专利名称：一种达沙替尼的新的工业合成方法
技术领域：
本发明涉及药物化学领域,具体来说涉及一种达沙替尼(Dasatinib)的新的工业合成方法。
背景技术：
达沙替尼(Dasatinib)商品名为SPRYCEL ，化学名为N- (2_氯-6-甲基苯基)-2- [ [6- [4- (2-羟乙基)-I-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]-氨基]-5-噻唑甲酰胺，是由美国百时美施贵宝公司研发的口服多重酪氨酸激酶抑制剂，抑制的激酶包括Bcr-Abl、Src激酶家族、c-Kit和TOGFR-β等。达沙替尼一水化合物于2006年通过美国FDA的优先审批，临床用于治疗慢性髓性白血病，也可治疗费城染色良性的急性淋巴细胞性白血病。本品对Bcr-Abl激酶的多种突变体均有抑制作用，抑制强度较伊马替尼(Imatinib)有很大提 高，且未发现耐药性。
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达沙替尼(Dasatinib)关于达沙替尼的合成，目前主要由以下几条路线
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权利要求
1.一种达沙替尼的新的工业合成方法，其特征在于，包括以下步骤 (1)反应瓶中加入四氢呋喃、吡啶和2-氯-6-甲基苯胺，搅拌下，冷却至0-5°C，滴加(E)-3-乙氧基丙烯酰氯，滴加完毕后，恢复至室温反应2-4小时，反应结束后，降温至(TC，用，lmol/1盐酸调节PH=3-5，反应液分层，有机层浓缩至干，残余物加入甲苯冷冻结晶；过滤，滤饼用冰甲苯洗涤，干燥，得化合物II ； (2)反应瓶中加入溴酸钠和水，搅拌下，加入2mol/l硫酸，调节PH=1，加入溶有化合物II的乙腈溶液，冷却至10°C，慢慢滴加lmol/1的亚硫酸氢钠水溶液，滴加完毕，恢复至室温反应3—5小时；反应结束后,反应液用异丙醚萃取,有机层再依次用亚硫酸钠水溶液洗漆；最后浓缩至干，即得到化合物III的粗品，可直接进行下步反应；反应瓶中加入化合物III的粗品、水和1，4- 二氧六环，搅拌下，加入硫脲，升温回流反应2-4小时，反应结束后，冷却至室温，加入氨水，调节PH=8-9，浓缩部分反应液，然后冷却结晶；过滤，滤饼再用冰水洗涤，干燥，得化合物IV ； (3)反应瓶中加入4，6-二氯-2-甲基嘧啶、二异丙胺和二氯甲烷，搅拌下，加入1-(2-羟乙基)哌嗪，室温搅拌过夜，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，合并滤液，浓缩至干，残余物用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得到白色固体，即化合物V ； (4)反应瓶中加入化合物IV、化合物V、碳酸钾、碘化亚铜和DMF，搅拌下，900C反应过夜,冷却至室温,过滤,滤液倾入到水中，搅拌10—30分钟，过滤，滤饼加入到80%的乙醇水溶液中，加热60—70°C溶解后再加入水回流，冷却至室温，结晶，过滤，滤饼再用50%的冰乙醇水溶液洗涤，干燥，得白色固体，即达沙替尼一水化合物。
2.根据权利要求I所述的一种达沙替尼的新的工业合成方法，其特征在于，所述2-氯-6-甲基苯胺与吡啶的摩尔比为1.00:1.50-1.00:2.50，2_氯-6-甲基苯胺与(E)-3-乙氧基丙烯酰氯的摩尔比为I. 00:1. 20-1. 00 :2. 00。
3.根据权利要求I所述的一种达沙替尼的新的工业合成方法，其特征在于，化合物II与溴酸钠的摩尔比为I. 00:1. 10-1. 00:1. 50，化合物II与亚硫酸氢钠的摩尔比为I. 00:1. 50-1. 00:2. 50 ;化合物 II 与硫脲的摩尔比为 I. 00:1. 00-1. 00:1. 50。
4.根据权利要求I所述的一种达沙替尼的新的工业合成方法，其特征在于，4，6-二氯-2-甲基嘧啶与1-(2-羟乙基)哌嗪的摩尔比为1.00:2. 00-1.00:5. 00,4, 6-二氯-2-甲基嘧啶与二异丙胺的摩尔比为I. 00: :1. 00-1. 00 :1. 50。
5.根据权利要求I所述的一种达沙替尼的新的工业合成方法，其特征在于，化合物IV与化合物V的摩尔比为I. 00:1. 00-1. 00:1. 20，化合物IV与无水碳酸钾的摩尔比为I. 00 I.00-1. 00:2. 00.化合物IV与碘化亚铜的摩尔比为I. 00:0. 10-1. 00:0. 30。
全文摘要
本发明公开了一种达沙替尼的新的工业合成方法，通过中间体的转换最后生成所需成分伊马替尼。本发明公开了一种制备达沙替尼的新方法，该方法合成步骤少、采用的原料便宜易得、对于环境污染较小、收率高、适合工业化生产。
文档编号C07D417/12GK102827156SQ201210333860
公开日2012年12月19日 申请日期2012年9月11日 优先权日2012年9月11日
发明者林开朝, 李兴民, 黄艳 申请人:湖南欧亚生物有限公司