专利名称：用作医药和农药中间体的3-氯-5-氨基哒嗪的合成方法
技术领域：
本发明属于制药领域，具体地说涉及医药、农药中间体的合成方法。
背景技术：
3-氯-5-氨基哒嗪(或4-氨基-6-氯哒嗪，CAS号29049-45-4)是一种常用的化学合成中间体，近年来广泛地用于医药 和农药的研发，如用于抗癌药物(US2004/54186)和植物生长调节剂(US1988/4728355)等。3_氯_5_氨基咕嗪的合成，目如主要是由3_氯_5_氨基_6_联氨基咕嗪用氢氧化钠水解得到，如 US1988/4728355、US1976/3978057 和 J. Chem. Soc. , Perkin Trans. I,1974，696-698.,而3-氯-5-氨基-6-联氨基咕嗪需要很复杂的多步反应制得。其化学反应式如下
权利要求
1.一种用作医药和农药中间体的3-氯-5-氨基哒嗪的合成方法，其特征在于以氯乙醛和三氯乙醛为起始原料，经缩合、环化、胺化三步反应，制得3-氯-5-氨基哒嗪。
2.如权利要求I所述3-氯-5-氨基哒嗪的合成方法，其特征在于合成工艺路线如下 以氯乙醒和二氯乙醒为起始原料，在溶剂中回流反应，纯化制得2,4,4,4-四氯-2- 丁烯醛；2，4，4，4-四氯-2- 丁烯醛与盐酸氨基脲在溶剂中反应，经处理纯化后制得3，5- 二氯哒嗪；3，5- 二氯哒嗪与氨水在反应釜中加热反应，经处理及纯化后制得3-氯-5-氨基哒嗪口广BH ο
3.如权利要求I或2所述的3-氯-5-氨基哒嗪的合成方法，其特征在于所说的制备2，4，4，4_四氯-2-丁烯醛步骤中，三氯乙醛和氯乙醛摩尔用量比例为I : 0.65。
4.如权利要求I或2所述的3-氯-5-氨基哒嗪的合成方法，其特征在于所说的制备3，5_ 二氯哒嗪步骤中，四氯巴豆醛与盐酸氨基脲的摩尔用量比例为I : 1.06 ;所选用的溶剂为四氢呋喃；所选用的反应温度为15°C,反应时间为5小时。
5.如权利要求I或2所述的3-氯-5-氨基哒嗪的合成方法，其特征在于所说的制备3-氯-5-氨基哒嗪产品步骤中，3，5_ 二氯哒嗪与氨水的摩尔用量比例范围为I : 6 12。
6.如权利要求I或2所述的3-氯-5-氨基哒嗪的合成方法，其特征在于所说的制备3-氯-5-氨基哒嗪产品步骤中，所选用的溶剂为二氧六环。
7.如权利要求I或2所述的3-氯-5-氨基哒嗪的合成方法，其特征在于所说的制备3-氯-5-氨基哒嗪产品步骤中，所选用的溶剂二氧六环的用量范围为每I摩尔3，5- 二氯哒嗪使用二氧六环650-800毫升。
8.如权利要求I或2所述的3-氯-5-氨基哒嗪的合成方法，其特征在于所说的制备3-氯-5-氨基哒嗪产品步骤中，所选用的反应温度为50-65°C，反应时间为6-10小时。
9.如权利要求I或2所述的3-氯-5-氨基哒嗪的合成方法，其特征在于所说的制备3-氯-5-氨基哒嗪产品步骤中，3，5_ 二氯哒嗪与氨水的摩尔用量比例为I : 10;所选用的溶剂为二氧六环，其用量为每I摩尔3，5- 二氯哒嗪使用二氧六环750毫升；反应温度为60°C，反应时间为8小时。
10.如权利要求I或2所述的3-氯-5-氨基哒嗪的合成方法，其特征在于具体操作方法如下 将147. 5克三氯乙醛、200毫升甲苯和4. 9克乙酸铵的混合物加热至内温为87V回流，开始滴加40%的氯乙醛水溶液，并用分水器分出水分，氯乙醛滴加量折100%为127克，滴加完毕后回流搅拌3h，加入对甲苯磺酸9. 8克，继续回流4小时，停止反应；反应液冷至室温，蒸干溶剂，加入二氯甲烷5000毫升稀释后过滤，滤液减压浓缩，残余物进行减压蒸馏，在12毫米汞柱下，收集9(Γ100 馏分，得到产品2，4，4，4-四氯巴豆醛为黄色油状液体；将207. 5克2，4，4，4_四氯巴豆醛溶于1100毫升四氢呋喃中，冷却至15°C，滴加118克盐酸氨基脲、440毫升水、150毫升四氢呋喃的混合物，控制温度在15°C滴加，保持此温度搅拌5小时；反应液减压浓缩，除去四氢呋喃，加入3000毫升水，降温至5°C，有固体析出，过滤，滤饼用二氯甲烷石油醚重结晶得3，5-二氯哒嗪纯品为白色固体；将149克3，5-二氯哒嗪溶于750毫升1,4-二氧六环中，加入680毫升浓度为25%的浓氨水,并置于不锈钢反应釜,密闭后升温至60°C，反应8小时；反应液降至室温抽滤，滤液用乙酸乙酯萃取3次，有机相干燥浓缩，得到灰色固体粗品，用乙醇重结晶，得到类白色固体3-氯-5-氨基哒嗪。
全文摘要
本发明为一种用作医药和农药中间体的3-氯-5-氨基哒嗪的合成方法，其工艺路线为以氯乙醛和三氯乙醛为起始原料，经缩合、环化、胺化三步反应，制得3-氯-5-氨基哒嗪。为了进一步提高本发明所述合成方法的技术效果，本发明人对各步骤原料之间的用量比例、所使用的溶剂品种以及各步反应温度和时间等工艺条件进行了优选评价，采用本发明所述优化组合工艺条件制得的3-氯-5-氨基哒嗪产品的总收率由29.2%提高到36.5%。
文档编号C07D237/20GK102838548SQ201210334540
公开日2012年12月26日 申请日期2012年9月12日 优先权日2012年9月12日
发明者路国梁, 刘凤军, 孙学英, 齐放, 高砚芳 申请人:济南纽华医药科技有限公司