专利名称：杂芳环咪唑并[1,2-a]吡啶化合物的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种杂芳环咪唑并[1，2-a]吡啶化合物的制备方法
背景技术：
杂芳环咪唑并[1，2-a]吡啶化合物是一类非常重要的含氮稠杂环化合物，其骨架广泛存在于许多具有生物活性的天然产物和药物中。因其特殊的生理活性和药性，一直以来都是有机化学家和药物化学家的研究热点。尤其是咪唑并[l，2_a]吡啶化合物，许多都具有抗病毒、抗细菌、抗微生物和抗细胞分裂素活性，部分还可用作治疗胃溃疡、糖尿病和精神病等的药物。咪唑并[l，2_a]吡啶化合物的传统的制备方法主要包括2-氨基吡啶与a-卤代羰基化合物反应或是2-氨基吡啶与醛类化合物反应等等。尽管这些方法能够制备得到目标产物，但是反应所使用的起始原料比较复杂，条件也比较繁琐，反应的原子经济性
普遍比较低，选择性也不是很好。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种简单、原子经济性高并且适用范围广的杂芳环咪唑并[1，2-a]吡啶化合物的制备方法。本发明所采用的技术方案为一种杂芳环咪唑并[l，2_a]吡啶化合物的制备方法，即在Schlenk反应管中，加入2-氨基吡啶化合物与一价银盐，体系置换为氮气保护，力口入有机溶剂与端炔化合物，在反应温度为10(Tl3(rC的条件下反应1(Γ24小时，随后分离并纯化得到杂芳环咪唑并[l，2-a]吡啶化合物，其合成反应式为
R1^rNH2 +碰· R1CrX "2
1^n~iff 剂，100-130 0C一·上述2-氨基吡啶化合物与端炔化合物的摩尔比为2: f 3:1,端炔化合物与一价银盐的摩尔比为1:2 1:3。所述的一价银盐为碳酸银或氧化银。所述的有机溶剂为1，4- 二氧六环、二甲亚砜、N, N- 二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮。所述的反应式中的R1为H、5_甲基、6-甲基、4-甲基、5-氯、5_溴、5_碘、喹啉基或异喹啉基。所述的反应式中的R2为H、对甲基、对甲氧基、对氯、对溴、邻甲氧基、间甲酸乙酯基或对甲硫基。该方法所用的反应物廉价易得，反应条件非常简单，原子经济性很高，可以选择性非常高的实现2-氨基吡啶化合物与端炔化合物的氧化环化反应，得到杂芳环咪唑并[1,2-a]吡啶化合物。该方法可以简单地制备得到具有广泛应用的治疗胃溃疡和胃食管返流疾病的药物佐利咪啶的前体。本发明方法在药物合成、天然产物等的合成中有很大的应用潜力。
具体实施例方式下面的实施例可以使本专业技术人员更全面的理解本发明，但不以任何方式限制本发明。本发明所用原料均为已知化合物，可由市场购得，或可采用本领域已知的方法合成。实施例I在Schlenk反应管中，加入2-氨基卩比唳(I. Ommol),碳酸银(I. Ommol),体系置换为氮气保护，加入6毫升1，4- 二氧六环，苯乙炔(O. 5mmol)，在100°C下反应10小时。停止反应，使用硅藻土过滤反应体系，用2(Γ30毫升二氯甲烷洗涤滤渣，合并滤液。柱层析得产品咪唑并[l，2-a]吡啶化合物。(使用其他的常规分离纯化的方法也可以得到产品。)实施例2在Schlenk反应管中，加入2-氨基卩比唳(I. 5mmol),氧化银(I. Ommol),体系置换为氮气保护，加入6毫升1，4- 二氧六环，苯乙炔(O. 5mmol)，在110°C下反应10小时。停止反应，使用硅藻土过滤反应体系，用2(Γ30毫升二氯甲烷洗涤滤渣，合并滤液。柱层析得产品咪唑并[l，2-a]吡啶化合物。实施例3在Schlenk反应管中，加入2-氨基卩比唳(I. Ommol),碳酸银(I. Ommol),体系置换为氮气保护，加入6毫升N，N-二甲基甲酰胺，苯乙炔(O. 5mmol)，在120°C下反应15小时。停止反应，使用硅藻土过滤反应体系，用2(Γ30毫升二氯甲烷洗涤滤渣，合并滤液。柱层析得产品咪唑并[l，2-a]吡啶化合物。实施例4在Schlenk反应管中,加入2-氨基卩比唳(I. 5mmol),碳酸银(I. 5mmol),体系置换为氮气保护，加入6毫升二甲亚砜，苯乙炔(O. 5mmol)，在130°C下反应20小时。停止反应，使用硅藻土过滤反应体系，用2(Γ30毫升二氯甲烷洗涤滤渣，合并滤液。柱层析得产品咪唑并[1，2-a]吡啶化合物。实施例5在Schlenk反应管中,加入2-氨基卩比唳(I. Ommol),碳酸银(I. Ommol),体系置换为氮气保护，加入6毫升N-甲基吡咯烷酮，苯乙炔(O. 5mmol)，在110°C下反应24小时。停止反应，使用硅藻土过滤反应体系，用2(Γ30毫升二氯甲烷洗涤滤渣，合并滤液。柱层析得产品咪唑并[l，2-a]吡啶化合物。实施例6-20实施例6-20中除了使用的2-氨基吡啶化合物和端炔化合物不同外，其他的反应条件相同，具体为在Schlenk反应管中，加入2-氨基批唳化合物(I. Ommol),碳酸银(I. Ommol)，体系置换为氮气保护，加入6毫升1，4- 二氧六环，端炔化合物(O. 5mmol)，在110°C下反应10小时。停止反应，使用硅藻土过滤反应体系，用2(Γ30毫升二氯甲烷洗涤滤渣，合并滤液。柱层析得产品咪唑并[l，2-a]吡啶化合物。所有实施例所使用的2-氨基吡啶化合物、端炔化合物和产物及分离收率如下表所示
表I :2-氨基吡啶化合物与端炔化合物的反应
权利要求
1.一种杂芳环咪唑并[l，2-a]批唳化合物的制备方法,其特征在于在Schlenk反应管中，加入2-氨基吡啶化合物与一价银盐，体系置换为氮气保护，加入有机溶剂与端炔化合物，在反应温度为10(Γ130 的条件下反应1(Γ24小时，随后分离并纯化得到杂芳环咪唑并[l，2-a]吡啶化合物，其合成反应式为<r + 考
2.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于2_氨基吡啶化合物与端炔化合物的摩尔比为2: f 3:1，端炔化合物与一价银盐的摩尔比为1:2 1:3。
3.根据权利要求I或2所述的制备方法，其特征在于所述的一价银盐为碳酸银或氧化银。
4.根据权利要求I或2所述的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂为1，4-二氧六环、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮。
5.根据权利要求I或2所述的制备方法，其特征在于所述的反应式中的R1为H、5-甲基、6-甲基、4-甲基、5-氯、5-溴、5-碘、喹啉基或异喹啉基。
6.根据权利要求I或2所述的制备方法，其特征在于所述的反应式中的R2为H、对甲基、对甲氧基、对氯、对溴、邻甲氧基、间甲酸乙酯基或对甲硫基。
全文摘要
本发明涉及一种杂芳环咪唑并[1,2-a]吡啶化合物的制备方法。即在一价银盐的存在下，将2-氨基吡啶化合物与端炔化合物溶于有机溶剂中反应10~24小时，反应温度为100~130℃，经过分离纯化得到杂芳环咪唑并[1,2-a]吡啶化合物。本发明所用反应物都廉价易得，反应条件非常简单，原子经济性很高，并且可以选择性非常高地实现2-氨基吡啶化合物与端炔化合物的氧化环化反应，从而得到杂芳环咪唑并[1,2-a]吡啶化合物。该方法可以简单地制备出具有广泛应用的治疗胃溃疡和胃食管返流疾病的药物佐利咪啶的前体。本发明在药物合成、天然产物等的合成中有很大的应用潜力。
文档编号C07D471/04GK102838597SQ201210333508
公开日2012年12月26日 申请日期2012年9月10日 优先权日2012年9月10日
发明者雷爱文, 何川 申请人:武汉大学