTS，238份在制备实施例2中得到的2-(2-乙酰氧基乙基)-2-甲氧羰基环戊酮(12)于室温下加到一个反应容器中。在搅拌下回流该混合物3小时。将反应溶液冷却至室温后，加入30份碳酸钾，于室温下搅拌该混合物1小时。过滤除去不溶物，滤液用盐水洗涤，蒸发出溶剂。残留物在减压下蒸馏，得到167份目标化合物(13)(产率85％)。沸点68℃/3.5mmHg。
<化合物(13)的性质>
EI-MSm/z 200(M+)13C-NMR(CDCl3，δppm)；22.59，34.01，35.71，37.10，51.22，52.04，62.22，67.82，120.33，174.021H-NMR(CDCl3，δppm)；1.49-1.89(m，5H)，1.96-2.16(m，1H)m，2.33-2.48(m，1H)，2.62-2.78(m，1H)，3.2(s，3H)，3.64(s，3H)，3.82-3.98(m，2H)制备实施例32-(2-乙酰氧基乙基)-2-(2-丙烯氧基羰基)环戊酮的制备在氮气流下将49.5份60％氢化钠，254份碳酸二烯丙酯和711份四氢呋喃加到装有温度计和回流管的四颈烧瓶中。加热该混合物同时回流。将溶解在445份四氢呋喃中的100份环戊酮在1小时内滴加，然后回流3小时。在蒸发溶剂四氢呋喃和从所得混合物产生的烯丙基醇后，加入865份甲苯和103份N-甲基吡咯烷酮，将该混合物加热至100℃。然后用1小时滴加264份2-碘乙酸乙酯，随后在同样温度下搅拌1小时。冷却该反应混合物并用3％盐酸水溶液和饱和硫代硫酸钠水溶液洗涤。蒸发溶剂，蒸馏留物，得到258份目标化合物(产率86％)。
实施例41-甲氧基-5-(2-丙烯氧基羰基)-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷(15)的制备 在室温下将1,580份甲醇，25份PPTS，254份在制备实施例3中得到的2-(2-乙酰氧基乙基)-2-(2-丙烯氧基羰基)环戊酮(14)装到一个反应容器中。搅拌下回流该混合物3小时。冷却反应溶液至室温后，加入30份碳酸钾，于室温下搅拌该混合物1小时。过滤除去不溶物，用饱和盐水洗涤滤液，并蒸发溶剂。减压下蒸馏残留物，得到146份目标化合物(15)(产率80％)。
制备实施例41-甲氧基-5-(2-丙烯基)-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷的制备按照Tetrahedron Lett.，35，7785(1994)中所述的方法制备1-甲氧基-5-(2-丙烯基)-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷。
实施例51-[((1S)-桥)-(-)-龙脑氧基]-5-(2-丙烯基)-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷的制备和非对映体(18a，18b)的分离
在室温下将22.8g((1S)-桥)-(-)-冰片(10)加到含有30份1-甲氧基-5-(2-丙烯基)-2-氧杂[3.3.0]辛烷(16)和30份分子筛-5A的35ml无水甲苯溶液中。在110℃搅拌该混合物10小时。在此情况下将可以吸附甲醇的分子筛(MS-4A)600份装入回流管中以吸附回流管中产生的甲醇。过滤反应溶液。在减压下浓缩滤液，得到52份残留物。用硅胶柱色谱法(正己烷∶二乙醚＝40∶1)纯化得到的残留物，得到目标异构体混合物。另外，通过硅胶柱色谱法(正己烷∶二异丙基醚＝1∶40)将所得的异构体混合物分离成由(18a)和(18b)表示的单独的非对映体(异构体3和异构体4)。异构体3(具有较大的Rf的非对映体)和异构体4(具有较小Rf的非对映体)所得到的量分别为17.1份(产率38％)和18.9份(产率42％)。
用(18a)和(18b)表示的非对映体的性质示出如下。
<异构体3的性质>
Rf(当利用正己烷∶甲苯＝2∶1，44mm长度展开时的Rf值)Rf＝0.36EI-MSm/z 304(M+)FT-IR(nujor)3180，2960，2880，1645，1480，1460，1400，1375，1330，1310，1240，1195，1125，1060，1025，960，948，920cm-1
1H-NMR(CDCl3，δppm)0.80(s，3H)，0.84(s，6H)，0.95-2.22(m，16H)，2.27(m，1H)，3.98-4.10(m，1H)，3.70-3.92(m，2H)，5.04-5.09(m，2H)，5.88(ddd，J＝7.0，10.0，16.5Hz，1H)，旋光性[α]D25＝-74.18°(c＝1.05，CHCl3)<异构体4的性质>
Rf(应用正己烷∶甲苯＝2∶1，在44mm长度展开时的Rf值)Rf＝0.28EI-MSm/z 304(M+)FT-IR(nujor)3180，2960，2880，1645，1478，1460，1395，1375，1325，1310，1240，1195，1120，1058，1025，960，948，920cm-11H-NMR(CDCl3，δppm)0.80(s，3H)，0.84(s，6H)，0.95-2.22(m，16H)，2.27(m，1H)，3.70-3.92(m，3H)，5.04-5.09(m，2H)，5.88(ddd，J＝7.0，10.0，16.5Hz，1H)，旋光性[α]D25＝+5.56°(c＝0.84，CHCl3)实施例61-甲氧基-5-(2-丙烯基)-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷(16a，16b)的制备 将甲醇和PPTS加入到实施例5中得到的1-[((1S)-桥)-(-)-龙脑氧基]-5-(2-丙烯基)-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷的非对映体(异构体3)的二氯甲烷溶液中，所加入的量分别为每mol 1-[((1S)-桥)-(-)-龙脑氧基]-5-(2-丙烯基)-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷0.9mol和0.1mol。在室温下搅拌该混合物30分钟。用饱和盐水洗涤反应溶液，在无水碳酸钾上干燥，并过滤。在减压下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝19∶1)纯化所得残留物，得到目标1-甲氧基-5-(2-丙烯基)-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷的非对映体(异构体5)。
用1-[((1S)-桥)-(-)-龙脑氧基]-5-(2-丙烯基)-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷的非对映体(异构体4)进行同样的反应，得到1-甲氧基-5-(2-丙烯基)-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷的另一非对映体(异构体6)。
1-甲氧基-5-(2-丙烯基)-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷的非对映体(异构体5和异构体6(用式(16a)和(16b)表示)的结构通过测量FT-IR，1H-NMR，13C-NMR和EI-MS谱得到证实。
实施例71-甲氧基-5-正丙基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷(20a，20b)的制备 将0.01份Lindler催化剂(由Aldrich Co.生产)加入到在实施例6中得到的0.2份1-甲氧基-5-(2-丙烯基)-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷的非对映体(异构体5)在8份甲醇中的溶液。在室温、氮气氛中，于低的氢压下进行氢化反应2小时。反应后，过滤除去催化剂，滤液在减压下浓缩，得到0.2份目标1-甲氧基-5-正丙基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷的一种非对映体(异构体7)，为无色油状物(产率96％)。
用实施例6中得到的1-甲氧基-5-(2-丙烯基)-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷的另一种非对映体(异构体6)进行相同的反应，得到目标1-甲氧基-5-正丙基-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷的另一非对映体(异构体8)(产率95％)。
由式(20a)和(20b)分别代表的两种非对映体(异构体7和异构体8)的性质如下。
<异构体7的性质>
EI-MSm/z 184(M+)1H-NMR(CDCl3，δppm)；0.90-0.95(m，3H)，1.20-1.67(m，9H)，1.67-1.75(m，1H)，1.84-1.92(m，1H)，2.02-2.10(m，1H)，3.30(s，3H)，3.77-3.84(m，2H)旋光性[α]D25＝-47.88°(c＝0.943，CHCl3)<异构体8的性质>
EI-MSm/z 184(M+)1H-NMR(CDCl3，δppm)；0.88-0.98(m，3H)，1.20-1.67(m，9H)，1.67-1.76(m，1H)，1.83-1.92(m，1H)，2.02-2.11(m，1H)，3.30(s，3H)，3.77-3.84(m，2H)旋光性[α]D25＝+38.81°(c＝0.696，CHCl3)实施例81-[((1S)-桥)-(-)-龙脑氧基]-5-(2-丙烯基)-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷[(18a)，(18b)]的制备
在室温下将16.9份((1S)-桥)-(-)-冰片(10)加到通过把21.0份2-(2-乙酰氧基乙基)-2-(2-丙烯基)环戊酮(21)和2.5份对甲苯磺酸吡啶鎓加到173份甲苯制备的溶液中。于110℃搅拌该混合物10小时。过滤反应混合物，滤液在减压下浓缩。用硅胶柱色谱法(正己烷∶二乙醚＝40∶1)纯化所得残留物，得到25.9份目标异构体混合物。
通过硅胶薄层色谱法，用正己烷和甲苯的2∶1混合物作展开溶液，展开该异构体混合物，证实展开44mm时Rf值为0.28(异构体9)和0.36(异构体10)。
实施例9用模拟移动床色谱分离装置分离非对映异构体混合物将实施例8中得到的一部分异构体混合物装入模拟移动床色谱分离装置中，该装置具有8个用于半制备的柱，柱的内径1cm，长10cm，装有硅胶60N球形中性颗粒(由Kanto Kagaku生产)，流速0.03ml/min(浓度25体积％)。该模拟移动床色谱分离装置的操作条件如下。
洗脱剂9∶1(按体积)正己烷和乙酸乙酯的混合物洗脱剂进料速度2.0ml/min强吸收组分富液在抽出孔的流速1.015ml/min弱吸收组分富液在抽出孔的流速1.015ml/min柱切换时间10min温度室温由于在上述条件下在达到固定状态后分离上述异构体混合物的结果，从强吸收组分富液的抽出孔得到旋光纯度95％ee的旋光活性物质(异构体9)。另一方面，从弱吸收组分富液的抽出孔得到旋光纯度97％ee的旋光活性物质(异构体10)。产率示于表1中。产率是用每小时分离的化合物量(g/hr)来评价的。
由于测量EI-MS，FT-IR，1H-NMR和异构体9和10的旋光性的结果，异构体9与原先得到的异构体4是相同的化合物，异构体10与原先得到的异构体3是相同的化合物。
对照实施例1利用高效液相色谱分离装置分离非对映体混合物将得自实施例8的一部分异构体混合物装入高效液相色谱分离装置中，该装置具有8个用于半制备的柱，柱的内径1cm，长10cm，装有60N球形中性颗粒(Kanto Kagaku生产)。用馏分收集器在出口孔收集洗出液。高效液相色谱分离装置的操作条件如下述。
洗脱剂正己烷和甲苯的2∶1(按体积)混合物流速2.0ml/min馏分切换时间5min从馏分1-4号的弱吸收组分富液的抽出孔得到旋光纯度96％ee的旋光活性物质。从馏分36-39号的强吸收组分富液的抽出孔得到旋光纯度90％ee的旋光活性物质。从5-35号得到的馏分是弱吸收组分和强吸收组分的混合物，其不能被分离。该操作所需的总时间周期为5.2小时。产率示于表1中。
表1
表1的结果证明，模拟移动床色谱分离装置可连续地把非对映体混合物分离成单独的非对映体，并且比常规的高效液相色谱分离装置更有效。
实施例101-((1S)-乙氧羰基乙氧基)-5-(2-丙烯基)-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷[(22a)，(22b)]的制备
将通过向136份二氯甲烷加入42.0份2-(2-乙酰氧基乙基)-2-(2-丙烯基)环戊酮(21)制成的溶液于0℃滴加到5份PPTS和26.0份(S)-(-)-乳酸乙酯(9)在200份二氯甲烷的溶液中。在室温下搅拌该混合物30分钟。用饱和盐水洗涤反应溶液，在无水硫酸钠上干燥，并过滤。通过在减压下浓缩滤液所得到的残留物通过硅胶柱色谱法利用洗脱剂(正己烷∶二乙醚＝20∶1)，其量为残留物重量的50倍纯化，得到44.6份式(22a)和(22b)的异构体混合物。
该异构体混合物通过利用正丁烷和二异丙基醚的4∶1混合物作为展开溶液的硅胶薄层色谱法展开，证实当展开69mm时Rf值为0.32(异构体11)和0.41(异构体12)。
由于使用如实施例9中所用的相同的模拟移动床色谱分离装置在与实施例9相同的条件下达到固定状态后分离上述异构体混合物的结果，从强吸收组分富液抽出孔得到旋光纯度为96％ee的旋光活性物质(异构体11)。另一方面，从弱吸收组分富液的抽出孔得到旋光纯度为98％ee的旋光活性物质(异构体12)。
所得异构体的性质如下。
<异构体11的性质>
EI-MSm/z 268(M+)FT-IR(Nujor)；3060，2980，2950，2930，2870，1755，1738，1640，1450，1375，1300，1270，1185，1140，1130，1120，950，915cm-1
1H-NMR(CDCl3，δppm)；1.27-1.71(m，12H)，2.00(m，1H)，2.01-2.16(m，2H)，2.17-2.39(m，1H)，3.75-3.79(m，2H)，4.14-4.20(m，3H)，5.03-5.10(m，2H)，5.90(ddd，1H)，旋光性[α]D25＝-0.10°(c＝5.50，CHCl3)<异构体12的性质>
EI-MSm/z 268(M+)FT-IR(Nujor)；3065，2970，2960，2880，1755，1740，1645，1455，1365，1310，1275，1190，1125，1045，915cm-11H-NMR(CDCl3，δppm)；1.26-1.75(m，12H)，1.93-1.96(m，2H)，2.21-2.28(m，2H)，3.78-3.86(m，2H)，4.15-4.20(m，2H)，4.37-4.38(m，1H)，5.02-5.09(m，2H)，5.91(ddd，1H)旋光性[α]D25＝-74.75°(c＝8.85，CHCl3)实施例115-(2-丙烯基)-1-[((1S)-乙氧羰基乙氧基)-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷[(22a)，(22b)]的制备 将10.6份(S)-(-)-乳酸乙酯(9)和18.2份分子筛(MS-5A)加到184份无水甲苯中。在室温下加入18.2份1-甲氧基-5-(2-丙烯基)-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷后，将所得混合物回流7小时。在此情况下，将能够吸附甲醇的364份分子筛(MS-4A)装入回流管，以吸附回流管中的甲醇。反应后，过滤反应溶液。滤液在减压下浓缩，所得留余物在减压下用9片小throughther(Tokaseiki Co.，Ltd.生产)蒸馏。首先收集未反应的化合物(9)，然后收集未反应的化合物(16)。然后，蒸馏分离该非对映体混合物。蒸馏条件如下。
<收集未反应的化合物(16)的条件>
油浴温度140℃蒸馏釜温度110℃柱顶温度50.4℃/1.0mmHg回流比(回流量)/(馏出液量)＝10/1(按重量)<异构体混合物分离条件>
油浴温度164℃蒸馏釜温度132℃柱顶温度104.6℃/1.0mmHg回流比(回流量)/(馏出液量)按30/1→70/1→1200/1的顺序变化蒸馏的产物是异构体13和异构体14的混合物。
当回流比(回流量∶馏出物量)为1∶30，1∶60，1∶600，或1∶1200时，由气相色谱法分析馏出物组分的结果如表2所示，表2
表2的结果证明，由式(22a)和(22b)所表示的非对映体混合物(异构体13和异构体14的混合物)在减压下蒸馏，则一种非对映体(在此实例中是异构体14)可选择性地分离出来。还证明，回流比越高，通过蒸馏分离异构体14的选择性越大。
由于测量EI-MS，FT-IR，1H-NMR和所得异构体13和14的旋光性的结果，异构体13是与原先得到的异构体11是同样的化合物，异构体14与原先得到的异构体12是同样的化合物。
实施例122-辛醇(旋光异构体混合物)的旋光拆分(1)旋光活性1-甲氧基-5-(2-丙烯基)-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷的制备将300份在实施例9中得到的1-[((1S)-桥-(-)-龙脑氧基)-5-[2-丙烯基]-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷的非对映体之一(具有较大Rf异构体)溶于3000份无水甲醇中，加入30份PPTS。回流该混合物12小时。冷却至室温后，将60份碳酸钾加入到反应溶液中，搅拌该混合物15分钟。将该反应溶液注入到水中。用二乙醚三次萃取该混合物。将有机层合并，在无水硫酸镁上干燥，然后过滤。滤液在减压下浓缩，用硅胶柱色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化所得残留物，得到166份目标产物。产率为92％。
(2)1-(2-辛氧基)-5-(2-丙烯基)-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷的非对映体混合物的制备在室温下将870份无水甲苯，54份2-辛醇的旋光异构体混合物，80份分子筛(MS-5A)和80份在上面(1)中得到的1-甲氧基-5-(2-丙烯基)-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷装入一个反应容器中。搅拌下回流该混合物5小时。在此情况下，该反应容器装有一个用160份可吸附甲醇的分子筛(MS-4A)填充的回流管，以吸附反应体系中产生的甲醇。反应后，过滤反应溶液，滤液在减压下浓缩，得到117份目标1-(2-辛氧基)-5-(2-丙烯基)-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷的非对映体混合物。产率为95％。
通过FT-IR，1H-NMR和13C-NMR谱的测量鉴定该非对映体混合物。
(3)1-(2-辛氧基)-5-(2-丙烯基)-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷的非对映异构体混合物的分离将上面(2)中制备的1-(2-辛氧基)-5-(2-丙烯基)-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷的非对映体混合物110份用如实施例9中所用同样的模拟移动床色谱法技术分离成单独的非对映体。
由于在达到固定状态后分离该异构体混合物的结果，从强吸收组分富液的抽出孔得到旋光纯度为96％ee的一种旋光活性物质(异构体15)。另一方面，从弱吸收组分富液的抽出孔得到旋光纯度为98％ee的一种旋光活性物质(异构体16)。在异构体15的情况下产率为0.5g/h，在异构体16的情况下产率为0.45g/h。
(4)旋光活性2-辛醇的拆分将175份的一种非对映体(异构体15)溶于4000份无水甲醇中并加入16份对甲苯磺酸吡啶鎓(PPTS)。然后回流该混合物12小时。冷却至室温后，将20份碳酸钾加到该反应溶液中，搅拌该混合物15分钟。将反应溶液注入到水中。用二乙醚萃取该混合物3次。合并有机层，在无水硫酸钠上干燥，然后过滤。在减压下浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化所得残留物，得到95份(产率94％)的目标旋光活性2-辛醇和108份(产率96％)的1-甲氧基-5-(2-丙烯基)-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷。对另一非对映体(异构体16)进行同样的操作，得到另一种旋光活性2-辛醇(产率94％)。同时，收集1-甲氧基-5-(2-丙烯基)-2-氧杂二环[3.3.0]辛烷(产率95％)。
所得旋光活性2-辛醇的旋光性如下。
(S)-(+)-2-辛醇[α]25D＝+10.0°(c＝1，C2H5OH)(R)-(-)-2-辛醇[α]25D＝-10.0°(c＝1，C2H5OH)所得旋光活性2-辛醇的旋光性表明与已知的数据很好地一致，表明旋光拆分是成功的。
工业应用性按照本发明，一种化合物如醇的旋光异构体混合物可用简单的方法旋光拆分和提供一种新的可用作旋光拆分试剂的具有极广泛适应性的2-氧杂二环[3.3.0]辛烷化合物。
按照本发明，可提供一种可以用简单的方法旋光拆分在分子中具有一个不对称碳原子的醇的旋光拆分试剂(2-氧杂二环[3.3.0]辛烷化合物)。
按照本发明，本发明的2-氧杂二环[3.3.0]辛烷化合物可利用简单的使容易得到的环戊酮化合物与醇化合物反应的方法高产率地生产。
按照本发明，本发明的化合物可通过短反应路线高产率地生产。
按照本发明的应用模拟移动床色谱法分离非对映体混合物的方法，具有高旋光纯度的一种旋光活性物质(非对映体)可以有效而连续地获得。由于多种多样的溶剂可用作为洗脱剂，该方法具有极好的普遍性和多方面适应性。按照本发明的通过蒸馏分离非对映混合物的方法，可以有效和连续地获得具有高旋光纯度的旋光活性物质(非对映体)。
按照本发明的旋光拆分醇的方法，醇的旋光异构体混合物必定可以用简单的方法分离。
权利要求
1.一种下式(1)的2-氧杂二环[3.3.0]辛烷化合物 其中R1-R10独立地代表氢原子或取代或未取代的具有1-20个碳原子的烷基，R11代表氢原子，取代或未取代的烷基，取代或未取代的炔基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的环烯基，取代或未取代的芳基，甲酰基，取代或未取代的酰基，取代或未取代的烷氧羰基，取代或未取代的链烯氧基羰基，取代或未取代的芳氧基羰基，或取代或未取代的链烯基，以及R12代表取代或未取代的烃基，条件是当R11是取代或未取代的链烯基时，R12是手性基团。
2.权利要求1的化合物，其中R12是取代或未取代的手性仲烃基。
3.权利要求1的化合物，其中R12是具有交联结构的手性仲烃基或被烷氧羰基取代的手性仲烷基。
4.含有至少一种下式(1)的2-氧杂二环[3.3.0]辛烷化合物的一种旋光拆分试剂， 其中R1-R10独立地代表氢原子或取代或未取代的具有1-20个碳原子的烷基，R11代表氢原子，取代或未取代的烷基，取代或未取代的炔基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的环烯基，取代或未取代的芳基，甲酰基，取代或未取代的酰基，取代或未取代的烷氧羰基，取代或未取代的链烯氧基羰基，取代或未取代的芳氧基羰基，或取代或未取代的链烯基，以及R12代表取代或未取代的烃基，条件是当R11是取代或未取代的链烯基时，R12是手性基团。
5.制备由上述式(1)代表的2-氧杂二环[3.3.0]辛烷化合物的方法，包括使式(2)的环戊酮化合物， 其中R1-R11基与式(1)中的相同，A是氢原子或羟基的保护基，与式R12OH(其中R12与式(1)中的相同)的旋光活性醇在酸催化剂存在下反应。
6.制备由上述式(1)代表的2-氧杂二环[3.3.0]辛烷化合物的方法，包括使式(3)的2-氧杂二环[3.3.0]辛烷化合物， 其中R1-R11基与式(1)中的相同，R13是取代或未取代的烃基，与式R12OH(其中R12如上所定义)的醇在酸催化剂存在下反应。
7.分离上述式(1)的2-氧杂二环[3.3.0]辛烷化合物的非对映体混合物的方法，包括用模拟移动床色谱法处理上述式(1)的2-氧杂二环[3.3.0]辛烷化合物，将其分离为单独的非对映体。
8.分离上述式(1)的2-氧杂二环[3.3.0]辛烷化合物的非对映体混合物的方法，包括蒸馏上述式(1)的2-氧杂二环[3.3.0]辛烷化合物的非对映体混合物，使其分离为单独的非对映体。
9.旋光拆分式R14OH醇的方法，其中R14代表取代或未取代的具有一个不对称碳原子的烃基，包括分离上面权利要求1-3任一项所述的式(1)的2-氧杂二环[3.3.0]辛烷化合物非对映体混合物为单独的非对映体的步骤，使分离的非对映体与式R13OH(其中R13是取代或未取代的烃基)的醇在酸催化剂存在下反应以得到式(3)的2-氧杂二环[3.3.0]辛烷化合物的步骤， 其中R1-R11与式(1)中的相同，R13如上所定义，使式(3)的化合物与式R14OH(其中R14如上所定义)的醇的旋光异构体混合物在酸催化剂存在下反应以得到式(4)的非对映体混合物的步骤， 其中R1-R11和R14如上所定义，将所得非对映体混合物分离成单独的非对映体的步骤，和使分离的非对映体与式R15OH(其中R15代表取代或未取代的烃基)的醇在酸催化剂存在下反应以得到式R14OH(其中R14如上所定义)的旋光活性醇的步骤。
10.权利要求9的方法，其中把上述式(4)的化合物的非对映体混合物分离成单独的非对映体的步骤包括用模拟移动床色谱法处理非对映体混合物，使其分离成单独的非对映体。
11.权利要求9的方法，其中将上述式(4)化合物的非对映体混合物分离成单独的非对映体的步骤包括蒸馏该非对映体混合物，将其分离成单独的非对映体。
12.权利要求9-11任一项的方法，其中式R14OH(其中R14如上所定义)的旋光活性醇和上述式(3)的化合物的分离是通过使式(4)化合物的单独的非对映体与式R13OH(其中R13如上所定义)的醇在酸催化剂存在下反应完成的，分离出的式(3)化合物重新用作醇的旋光拆分试剂。
全文摘要
由下述式(1)代表的2－氧杂二环[3.3.0]辛烷化合物(化合物(1))；一种含有至少一种化合物(1)的旋光拆分试剂；制备化合物(1)的方法，其包括使式(2)或式(3)的化合物与醇(5)在酸催化剂存在下反应；分离式(1)的非对映体混合物的方法；用该旋光拆分试剂旋光拆分醇的方法。(2)+(5)→(1) (3)[上面式中，R
文档编号C07D307/935GK1678602SQ0381999
公开日2005年10月5日 申请日期2003年8月22日 优先权日2002年8月23日
发明者坂本圭, 中野靖之, 近藤佳久, 山田俊郎, 根本尚夫 申请人:日本瑞翁株式会社