专利名称：异喹啉钾通道抑制剂的制作方法
背景技术：
本发明广义上涉及用作钾通道抑制剂的化合物。此类化合物可以作为Kv1.5拮抗剂用于治疗和预防心律失常等，和作为Kv1.3抑制剂用于治疗免疫抑制、自身免疫性疾病等。
电压门控钾通道(Kv)是由2个亚基组成的多聚膜蛋白并且常常与附属亚基有关。Kv通道一般在静息膜电位下关闭，但在膜去极化下打开。它们参与动作电位的再极化并由此参与神经和肌纤维的电兴奋性。
Kv1类的钾通道包括至少七个家族成员，称作Kv1.1，Kv1.3，Kv1.5等。功能性电压门控Ks通道可以存在为由相同亚基组成的同源低聚物，或由不同亚基组成的异源碘甲烷。这种现象被认为是由于K+通道的广泛多样性造成的。然而，天然K+通道的亚基组成和特定通道在大多数情况中所发挥的作用仍然不清楚。
在神经元、血细胞、破骨细胞和T-淋巴细胞中发现了Kv1.3电压门控钾通道。Kv1.3抑制下的膜去极化被证实是防止T-细胞增殖的有效方法并在由此已经应用于多种自身免疫性病症中。人们已经推定人T-淋巴细胞的质膜中Ks通道的抑制通过调节细胞内Ca++内稳态在激发免疫抑制反应中发挥作用，发现这在T-细胞活化中至关重要。Kv1.3通道的阻滞据称是激发免疫抑制反应的一种新机理(Chandy等，J.Exp.Med.160369，1984；Decoursey等，Nature，307465，1984)。然而，这些早期研究中使用的K+通道阻滞剂是非选择性的。后续的研究中，只阻断T-细胞中的Kv1.3的玛格毒素被证实在体外和体内模型中具有免疫抑制活性(Lin等，J.Exp.Med，177637，1993)。然而，这种化合物的治疗效用受其强效毒性的限制。最近，据报道一类化合物可以是上述药物的有吸引力的替代物(美国专利号5,670,504；5,631,282；5,696,156；5,679,705；和5,696,156)。虽然解决了上述药物的一些活性/毒性问题，但这些化合物倾向于大分子量且一般是通过天然产物的合成处理制备的，其分离麻烦且繁琐。
心房纤维性颤动(AF)是临床实践中最常见的持续性心律失常并且似乎在老年人群中普遍率增加。保守的估计表明AF影响着＞2百万美国人，占所有心血管疾病确诊者的5％以上并导致中风的危险性增高3-至5-倍(Kannel等，Am.J.Cardiol.，822N-9 N，1998)。尽管AF很少致命，但它可损坏心脏功能并引起并发症例如充血性心衰、血栓栓塞或心室纤维性颤动的恶化。
重入性兴奋(重返)已经倍证实是男性室上心律失常的重要机理(Nattel，S.，Nature，415219-226，2002)。重入性兴奋需要再缓慢传导变速和足够短的不应期之间达到临界平衡从而引发和维持多个重入回路以时同时发生的和持续发生的AF共存。通过延长动作电位周期(APD)增加心肌不应期可防止和/或终止重入性心律失常。由再极化钾电流Ikr、Iks和IKur和瞬时输出电流Ito可测定动作电位周期。上述任一电流的阻滞倍认为增加APD并产生抗心律失常作用。
目前开发采用抗心律失常药用于治疗心室和心房/室上心律失常。恶性心室性心律失常可再即刻间威胁生命并需要紧急救助。心室性心律失常的药物疗法包括Ia类(例如普鲁卡因酰胺，奎尼丁)、Ic类(例如氟卡尼、普罗帕酮)和III裂(胺碘酮)药物，它们造成严重的前心律失常(proarrhythmia)危险性。这样的I类和III类药物被证实使AF转化为室性节律并防止AF的复发(Mounsey，JP，DiMarco，JP，Circulation，1022665-2670)，但会造成不可接受的可能致死的心室性前心律失常的危险性并由此提高死亡率(Pratt，CM，Moye，LA，Am J.Cardiol.，6520B-29B，1990；Waldo等，Lancet，3487-12，1996；Torp-Pedersen等，Expert Opin.Invest.Drugs，92695-2704，2000)。这些结果证实对开发更安全和更有效的治疗心房性心律失常药物的明显未满足医学需求。
III类抗心律失常药物造成APD的选择性延长但无明显的心脏传导或收缩功能的抑制作用。唯一被批准用于临床心房纤维性颤动的选择性III类药物是多非利特，它通过阻断Ikr来介导其抗心律失常作用，发现在人体的心房和心室中快速激活IK(Mounsey，JP，DiMarco，JP，Circulation，1022665-2670)。由于IKr阻滞剂增加心房和心室的APD和不应性并且不影响本身的传导，理论上它们是治疗心律失常如AF的潜在有效药物(Torp-Pedersen，等，Expert Opin.Invest.Drugs，92695-2704，2000)。然而，这些药物存在在缓慢心搏率下是前心律失常危险性增高的严重作用。例如当使用这些化合物时心律下降(torsades de points)(Roden，D.M.″第III类抗心律失常药物疗法的现状″，Am J.Cardiol.，7244B-49B，1993)。缓慢心搏率下这种过度效应被称作″反向频率依赖性″，和与非频率依赖性或正向频率依赖性作用相反(Hondeghem，L.M.″第III类抗心律失常药物的开发″.J.Cardiovasc.Cardiol.，20(Suppl.2)S17-S22)。胺碘酮被证实具有令人感兴趣的III类性质(Singh B.N.，Vaughan Williams E.M.″MJ 1999和AH 3747的第三类的抗心律失常作用对心房和心室细胞内电位的影响和其他对心肌的药理学作用″Br.J.Pharmacol.，39675-689，1970；SinghB.N.，Vaughan Williams E.M，″胺碘酮，抑制新的抗心绞痛药物对心肌的作用″，Br.J.Pharmacol.，39657-667，1970)，它不是第III类选择性药物，却作用于多种离子通道；另外，其应用由于其副作用性能受到很大程度的限制(Nademanee，K.″TheAmiodarone Odyssey″.J.Am.Coll.Cardiol.，201063-1065，1992；Fuster等，Circulation，1042118-2150，2001；Bril，A.Curr.Opin.Pharmacol.2154-159，2002)。所以，现有药物例如胺碘酮和第III药物药物存在副作用的严重危险性，包括恶化未可能致命的心室性前心律失常。
已经在人心房而不是在心室正明确观察到超速延迟的整流K+流Ikur，与人心房正Ikur的分子相关的是被称作Kv1.5的钾通道。已经在人心房组织中检测到Kv1.5 mRNA(Bertaso，Sharpe，Hendry，和James，Basic Res.Cardiol.，97424-433，2002)和蛋白质(Mays，Foose，Philipson和Tamkun，J.Clin.ImJest.，96282-292，1995)。在完整的人心房肌细胞中，超速激活性延迟的整流K+流(Ikur)，也称作持续输出流Isus或Iso，已经被鉴定出来并且该离子流具有人体K+通道克隆和大鼠脑来源的类似克隆(Swanson等，Neuron，4929-939，1990)相同的性质和动力学(hKv1.5，HK2)[Wang，Fermini和Nattel，Circ.Res.，731061-1076，1993；Fedida等，Circ.Res.73210-216，1993；Snyders，Tamkun和Bennett，J.Gen..Physiol.，101513-543，1993]。此外，由于其激活的快速性和有限的缓慢失活，Ikur被认为造成人心室的显著再极化。所以，一种IKur的特异阻滞剂，也就是阻滞Kv1.5的化合物，应通过延长不应性经过延迟人心房的再极化克服其他化合物的缺点而无心室再极化作用，其在用现有第III类药物治疗的过程中观察到心律失常能后去极化和获得性长QT综合征。具有这些性质的Kv1.5阻滞剂已经公开(Peukert等，J.Med.Chem.，46486-498，2003；Knobloch等，Naunyn-Schmedieberg′s Arch.Pharmacol.366482-287，2002；Merck & Co.，Inc.WO0224655，2002)。
本发明所述的化合物提供新结构类型的Kv1.5拮抗剂。
发明概述本发明涉及通用结构式I的钾通道抑制剂 本发明的化合物适用于治疗和预防心律失常等。在本发明的范围内包括含有式I化合物和药物载体的药物制剂。
内容详述本发明是式I的化合物 或药学可接受盐、晶型或水合物，其中A是a)芳基环，其中任何稳定的芳基环原子独立地未取代或被下列取代1)卤素，2)NO2，3)CN，4)CR46＝C(R47R48)25)C≡CR46，6)(CRiRj)rOR46，7)(CRiRj)rN(R46R47)，8)(CRiRj)rC(O)R46，9)(CRiRJ)rC(O)OR4610)(CRiRj)rR46，11)(CRiRj)rS(O)0-2R61，12)(CRiRj)rS(O)0-2N(R46R47)，13)OS(O)0-2R61，14)N(R46)C(O)R47，15)N(R46)S(O)0-2R61，16)(CRiRj)rN(R46)R61，17)(CRiRj)rN(R46)R61OR47，18)(CRiRj)rN(R46)(CRkRl)sC(O)N(R47R48)，19)N(R46)(CRiRj)rR61，20)N(R46)(CRiRj)rN(R47R48)，21)(CRiRj)rC(O)N(R47R48)，或22)氧代，b)杂芳基环选自含有1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子环原子的5-员不饱和单环，含有1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子环原子的6-员不饱和单环，和含有1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子环原子的9-或10-员不饱和双环，其中任何稳定的S杂芳基环原子是未取代或被氧代一-或二-取代的，和任何稳定的C或N杂芳基环原子独立地未取代或被下列取代1)卤素，2)NO2，3)CN，4)CR46＝C(R47R48)2，5)C≡CR46，6)(CRiRj)rOR46，7)(CRiRj)rN(R46R47)，8)(CRiRj)rC(O)R46，9)(CRiRj)rC(O)OR46，10)(CRiRj)rR46，11)(CRiRj)rS(O)0-2R61，12)(CRiRj)rS(O)0-2N(R46R47)，13)OS(O)0-2R61，14)N(R46)C(O)R47，15)N(R46)S(O)xR61，16)(CRiRi)rN(R46)R61，17)(CRiRj)rN(R46)R61OR47，18)(CRiRj)rN(R46)(CRkRl)sC(O)N(R47R48)，19)N(R46)(CRiRj)rR61，20)N(R46)(CRiRj)rN(R47R48)，21)(CRiRj)rC(O)N(R47R48)，或22)氧代，或c)含有1或2个氮原的未取代、被C1-C6烷基一-取代或二-取代的4-、5-或6-员杂环环；Y是CH2，NR53，NC(O)R53，S(O)0-2或O；G是H2或O；Ra，Rb，Rc，Rd，Re，Rf，Rg，Rh，Ri，Rj，Rk，和Rl独立地选自下列基团1)氢，2)C1-C6烷基，3)卤素，4)芳基，
5)R80，6)C3-C10环烷基，和7)OR4，该烷基、芳基和环烷基是未取代，被R7一取代，被R7和R15二取代，被R7、R15和R16三取代，或被R7、R15、R16和R17四取代；R1独立地选自1)氢，2)卤素，3)NO2，4)CN，5)CR40＝C(R41R42)，6)C≡CR40，7)(CRaRb)nOR40，8)(CRaRb)nN(R40R41)，9)(CRaRb)nC(O)R40，10)(CRaRb)nC(O)OR40，11)(CRaRb)nR40，12)(CRaRb)nS(O)0-2R6，13)(CRaRb)nS(O)0-2N(R40R41)，14)OS(O)0-2R615)N(R40)C(O)R41，16)N(R40)S(O)0-2R6，17)(CRaRb)nN(R40)R6，18)(CRaRb)nN(R40)R6OR41，19)(CRaRb)nN(R40)(CRcRd)tC(O)N(R41R42)，20)N(R40)(CRaRb)nR6，21)N(R40)(CRaRb)nN(R41R42)，
25)(CRaRb)nC(O)N(R41R42)，和26)含有1个氮原子的未取代、或被-OH一-、二-或三取代的4-、5-或6-员杂环环；R2，R8，R9和R10独立地选自1)氢，2)卤素，3)NO2，4)CN，5)CR43＝C(R44R45)，6)C≡CR43，7)(CReRf)pOR43，8)(CReRf)pN(R43R44)，9)(CReRf)pC(O)R43，10)(CReRf)pC(O)OR43，11)(CReRf)pR43，12)(CReRf)pS(O)0-2R60，13)(CReRf)pS(O)0-2N(R43R44)，14)OS(O)0-2R60，15)N(R43)C(O)R44，16)N(R43)S(O)0-2R60，17)(CReRf)pN(R43)R60，
18)(CReRf)pN(R43)R60OR44，19)(CReRf)pN(R43)(CRgRh)qC(O)N20)N(R43)(CReRf)pR60，21)N(R43)(CReRf)pN(R44R45)，和22)(CReRf)pC(O)N(R43R44)，或R2和R8独立地定义如上，和R9和R10与其所连的原子一起构成环 其中Rm是C1-6烷基；R4，R40，R41，R42，R43，R44，R45，R46，R47，R48，R49，R50，R51，R52和R53独立地选自1)氢2)C1-C6烷基，3)C3-C10环烷基，4)芳基，5)R81，6)CF3，7)C2-C6链烯基，和8)C2-C6链炔基，该烷基、芳基和环烷基是未取代，被R18一-取代基，被R18和R19二-取代，被R18、R19和R20三-取代，或被R18、R19、R20和R21四取代；R5独立地选自1)氢，2)卤素，3)CN，4)C(O)N(R49R50)，5)C(O)OR49，6)S(O)0-2N(R49R50)，7)S(O)0-2R62，8)C1-C6烷基，9)C3-C10环烷基，
10)R82，该烷基、芳基和环烷基是未取代，被R22一-取代，被R22和R23二-取代，被R22、R23和R24三-取代，或被R22、R23、R24和R25四-取代；R6，R60，R61，R62和R63独立地选自1)C1-C6烷基，2)芳基，3)R83，和4)C3-C10环烷基；该烷基、芳基和环烷基是未取代，被R26一-取代，被R26和R27二-取代，被R26、R27和R28三-取代，或被R26、R27、R28和R29四-取代；R7，R15，R16，R17，R18，R19，R20，R21，R22，R23，R24，R25，R26，R27，R28，R29和R70独立地选自1)C1-C6烷基，2)卤素，3)OR51，4)CF3，5)芳基，6)C3-C10环烷基，7)R84，8)S(O)0-2N(R51R52)，9)C(O)OR51，10)C(O)R51，11)CN，12)C(O)N(R51R52)13)N(R51)C(O)R52，14)S(O)0-2R63，15)NO2，和16)N(R5lR52)；R80，R81，R82，R83和R84独立地选自由含有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子环原子的4-6员不饱和或饱和单环以及含有1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子环原子的9-或10-员不饱和或饱和双环组成的未取代或取代的杂环环；
n，p，q，r，s和t独立地0，1，2，3，4，5或6；u是0，1或2；和v是0，1或2。
在一类本发明的化合物或其药学可接受盐中，A是a)选自定义如上的未取代或取代的苯基的芳基环，b)定义如上的未取代或取代的杂芳基环，选自吡啶，嘧啶，吡嗪，哒嗪，吲哚，吡咯并吡啶，苯并咪唑，苯并_唑，苯并噻唑和苯并_二唑，或c)定义如上的4-、5-或6-员杂环环；R2，R8，R9和R10独立地选自1)氢，2)卤素，3)OR43，和4)(CReRf)pR43，或R2和R8独立地定义如上，和R9和R10，与其所连的原子一起，构成环 其中Rm是C1-6烷基R1独立地选自1)氢，2)卤素，3)CN，4)OR40，5)N(R40R41)，6)C(O)OR40，7)R81，8)S(O)0-2R6，9)N(R40)(CRaRb)nR6，其中R6＝R83，10)N(R40)(CRaRb)nN(R41R42)
13)C(O)N(R41R42)，和14)含有1个氮原子的未取代，和被-OH一-、二-或三-取代的4-、5-或6-员杂环环。
在该种类的化合物或其药学可接受盐的一个子集中，R2，R8和R10独立地选自氢和卤素，和R9是OCH3或OCHF2。
在该子集化合物或其药学可接受盐的一个组中，R1选自氢，-SCH3，-SO2CH3，-NH(CH2)3OH，-NH(CH2)2OH，-NH(CH2)2OCH3，-NH(CH2)3OCH3，-NH(CH2)2NH2，-NH2，-SO2CH2CH3，-CN，Cl，-OCH3，-OCH2CHCH2，-OCH2CH(OH)CH2OH，-NHCH2CHCH2，-CH3，-CH2CH2OH，-O(CH2)2CHCH2，-O(CH2)2CH(OH)(CH2OH)，-NHCH(CH2OH)2，-NHCH2CH(OH)CH2OH，-NH(CH2)2CH(OH)CH2OH，
在该组的化合物或其药学可接受盐的亚组中，A选自1)苯基，其中任何稳定的环原子是未取代或被卤素取代，2)吡啶基，其中任何稳定的C环原子是未取代或被卤素取代，3)吲哚基，其中任何稳定的C或N环原子是未取代或被卤素取代，和4)杂环环选自未取代、被C1-C6烷基一-取代或二取代的吡咯烷，哌啶，哌嗪，和氮杂环丁烷。
在该亚组化合物或其药学可接受盐的一个家族中，R5选自CN和C1-C8烷基，其中该烷基是未取代，被R22一-取代，被R22和R23二-取代，被R22、R23和R24三-取代，或被R22、R23、R24和R25四-取代。
一个优选实施方式是选自下列的化合物[(6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-基)甲基]二甲基胺，1-(1-氯-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-基)-N，N-二甲基甲胺，{[6-甲氧基-1-(甲硫基)-4-苯基异喹啉-3-基]甲基}二甲基胺，[6-甲氧基-1-(甲基磺酰基)-4-苯基异喹啉-3-基]甲基(二甲基)胺氧化物，1-[6-甲氧基-1-(甲基磺酰基)-4-苯基异喹啉-3-基]-N，N-二甲基甲胺，3-[(二甲基氨基)甲基]-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-1-腈，2，3-二甲基-6-甲氧基-4-苯基异喹啉_氢氧化物，6-甲氧基-1-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基-4-苯基异喹啉，{3-[(6-甲氧基-3-甲基-4-苯基异喹啉-1-基)氧基]丙基}胺，2-[(6-甲氧基-3-甲基-4-苯基异喹啉-1-基)氨基]乙醇，6-甲氧基-3-甲基-1-(甲基磺酰基)-4-苯基异喹啉，6-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-4-苯基异喹啉-1-胺，N-(6-甲氧基-3-甲基-4-苯基异喹啉-1-基)乙烷-1，2-二胺，6-甲氧基-3-甲基-4-苯基异喹啉，N-(3，4-二甲氧基苄基)-6-甲氧基-3-甲基-4-苯基异喹啉-1-胺，6-甲氧基-3-甲基-4-苯基异喹啉-1-胺，1-(乙基磺酰基)-6-甲氧基-3-甲基-4-苯基异喹啉，1-(苄基磺酰基)-6-甲氧基-3-甲基-4-苯基异喹啉，6-甲氧基-3-甲基-4-苯基-1-(苯基磺酰基)异喹啉，6-甲氧基-3-甲基-4-苯基异喹啉-1-腈，
3-叔丁基-6-甲氧基-1-(2-甲氧基乙氧基)-4-苯基异喹啉，1-氯-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈，6-甲氧基-4-苯基异喹啉-1，3-二腈，1-(烯丙氧基)-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈，1-(2，3-二羟基丙氧基)-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈，(烯丙基氨基)-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈，(+/-)-1-[(2，3-二羟基丙基)氨基1-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈，1-{[(2S)-2，3-二羟基丙基]氨基}-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈，1-{[(2R)-2，3-二羟基丙基]氨基}-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈，(+/-)-1-[(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基]-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈，1-{[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基]甲氧基}-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈，1-{[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基]甲氧基}-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈，1-{[(2R)-2，3-二羟基丙基]氧基}-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈，1-{[(2S)-2，3-二羟基丙基]氧基}-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈，(+/-)-1-{[2，3-二羟基丙基]氧基}-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈，1-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈，1-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈，(+/-)-1-[3-羟基吡咯烷-1-基]-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈，1-[cis-3，4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈，6-甲氧基-4-苯基-1-吡咯烷-1-基异喹啉-3-腈，6-甲氧基-1-(甲基磺酰基)-4-苯基异喹啉-3-腈，6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈，1，6-二甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈，1-氯-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-3-腈，4-(3-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-3-腈，4-(3-氟苯基)-6-甲氧基-1-甲基异喹啉-3-腈，4-(3-氟苯基)-1-[(2-羟乙基)氨基]-6-甲氧基异喹啉-3-腈，1-氨基-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-3-腈，4-(3-氟苯基)-1-[(3-羟丙基)氨基]-6-甲氧基异喹啉-3-腈，
1-(丁-3-烯基氧基)-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-3-腈，(+/-)-1-(2，3-二羟基丙氧基)-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-3-腈，1-[(2R)-2，3-二羟基丙氧基]-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-3-腈，1-[(2S)-2，3-二羟基丙氧基]-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-3-腈，(+/-)-1-(3，4-二羟基丁氧基)-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-3-腈，1-[(3R)-3，4-二羟基丁氧基]-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-3-腈，1-[(3S)-3，4-二羟基丁氧基]-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-3-腈，(+/-)-1-[1，4-二_烷-2-基甲基]-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-3-腈，1-[1，4-二_烷-(2R)-基甲基]-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-3-腈，1-[1，4-二_烷-(2S)-基甲基]-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-3-腈，4-(3-氟苯基)-6-甲氧基-1-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基]异喹啉-3-腈，(+/-)-1-[1，3-二氧杂环戊烷-4-基甲基]-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-3-腈，1-[1，3-二氧杂环戊烷-(4R)-基甲基]-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-3-腈，1-[1，3-二氧杂环戊烷-(4S)-基甲基]-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-3-腈，1-(1，3-二_烷-5-基甲基)-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-3-腈，4-(3-氟苯基)-1-{[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]氨基}-6-甲氧基异喹啉-3-腈，4-(3-氟苯基)-1-(1H-咪唑-5-基甲氧基)-6-甲氧基异喹啉-3-腈，1-{[(2R)-2，3-二羟基丙基]氨基}-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-3-腈，1-{[(2S)-2，3-二羟基丙基]氨基}-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-3-腈，(+/-)-1-{[2，3-二羟基丙基]氨基}-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-3-腈，1-(1H-咪唑-1-基)-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈，6-甲氧基-4-苯基-1-[(吡啶-2-基甲基)氨基]异喹啉-3-腈，6-甲氧基-4-苯基-1-[(2-吡啶-2-基乙基)氨基]异喹啉-3-腈，(+/-)-1-[(3，4-二羟基丁基)氨基]-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-3-腈，1-[(3R)-(3，4-二羟基丁基)氨基]-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-3-腈，1-[(3S)-(3，4-二羟基丁基)氨基]-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-3-腈，1-氯-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-3-腈，4-(2-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-3-腈，(+/-)-1-[(2，3-二羟基丙基)氨基]-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-3-腈，
1-[(2S)-(2，3-二羟基丙基)氨基]-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-3-腈，1-[(2R)-(2，3-二羟基丙基)氨基]-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-3-腈，(+/-)-6-(二氟甲氧基)-1-{[2，3-二羟基丙基]氨基}-4-(3-氟苯基)异喹啉-3-腈，6-(二氟甲氧基)-1-{[(2S)-2，3-二羟基丙基]氨基}-4-(3-氟苯基)异喹啉-3-腈，6-(二氟甲氧基)-1-{[(2R)-2，3-二羟基丙基]氨基}-4-(3-氟苯基)异喹啉-3-腈，(+/-)-6-(二氟甲氧基)-1-{[2，3-二羟基丙基]氧基}-4-(3-氟苯基)异喹啉-3-腈，6-(二氟甲氧基)-1-{[(2S)-2，3-二羟基丙基]氧基}-4-(3-氟苯基)异喹啉-3-腈，6-(二氟甲氧基)-1-{[(2R)-2，3-二羟基丙基]氧基}-4-(3-氟苯基)异喹啉-3-腈，1-(4-羟基哌啶-1-基)-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈，1-氮杂环丁烷-1-基-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈，(+/-)-1-[反式-3，4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈，1-[(3R，4R)-3，4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈，1-[(3S，4S)-3，4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈，和6-甲氧基-N-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-4-苯基异喹啉-1-胺或其药学可接受盐。
上述化合物在下面的一个或多个Kv1.5活性试验中具有活性。
本发明的另一实施方式是一种治疗或预防哺乳动物中病症的方法，其治疗或预防是通过Kv1.5抑制作用实现或促进的，该方法包括施用一定量的有效抑制Kv1.5的式I化合物。
一种优选的实施方式是一种治疗或预防哺乳动物中的心律失常的方法，例如心房纤维性颤动，心房扑动，心房性心律失常和室上心搏过速，该方法包括施用有效量的式I化合物。
另一优选实施方式是一种预防血栓栓塞事件例如中风的方法。
另一优选实施方式是一种预防充血性心衰的方法。
又一优选实施方式是一种治疗或预防免疫抑制或涉及免疫抑制的疾病的方法，例如AIDS，癌症，老年性痴呆，创伤(包括伤口愈合，手术和休克)慢性细菌性感染，某些中枢神经系统疾病和病症，包括器官或阻滞的移植的排异，骨髓移植引起的移植物抗宿主疾病。在这种实施方式中包括一种治疗或预防免疫抑制的方法，该方法通过施用本发明的化合物和一种免疫抑制药物。
另一优选实施方式是一种治疗或预防神经胶质瘤的方法，包括那些低级和高级恶性肿瘤，优选较高处的恶性肿瘤。
另一优选实施方式是一种在具有心房纤维性颤动的患者中引发一种正常室性节律的状况的方法，其中引发的节律相当于那些与该患者具有相似规模和年龄特征的个体所公认正常的节律，该方法包括给该患者施用本发明的化合物。
另一优选实施方式是一种治疗患者中的心搏过速(即快速心律例如100次/分钟)的方法，该方法包括用抗心搏过速装置(例如除纤颤器或起搏器)与权利要求1的化合物一起治疗该患者。
本发明还涉及含有药学可接受载体和式I化合物或其药学可接受晶型或水合物的药学制剂。一种优选的实施方式是式I化合物的药物组合物，其中还含有第二药物。
本发明的化合物可以具有不对称中心或不对称轴，本发明包括所有光学异构体及其混和物。除非另外说明，对一种异构体的描述适用于两种异构体。
此外，具有碳-碳双键的化合物可以存在Z-和E-型并且该化合物的所有异构体属于本发明。
除了标注之外，在此使用的″烷基″包括具有特定数目的碳原子的支链和直链饱和脂族烃基，包括所有异构体。常用于烷基的缩写在整个说明书中使用，例如甲基可以用″Me″或CH3表示，乙基可以用″Et″或CH2CH3表示，丙基可以用″Pr″或CH2CH2CH3表示，丁基可以用″Bu″或CH2CH2CH2CH3表示，等等。例如，″C1-6烷基″(或″C1-C6烷基″)是指具有特定数目的碳原子的直链或支链烷基，包括所有异构体。C1-6烷基包括所有己基烷基和戊基烷基异构体以及正-、异-、仲-和叔丁基，正-和异丙基，乙基和甲基。″C1-4烷基″是指正-、异-、仲-和叔丁基，正-和异丙基，乙基和甲基。术语″烷氧基″代表腈氧桥连接的具有所述数目碳原子的直链或支链烷基。
术语″链烯基″包括含有至少两个通过双键连接的碳原子的支链和直链不饱和烃基。烯烃乙烯例如用″CH2CH2″或用″H2C＝CH2″表示。例如″C2-5链烯基″(或″C2-C5链烯基″)是指具有2-5个碳原子的直链或支链链烯基并包括所有戊烯基异构体以及1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，和乙烯基(或乙烯基)。类似的术语如″C2- 3链烯基″具有类似涵义。
术语″链炔基″包括含有至少两个通过叁键连接的碳原子的支链和直链不饱和烃基。炔基乙炔基例如用″CHCH″或用″HC≡CH″表示。″C2-5链炔基″(或″C2-C5链炔基″)例如是指具有2-5个碳原子的直链或支链链炔基并且包括所有戊炔基异构体以及1-丁炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，和乙炔基(或乙炔烃基)。类似的术语如″C2-3链炔基″具有相似涵义。
除非另外说明，烷基、链烯基和链炔基在各个碳原子上未取代或被1-3个卤素、C1-C20烷基、CF3、NH2、N(C1-C6烷基)2、NO2、氧代、CN、N3、-OH、-O(C1-C6烷基)、C3-C10环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、(C0-C6烷基)S(O)0-2-、(C0-C6烷基)S(O)0-2(C0-C6烷基)-、(C0-C6烷基)C(O)NH-、H2N-C(NH)-、-O(C1-C6烷基)CF3、(C0-C6烷基)C(O)-、(C0-C6烷基)OC(O)-、(C0-C6烷基)O(C1-C6烷基)-、(C0-C6烷基)C(O)1- 2(C0-C6烷基)-、(C0-C6烷基)OC(O)NH-、芳基、芳烷基、杂环、杂环基烷基、卤代-芳基、卤代-芳烷基、卤代-杂环、卤代-杂环基烷基取代。
短语“C0-6烷基”中使用的术语“C0”是指直接共价键。同样地，当用整数定义基团中存在的某些数目的原子等于0时，是指直接通过价键与相邻原子连接。例如，在结构 中，其中w是等于0、1或2的整数，当w是0时，该结构是 术语“C3-8环烷基”(或“C3-C8环烷基”)是指总共具有3-8个个碳原子的烷烃的环(即环丙基，环丁基，环烷基，环己基，环庚基，或环辛基)。术语“C3-7环烷基”、“C3-6环烷基”、“C5-7环烷基”等具有类似涵义。
术语“卤素”(或“卤代”)是指氟、氯、溴和碘(或者是指氟代(F)、氯代(Cl)、溴代(Br)和碘代(I))。
术语“C1-6卤代烷基”(其也可以称作“C1-C6卤代烷基”或“卤代C1-C6烷基”)是指具有一个或多个卤素取代基的定义如上的C1-C6直链或支链烷基。术语“C1-4卤代烷基”具有类似涵义。术语“C1-6氟代烷基”除了将卤素取代基限定为氟代以外具有类似涵义。适当的氟代烷基包括(CH2)0-4CF3系列(即三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，3，3，3-三氟-正丙基等)。
除非另外说明，在此使用的术语“碳环”(和其变型如“碳环的”或“碳环基”)是指(i)C3-C8单环的饱和或不饱和环或(ii)C7-C12双环饱和或不饱和环系。(ii)中的各环独立，或者与其他环稠合，并且各环是饱和的或不饱和的。碳环可以与分子的其余部分在任何得到稳定化合物的碳原子上连接。稠合双环碳环是碳环的一个子集，即术语“稠合双环碳环”一般是指C7-C10双环环系，其中各环是饱和或不饱和的并且两个相邻碳原子被环系中各个环共享。其中一个环是饱和的而其他环饱和的稠合双环碳环被称作饱和双环环系。其中一个环是苯而其他环是饱和的稠合双环碳环是不饱和双环环系。其中一个环是苯而其他环不饱和的稠合双环碳环是不饱和环系。饱和碳环环也称作环烷基环，例如环丙基，环丁基等。除非另外说明，碳环是未取代的或被C1-6烷基、C1-6链烯基、C1-6链炔基、芳基、卤素、NH2或OH取代。稠合双环不饱和碳环的一个子集是那些其中一个环是苯环且其他环是饱和或不饱和的、并且经任何得到稳定化合物的碳原子相连的双环碳环。该子集的代表性实例包括下列 术语″芳基″是指芳族一-和多-碳环环系，其中多环系中的各碳环彼此稠合或经单键彼此连接。适当的芳基包括苯基，萘基和亚联苯基。
术语″杂环″(及其变型如″杂环的″或″杂环基″)广义地是指(i)稳定的4-至8-员、饱和或不饱和单环，或(ii)稳定的7-至12-员双环环系，其中(ii)中的各环独立于其他环，或稠合于其他环或多个环并且各环是饱和或不饱和的，和该单环或双环环系含有一个或多个选自N、O和S的杂原子(例如，1-6个杂原子，或1-4个杂原子)和余量的碳原子(该单环通常含有至少一个碳原子和环系通常含有至少两个碳原子)；和其中任何一个或多个氮和硫杂原子任选地被氧化，并且任何一个或多个氮杂原子任选地被季铵化。该杂环环可以在任何杂原子或碳原子上连接，条件是该连接得到稳定结构。当该杂环环具有取代基时，应理解该取代基可以于环中的任何原子相连，无论是杂原子或是碳原子，条件是得到稳定化学结构。
在此使用的术语″取代的C3-C10环烷基″、″取代的芳基″和″取代的杂环″包括除了连接点以外化合物其余部分具有1-3个取代基的环状基团。优选地，取代基选自包括，但不限于，卤素，C1-C20烷基，CF3，NH2，N(C1-C6烷基)2，NO2，氧代，CN，N3，-OH，-O(C1-C6烷基)，C3-C10环烷基，C2-C6链烯基，C2-C6链炔基，(C0-C6烷基)S(O)0-2-，(C0-C6烷基)S(O)0-2(C0-C6烷基)-，(C0-C6烷基)C(O)NH-，H2N-C(NH)-，-O(C1-C6烷基)CF3，(C0-C6烷基)C(O)-，(C0-C6烷基)OC(O)-，(C0-C6烷基)O(C1-C6烷基)-，(C0-C6烷基)C(O)1-2(C0-C6烷基)-，(C0-C6烷基)OC(O)NH-，芳基，芳烷基，杂芳基，杂环基烷基，卤代-芳基，卤代-芳烷基，卤代-杂环，卤代-杂环基烷基，氰基-芳基，氰基-芳烷基，氰基-杂环和氰基-杂环基烷基。
饱和杂环构成杂环的一个子集；即，术语″饱和杂环″一般是指定义如上的杂环，其中整个环系(无论单-或是多-环)是饱和的。术语″饱和杂环环″是指由碳原子和一个或多个选自N、O和S的杂原子组成的4-至8-员饱和单环或稳定的7-至12-员双环环系。代表性实例包括哌啶基，哌嗪基，氮杂环庚烷基(azepanyl)，吡咯烷基，吡唑烷基，咪唑烷基，_唑烷基，异_唑烷基，吗啉基，硫代吗啉基，噻唑烷基，异噻唑烷基和四氢呋喃基(四氢呋喃)。
杂芳族构成杂环的另一子集；即，术语″杂芳族″(或者″杂芳基″)一般是指定义如上的杂环，其中整个环系(无论单-或是多-环)是指芳族环系。术语″杂芳族环″是指由碳原子和一个或多个选自N、O和S的杂原子组成的5-或6-员单环芳族环或7-至12-员双环。杂芳族环的代表性实例包括吡啶基，吡咯基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，噻吩基(或硫代苯基)，噻唑基，呋喃基，咪唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，_唑基，异_唑基，_二唑基，噻唑基，异噻唑基，和噻二唑基。
双环杂环的代表性实例包括苯并三唑基，吲哚基，异吲哚基，吲唑基，吲哚啉基，异吲哚啉基，喹喔啉基，喹唑啉基，噌啉基，色满基，异色满基，四氢喹啉基，喹啉基，四氢异喹啉基基，异喹啉基基，2，3-二氢苯并呋喃基，2，3-二氢苯并-1，4-二_英基(即.， 咪唑并(2，1-b)(1，3)噻唑，(即， )和苯并-1，3-二氧杂环戊烷即(即， )。在某些内容中， 是指具有于两个相邻碳原子连接的亚甲基二氧基作为取代基的苯基。
除非作相反表述，″不饱和″环是部分或完全不饱和环。例如″不饱和单环C6碳环″是指环己烯、环己二烯和苯。
除非作相反表述，包含在此引用的所有范围。例如描述为含有“1-4个碳原子”的杂环是指含有可以含有1、2、3或4个杂原子的杂环。
当任何可变量在任何组成或在任何图示本发明化合物时出现一次以上时，在各种情况中其定义彼此独立。另外，取代基和/或可变量的组合只有在该组合得到稳定化合物的条件下才允许。
术语″取代的″(例如，如在″任选地被一个或多个取代基取代的芳基...″中)包括被所述取代基一-和多-取代达到该单取代和多取代(包括在相同位置上多取代)在化学上允许的程度。
在具有吡啶基N-氧化物部分的本发明化合物中，该吡啶基-N-氧化物部分在结构上用常规表示法描述，例如 它们具有等同的含义。
对于含有重复描述的术语的可变量定义，例如，(CRiRj)r，其中r是整数2，Ri是定义的可变量，和Rj是定义的可变量，Ri的值可以在其出现的各种情况中不同，和Rj的值可以在其出现的各种情况中不同。例如如果Ri和Rj独立地选自甲基，乙基，丙基和丁基，则(CRiRj)2可以是 药学可接受盐包括金属(无机)盐和有机盐；其目录在Remington′sPharmaceutical Sciences，第17版，pg.1418(1985)中给出。本领域技术人员熟知适当的盐形式是基于物理和化学稳定性、流动性、吸湿性和溶解度来选择的。本领域技术人员懂得，药学可接受盐包括，但不限于无机酸例如盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸和硝酸的盐或无机酸如苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、柠檬酸、乙酸、乳酸、甲磺酸、对甲苯磺酸或棕榈酸、水杨酸和硬脂酸的盐。同样地，药学可接受阳离子包括，但不限于钠、钾、钙、铝、锂和铵(尤其是于仲胺的铵盐)。本发明的优选盐出于上述原因包括钾、钠、钙和铵盐。另外，本发明的范围还包括式I化合物的晶型、水合物和溶剂化物。
用于制备本发明化合物的方法在下列路线仲举例说明。其他合成方案对于本领域技术人员而言很容易获得。
路线1 其中R9定义如上，和R3是定义如上的环A上的取代，其中A是芳基环。
路线2 其中R1在各种情况中独立地定义如上，R9定义如上，和R3是定义如上的环A上的取代基，其中A是芳基环。
路线3 其中R1定义如上，R9定义如上，和R3是定义如上的环A上的取代基，其中A是芳基环。
下列实施例举例说明式I化合物的制备但布英认为式对本发明的限定，本发明是由所附权利要求限定。
实施例1 3-[(二甲基铵)甲基]-6-甲氧基-4-苯基异喹啉_二氯化物步骤A向1-氯-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈(150mg)在20mL绝对EtOH和5ml NH4OH水溶液中加入150mg阮内Ni。该反应在H2(40psi)下振摇18小时。过滤和浓缩该反应得到85mg 1-(6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-基)甲胺。
步骤B向1-(6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-基)甲胺(80mg)在4mL甲醇中的溶液内加入甲醛(0.130ml 37％水溶液)和氰基硼氢化钠(1.30mL的1MTHE溶液)。该反应在室温下搅拌1小时，随后用KHSO4水溶液猝灭。pH调至7，和该混和物用EtOAc萃取。浓缩有机溶液的快速色谱(5％MeOH(10％NH4OH)在CH2Cl2中)得到油，将其与HCl接触得到标题化合物。
M+H计算值293；实测值293(ES)实施例2
1-(1-氯-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-基)-N，N-二甲基甲胺步骤A向6-甲氧基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氢异喹啉-3-腈(200mg)在40mL乙醇中的溶液内加入阮内Ni和4mL在甲醇中的2M氨。该反应在50psiH2压下振摇过夜。该反应经过滤和浓缩得到178mg的3-(氨基甲基)-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-1(2H)-酮。
步骤B向3-(氨基甲基)-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-1(2H)-酮(100mg)在2mLCH2Cl2中的溶液内加入甲醛(0.115mL 37％水溶液)和三乙酰氧基硼氢化钠(300mg)。该反应在室温下搅拌过夜，随后在EtOAc和KHSO4水溶液之间分配。浓缩有机溶液和快速色谱(5％MeOH(10％NH4OH)在CH2Cl2中)得到58mg的3-[(二甲基氨基)甲基]-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-1(2H)-酮。
步骤C将3-[(二甲基氨基)甲基]-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-1(2H)-酮(50mg)与0.600mL POCl3化合，并且该反应在90℃下搅拌1小时。冷却后，该反应在饱和碳酸氢钠水溶液和EtOAc之间分配。该有机溶液用Na2SO4干燥和浓缩。快速色谱(3％MeOH在CH2Cl2中)得到标题化合物。
M+H计算值327；实测值327(FAB)实施例3
3-[(二甲基铵)甲基]-6-甲氧基-1-(甲硫基)-4-苯基异喹啉_二氯化物向1-(1-氯-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-基)-N，N-二甲基甲胺(158mg)在DMF中的溶液内加入NaSMe(41mg)，并且该反应在室温下搅拌1小时。该混和物在饱和碳酸氢钠水溶液和EtOAc之间分配。该有机溶液用Na2SO4干燥和浓缩。快速色谱(3-10％ MeOH在CH2Cl2中)得到固体，将该固体溶解在EtOAc中丙用过量HC1处理。所得固体经过滤分离得到标题化合物。
M+H计算值339；实测值339(FAB)实施例4 [6-甲氧基-1-(甲基磺酰基)-4-苯基异喹啉-3-基]甲基(二甲基)胺氧化物向3-[(二甲基铵)甲基]-6-甲氧基-1-(甲硫基)-4-苯基异喹啉_二氯化物(85mg)的游离碱加入5mL的EtOAc和1mL甲醇。加入过氧化氢(30％水溶液，0.120mL)和钨酸钠水合物(17mg)，将该反应加热回流3小时。冷却后，该反应在饱和碳酸氢钠水溶液和EtOAc之间分配。该有机溶液用Na2SO4干燥和浓缩。快速色谱(5-10％MeOH(10％NH4OH)在CH2Cl2中)得到标题化合物。
M+H计算值387；实测值387(FAB)，实施例5 1-[6-甲氧基-1-(甲基磺酰基)-4-苯基异喹啉-3-基]-N，N-二甲基甲胺1-(1-氯-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-基)-N，N-二甲基甲胺(75mg)、1mL DMF和MeSONa(41mg)的混和物在80℃下搅拌48小时，随后在100℃下搅拌96小时。冷却该溶液和直接用反相HPLC纯化得到标题化合物。
M+H计算值371；实测值371(FAB)实施例6
3-[(二甲基氨基)甲基-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-1-腈将1-(1-氯-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-基)-N，N-二甲基甲胺(31mg)、1mL DMSO和16mg CuCN的混和物在140℃下搅拌3小时。冷却该溶液并直接通过反相HPLC纯化得到标题化合物。
M+H计算值318；实测值318(FAB)实施例7 2，3-二甲基-6-甲氧基-4-苯基异喹啉_氢氧化物向2，3-二甲基-6-甲氧基-4-苯基-2H-异喹啉-1-酮(利用WO2002024655所述的合成方法制备，250mg，0.896mmol)在四氢呋喃(10mL)中的搅拌溶液内室温和氩气下滴加氢化锂铝的溶液(1.0M，0.896mL，0.896mmol)。将反应烧瓶的内容物加热回流0.5小时，冷却至室温和小心倾至冰上。加入饱和碳酸氢钠且所得混和物用乙酸乙酯(3x)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤且随后用硫酸钠(无水)干燥。真空除去溶剂后过滤得到褐色油，将其进行快速柱色谱(己烷∶乙酸乙酯90∶10)。蒸发含有含有产物的馏分得到黄褐色油，将其用热甲苯研制得到该标题化合物，其为黄褐色固体。
1H NMR(CHCl3，300MHz)δ11.20(s，1H)；8.63(d，1H)；7.65-7.55(m，3H)；7.40(m，1H)，7.28(m，2H)；6.60(m，1H)；4.71(s，3H)；3.69(s，3H)；2.57(s，3H)。
C18H18NO+的HRMS理论质量264.137实测质量264.137实施例8
6-甲氧基-1-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基-4-苯基异喹啉步骤A向2-苄基-4-甲氧基苯甲酸(14.2g)在600mL CH2Cl2中的溶液内加入催化量的DMF，随后加入草酰氯(8.7g)在100mL CH2Cl2中的溶液。该反应在室温下搅拌过夜，此后浓缩并与甲苯(2x)共沸蒸发。将残余物溶解在700mL CH2Cl2中并冷却至0℃。加入叔丁基胺(13.9g)，该反应升至室温。1.5小时后，该反应用5％KHSO4水溶液猝灭。分离有机溶液，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤1次，干燥(Na2SO4)和浓缩得到15.9g的2-苄基-N-(叔丁基)-4-甲氧基苯甲酰胺。
步骤B向2-苄基-N-(叔丁基)-4-甲氧基苯甲酰胺(3.1g)在50mL THF中的溶液喷射10分钟Ar气。冷却该溶液至-78℃，滴加和n-BuLi(10mL的2.5M己烷溶液)。-78℃下搅拌1小时后，滴加乙酰氯(0.99g)。-78℃下将该反应搅拌10分钟，随后室温下搅拌1小时，此后用饱和NH4Cl水溶液猝灭。该混和物用EtOAc(3x)萃取，合并的有机溶液用盐水洗涤(1x)，干燥(Na2SO4)和浓缩。残余物与25mL的80％H3PO4混和并加热至100℃达3小时。该反应倾入冰中，此后用CHCl3(3x)萃取。该有机溶液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)和浓缩。用乙醚研制得到1.6g的6-甲氧基-3-甲基-4-苯基异喹啉-1(2H)-酮。
步骤C将6-甲氧基-3-甲基-4-苯基异喹啉-1(2H)-酮(0.85g)和氢化钠(60％在矿物油中的分散体，240mg)在25mL DMF中的混和物在60℃下加热30分钟，随后冷却至室温。经注射器加入4-溴-1-甲氧基乙烷(1mL)，该反应在室温下搅拌过夜，此后加入饱和NH4Cl水溶液猝灭。该混和物用EtOAc(3x)萃取。合并的有机溶液用水(1x)和盐水(1x)洗涤，此后干燥(Na2SO4)和浓缩。快速色谱(20％EtOAc/己烷)得到固体，其用乙醚研制得到标题化合物。
M+H计算值324；实测值324(FAB)实施例9 1-(3-铵丙氧基)-6-甲氧基-3-甲基-4-苯基异喹啉_二氯化物步骤A按照步骤C对于6-甲氧基-1-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基-4-苯基异喹啉的方法，用3-苯二酰亚氨基-1-溴丙烷代替4-溴-1-甲氧基乙烷，制备6-甲氧基-1-(3-苯二酰亚氨基-丙氧基)-3-甲基-4-苯基异喹啉。
步骤B向6-甲氧基-1-(3-苯二酰亚氨基-丙氧基)-3-甲基-4-苯基异喹啉(400mg)在30mL甲醇中的混和物中加入肼(0.04mL)。该反应在室温下搅拌过夜。加入0.08mL的另外肼，该反应在50℃下加热过夜，随后倾入水中并用EtOAc(3x)萃取。合并的有机溶液用盐水洗涤(1x)，此后干燥(Na2SO4)和浓缩。快速色谱(50％ EtOAc/己烷)得到固体，将其用HCl在乙醚中处理得到标题化合物。
M+H计算值323；实测值323(FAB)
实施例10 2-[(6-甲氧基-3-甲基-4-苯基异喹啉-1-基)氨基]乙醇步骤A将6-甲氧基-3-甲基-4-苯基异喹啉-1(2H)-酮(3.0g)和12mL POCl3分混和物加热回流1小时，随后冷却至室温和倾入冰。该混和物用EtOAc(3x)萃取。合并的有机溶液用盐水洗涤(1x)和饱和碳酸钠水溶液(1x)，随后干燥(Na2SO4)和浓缩。快速色谱(10％ EtOAc/己烷)得到2.6g的1-氯-6-甲氧基-3-甲基-4-苯基异喹啉。
步骤B将1-氯-6-甲氧基-3-甲基-4-苯基异喹啉(0.29g)与10mL乙醇胺混和并在120℃下加热5小时，此后冷却至室温。将该反应倾入饱和碳酸钠水溶液并用EtOAc(3x)萃取。合并的有机溶液用水(1x)洗涤，随后干燥(Na2SO4)和浓缩。快速色谱(10％ MeOH/CH2Cl2)得到固体，其由醚/己烷重结晶得到标题化合物。
元素分析C19H20N2O2-0.25H2OC 72.93；H 6.60；N 8.95；实测值C73.01；H 6.56；N 8.99。
实施例11
6-甲氧基-3-甲基-1-(甲基磺酰基)-4-苯基异喹啉步骤A将6-甲氧基-3-甲基-4-苯基异喹啉-1(2H)-酮(0.7g)和Lawesson试剂(1.3g)在7mL甲苯中的混和物加热回流12小时。冷却后，该反应直接进行快速色谱(5％MeOH/CH2Cl2)得到固体，其用乙醚研制得到1.1g的6-甲氧基-3-甲基-4-苯基异喹啉-1(2H)-硫酮。
步骤B将6-甲氧基-3-甲基-4-苯基异喹啉-1(2H)-硫酮(0.9g)与20mL DMF和0.33g的NaH(60％在矿物油中的分散体)混和。该反应加热至60℃并搅拌30分钟。加入碘甲烷(0.33mL)，该反应在60℃下搅拌过夜，随后倾入饱和NH4C1水溶液。该混和物用EtOAc(3x)萃取，随后合并的有机溶液用水(1x)洗涤和盐水(1x)，干燥(Na2SO4)和浓缩得到6-甲氧基-3-甲基-1-(甲硫基)-4-苯基异喹啉，它可以直接用于下步。
步骤C向6-甲氧基-3-甲基-1-(甲硫基)-4-苯基异喹啉(0.95g)在35mLEtOAc和7mL甲醇中的溶液内加入钨酸钠(210mg)和30％过氧化物水溶液(1.5mL)。该反应加热回流过夜，随后冷却并用饱和亚硫酸氢钠水溶液猝灭。该混和物用EtOAc(3x)萃取，此后合并的有机溶液用盐水洗涤(1x)，干燥(Na2SO4)和浓缩。残余物用乙醚/己烷研制得到标题化合物。
元素分析C18H27NO3S计算值C 66.03；H 5.23；N 4.27；实测值C66.17；H 5.18；N 4.20。
实施例12 6-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-4-苯基异喹啉-1-氯化铵按照对于2-[(6-甲氧基-3-甲基-4-苯基异喹啉-1-基)氨基]乙醇的方法，使用(步骤B中)2-甲氧基-1-氨基乙烷代替乙醇胺，合成标题化合物的游离碱。用HCl在EtOAc中处理并研制得到标题化合物。
元素分析C20H22N2O2-HCl-0.25 H2O计算值C 66.10；H 6.52；N 7.71；实测值C 66.22；H 6.19；N 7.73。
实施例13 1-[(2-铵乙基)氨基]-6-甲氧基-3-甲基-4-苯基异喹啉_二氯化物步骤A按照对于2-[(6-甲氧基-3-甲基-4-苯基异喹啉-1-基)氨基]乙醇的方法，使用(步骤B中)2-氨基乙基氨基甲酸叔丁酯代替乙醇胺，合成2-[(6-甲氧基-3-甲基-4-苯基异喹啉-1-基)氨基]乙基氨基甲酸叔丁酯。
步骤B
2-[(6-甲氧基-3-甲基-4-苯基异喹啉-1-基)氨基]乙基氨基甲酸叔丁酯(0.61g)用100mL的HCl-饱和EtOAc处理。该反应在0℃下搅拌30分钟，随后室温下搅拌3.5小时，浓缩至干。由甲醇/EtOAc重结晶得到标题化合物。
M+H计算值307；实测值307(FAB)实施例14 6-甲氧基-3-甲基-4-苯基异喹啉_氯化物1-氯-6-甲氧基-3-甲基-4-苯基异喹啉(0.55g)在25mL EtOH中用120mg KOH和30mg Pd-C(10％)处理。该反应在H2气氛(50psi)下处理20小时。该反应肼硅藻土过滤并浓缩至干，此后溶于异丙醇并用过量HCl处理。由异丙醇/乙醚结晶得到标题化合物。
元素分析C17H15NO-HCl-0.5 H2O计算值C 69.26；H 5.81；N 4.75；实测值C 69.10；H 6.06；N 4.63。
实施例15
1-[(3，4-二甲氧基苄基)氨基]-6-甲氧基-3-甲基-4-苯基异喹啉_氯化物按照对于2-[(6-甲氧基-3-甲基-4-苯基异喹啉-1-基)氨基]乙醇的方法，用(步骤B中)3，4-二甲氧基苄基胺代替乙醇胺，合成标题化合物的游离碱。用过量HC1在乙醚中处理和研制得到标题化合物。
元素分析C26H26N2O3-HCl计算值C 69.25；H 6.04；N 6.21；实测值C 69.56；H 6.32；N 6.06。
实施例16 6-甲氧基-3-甲基-4-苯基异喹啉-1-胺1-[(3，4-二甲氧基苄基)氨基]-6-甲氧基-3-甲基-4-苯基异喹啉_氯化物用5mL CH2Cl2和10mL三氟乙酸处理。该反应在室温下搅拌2小时，随后浓缩至干。残余物与饱和碳酸钠水溶液混和，该混和物用EtOAc(3x)萃取。合并的有机溶液干燥(Na2SO4)和浓缩。由EtOAc/己烷重结晶得到固体，其进一步通过快速色谱(0-1％MeOH/氨-饱和CHCl3)纯化。由此得到的固体用己烷研制得到标题化合物。
元素分析C17H16N2O-0.25 H2OC 75.95；H 6.19；N 10.42；实测值C76.13；H 6.14；N 10.13。
实施例17 1-(乙基磺酰基)-6-甲氧基-3-甲基-4-苯基异喹啉按照6-甲氧基-3-甲基-1-(甲基磺酰基)-4-苯基异喹啉的方法，用(步骤B中)碘乙烷代替碘甲烷，合成标题化合物。
元素分析C18H18NO3S计算值C 66.84；H 5.61；N 4.10；实测值C66.93；H 5.82；N 4.01。
实施例18
1-(苄基磺酰基)-6-甲氧基-3-甲基-4-苯基异喹啉按照6-甲氧基-3-甲基-1-(甲基磺酰基)-4-苯基异喹啉的方法，用(步骤B中)苄基溴代替碘甲烷，合成标题化合物。
元素分析C24H21NO3S-0.25 H2O计算值C 70.65；H 5.31；N 3.43；实测值C 70.88；H 5.20；N 3.40。
实施例19 6-甲氧基-3-甲基-4-苯基-1-(苯基磺酰基)异喹啉向1-氯-6-甲氧基-3-甲基-4-苯基异喹啉(0.24g)在20mL DMF中的溶液内加入苯亚磺酸钠盐二水合物(0.60g)。该反应在120℃下加热过夜，随后倾入水并用EtOAc(3x)萃取。合并的有机溶液用水(1x)和盐水(1x)洗涤，干燥(Na2SO4)和浓缩。向残余物在20mL DMF中的溶液内加入苯亚磺酸钠盐二水合物(0.74g)。该反应在160℃下加热过夜，随后倾入水并用EtOAc(3x)萃取。合并的有机溶液用水(1x)洗涤和盐水(1x)，干燥(Na2SO4)和浓缩。残余物由乙醚/己烷重结晶，随后进一步通过快速色谱纯化(5％-30％ EtOAc/己烷)。第二次由乙醚/己烷重结晶得到标题化合物。
元素分析C23H19NO3S-0.25 H2O计算值C 70.11；H 4.99；N 3.56；实测值C 70.20；H 5.06；N 3.57。
实施例20 6-甲氧基-3-甲基-4-苯基异喹啉-1-腈向1-氯-6-甲氧基-3-甲基-4-苯基异喹啉(0.35g)在20mL DMF中的溶液内加入氰化钾(0.25g)。该反应在60℃下加热5小时，此后120℃下加热过夜，此后在140℃下加热第二个过夜期。将该反应倾入水和用EtOAc(3x)萃取。合并的有机溶液用水(1x)洗涤和盐水(1x)，干燥(Na2SO4)和浓缩。快速色谱(5％-10％ EtOAc/己烷)得到固体，其由己烷重结晶得到标题化合物。
M+H计算值275；实测值275(FAB)实施例21
3-叔丁基-6-甲氧基-1-(2-甲氧基乙氧基)-4-苯基异喹啉按照对于6-甲氧基-1-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基-4-苯基异喹啉的方法，用(步骤B中)新戊酰氯代替乙酰氯，该合成标题化合物。
元素分析C23H27NO3-0.25己烷计算值C 76.03；H 7.94；N 3.62；实测值C 76.41；H 8.02；N 3.82。
实施例22 1-氯-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈将6-甲氧基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氢异喹啉-3-腈(200mg)和POCl3(10mL)的混和物加热至90℃达18小时。将该反应浓缩，残余物溶于EtOAc，冷却至0℃，和小心加入饱和碳酸氢钠水溶液猝灭。该混和物在饱和碳酸氢钠水溶液和EtOAc之间分配。该水溶液用EtOAc洗涤2次。合并的有机溶液干燥(Na2SO4)和浓缩。快速色谱(25g硅胶，3-30％EA/hex)得到白色固体。
HRMS(ES)计算值295.0633；实测值295.0625
实施例23 6-甲氧基-4-苯基异喹啉-1，3-二腈向100mg 1-氯-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈在6.9mL丙腈和0.36mL水中的溶液内加入25mg NaCN和8mg DMAP。该反应在97℃下加热17小时，随后在107℃下加热4小时。加热附加的157mgNaCN和23mg DMAP，将该反应在100℃下加热20小时。使该反应冷却至室温并在EtOAc和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。该有机溶液用盐水洗涤1次，干燥(Na2SO4)和浓缩。快速色谱(10-40％EA/己烷，35g硅胶)得到浅黄色固体。
HRMS(ES)计算值286.0975；实测值286.0974。
实施例24 1-(烯丙氧基)-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈向NaH(60％在矿物油中，14mg)在2mL THE中的混悬液内加入23uL的烯丙醇。将该混合物在室温下搅拌15分钟，随后经插管加入100mg在1.5mL THF中的1-氯-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈。将该反应加热至66℃达16小时，随后冷却至室温，用饱和NH4Cl水溶液猝灭，并在EtOAc和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。该有机溶液用盐水洗涤1次，随后干燥(Na2SO4)和浓缩。快速色谱(35g硅胶，3-25％EA/hex)得到白色固体。
HRMS(ES)计算值317.1285；实测值317.1280实施例25 1-(2，3-二羟基丙氧基)-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈使1-(烯丙氧基)-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈悬浮在2.4mL丙酮和1mL水中。加入0.24mL的OsO4溶液(2.5％在2-Me-2-丙醇中)，随后加入28mg的NMO和1.5mL附加的丙酮。该反应在室温下搅拌17小时，此后用1∶1饱和碳酸氢钠水溶液饱和Na2SO3稀释。该混和物在EtOAc和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配，该水溶液用EtOAc萃取1次。将该有机溶液干燥(Na2SO4)和浓缩。快速色谱(60-100％EA/己烷，40g硅胶)得到白色固体。
HRMS(ES)计算值357.1339；实测值357.1333实施例26
(烯丙基氨基)-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈向104mg的1-氯-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈在nBuOH中的混悬液内加入252uL的烯丙基胺。该反应在210℃下微波反应器内加热1小时，随后在EA和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。该有机溶液用盐水洗涤1次，随后干燥(Na2SO4)和浓缩。快速色谱(5-40％EA/hex，Gilson，40g硅胶)得到粉色固体。
HRMS(ES)计算值316.1444；实测值316.1440实施例27 1-[(2，3-二羟基丙基)氨基]-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈向95mg的(烯丙基氨基)-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈在9mL丙酮和3.5mL水中的溶液内加入0.36mL OsO4溶液(2.5％在2-Me-2-丙醇中)和42mg的NMO。该反应在室温下搅拌19小时，随后用1∶1饱和碳酸氢钠水溶液饱和Na2SO3水溶液稀释。该混和物在EA和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配，该有机溶液用盐水洗涤1次。合并的水溶液用EtOAc萃取1次。将合并的有机溶液干燥(Na2SO4)和浓缩。快速色谱(0-4％MeOH(10％NH4OH)/EA，40g硅胶)得到黄褐色固体。
HRMS(ES)计算值350.1499；实测值350.1494实施例28 1-[(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基]-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈按照对于1-(烯丙氧基)-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈的方法，用solketal代替烯丙醇，该合成标题化合物。
HRMS(ES)计算值391.1653；实测值391.1652实施例29 1-{[(2S)-2，3-二羟基丙基]氨基}-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈按照对于1-(烯丙基氨基)-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈的方法，用2S-3-氨基-1，2-丙二醇代替烯丙基胺，该合成标题化合物。
HRMS(ES)计算值350.1499；实测值350.1485实施例30 1-{[(2R)-2，3-二羟基丙基]氨基}-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈按照对于1-(烯丙基氨基)-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈的方法，用2R-3-氨基-1，2-丙二醇代替烯丙基胺，该合成标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.38(d，J＝9 Hz，1H)；7.77(t，J＝5 Hz，1H)；7.59-7.51(m，3H)；7.46(d，J＝7 Hz，2H)；7.37(dd，J＝9.3 Hz，1H)；6.71(d，J＝3 Hz，1H)；4.90(d，J＝5 Hz，1H)；4.63(t，J＝6 Hz，1H)；3.86-3.81(m，1H)；3.71(s，3H)；3.61(dt，J＝13，5 Hz，1H)；3.46-3.39(m，3H)。
实施例31 1-{[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基]甲氧基}-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈按照对于1-(烯丙氧基)-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈的方法，用(S)-(+)-2，2，-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-甲醇代替烯丙醇，该合成标题化合物。
HRMS(ES)计算值391.1653；实测值391.1665实施例32 1-{[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基]甲氧基}-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈按照对于1-(烯丙氧基)-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈的方法，用(R)-(-)-2，2，-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-甲醇代替烯丙醇，该合成标题化合物。
HRMS(ES)计算值391.1653；实测值391.1665实施例33 1-{[(2R)-2，3-二羟基丙基]氧基}-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈使含有162mg的1-{[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基]甲氧基}-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈的圆底烧瓶冷却至0℃。加热3mLTHF/1mL浓HCl组成的0℃溶液，并且将该反应在0℃下准确搅拌10分钟。即可能地加速加入20mL的10％K2CO3水溶液(剧烈)。所得混和物用EtOAc萃取1次。将有机物干燥(Na2SO4)和浓缩。快速色谱(40g硅胶，60-100％EA/己烷)得到白色固体。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.27(d，J＝9 Hz，1H)；7.59-7.52(m，3H)；7.45(dd，J＝8，1 Hz，2H)；7.31(dd，J＝9，2 Hz，1H)；6.89(d，J＝2 Hz，1H)；4.73(dd，J＝12，4 Hz，1H)；4.69(dd，J＝12，6Hz，1H)；4.25-4.20(m，1H)；3.88-3.83(m，1H)；3.80-3.75(m，1H)；3.77(s，3H)；3.20(d，J＝5 Hz，1H)；2.31(t，J＝6 Hz，1H)。
实施例34 1-{[(2S)-2，3-二羟基丙基]氧基}-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈按照对于1-{[(2R)-2，3-二羟基丙基]氧基}-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈的方法，用1-{[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基]甲氧基}-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈代替1-{[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基]甲氧基}-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈，该合成标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.27(d，J＝9 Hz，1H)；7.59-7.52(m，3H)；7.45(dd，J＝8，1 Hz，2H)；7.31(dd，J＝9，2 Hz，1H)；6.89(d，J＝2Hz，1H)；4.73(dd，J＝12，4Hz，1H)；4.69(dd，J＝12，6 Hz，1H)；4.25-4.20(m，1H)；3.88-3.83(m，1H)；3.80-3.75(m，1H)；3.77(s，3H)；3.20(d，J＝5Hz，1H)；2.31(t，J＝6 Hz，1H)。
实施例35
1-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈按照对于1-(烯丙基氨基)-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈的方法，用(R)-3-吡咯烷醇代替烯丙基胺，该合成标题化合物。
HRMS(ES)计算值346.1550；实测值346.1554实施例36 1-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈按照对于1-(烯丙基氨基)-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈的方法，用(S)-3-吡咯烷醇代替烯丙基胺，该合成标题化合物。
HRMS(ES)计算值346.1550；实测值346.1553实施例37
1-[顺式(cis)-3，4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈。
实施例38 6-甲氧基-4-苯基-1-吡咯烷-1-基异喹啉-3-腈步骤A6-甲氧基-4-苯基-1-(3-吡咯啉)-1-基异喹啉-3-腈和6-甲氧基-4-苯基-1-吡咯烷-1-基异喹啉-3-腈的混和物。
向100mg的1-氯-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈在nBuOH中的混悬液内加入260uL的3-吡咯啉∶吡咯烷的65∶35混和物。该反应在210℃下微波反应器内加热1小时，随后在EA和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。该有机溶液用盐水洗涤1次，随后干燥(Na2SO4)和浓缩。快速色谱(5-30％EA/hex，40g硅胶)得到86 mg的白色固体。
HRMS(ES)计算值316.1444；实测值316.1440步骤B
向86mg的6-甲氧基-4-苯基-1-(3-吡咯啉)-1-基异喹啉-3-腈和6-甲氧基-4-苯基-1-吡咯烷-1-基异喹啉-3-腈在4.8mL丙酮和2mL水中的混和物内加入0.32mL OsO4溶液(2.5％在2-Me-2-丙醇中)和37mg的NMO。该反应在室温下搅拌5小时，此后再加入0.32mL附加OsO4溶液。继续搅拌16小时后，该反应用1∶1饱和碳酸氢钠水溶液饱和Na2SO3水溶液稀释。该混和物在EA和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配，并且该有机溶液用盐水洗涤1次。合并的水溶液用EtOAc萃取1次。合并的有机溶液干燥(Na2SO4)和浓缩。快速(5/95/0-99/0/1EA/hex/MeOH，40g硅胶)得到38mg的1-[cis-3，4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈，其为黄褐色固体。HRMS(ES)计算值362.1499；实测值362.1500。进一步通过反相HPLC纯化得到6-甲氧基-4-苯基-1-吡咯烷-1-基异喹啉-3-腈，其为白色固体。HRMS(ES)计算值330.1601；实测值330.1603。
实施例39 6-甲氧基-1-(甲基磺酰基)-4-苯基异喹啉-3-腈步骤A向1-氯-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈(577mg)在12mL DMF中的溶液内加入95％NaSCH3(173mg)。该反应在室温下搅拌1小时，随后用饱和KHSO4水溶液猝灭。含水处理得到610mg的6-甲氧基-1-(甲硫基)-4-苯基异喹啉-3-腈，它可直接用于下步反应。
步骤B向6-甲氧基-1-(甲硫基)-4-苯基异喹啉-3-腈(550mg)和21mLEtOAc的混和物内加入甲醇(4mL)、钨酸钠二水合物(118mg)和30％过氧化物溶液(0.850mL)。将该反应加热回流6小时，随后在50℃下搅拌过夜。冷却该反应，随后用EtAc稀释且用水(1x)和盐水(1x)洗涤。有机溶液用硫酸钠干燥且通过快速色谱(30％EtOAc/己烷)纯化得到固体，它由乙醚结晶得到标题化合物。
M+H计算值339；实测值339(FAB)实施例40 6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈将1-氯-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈(200mg)、5％Pd/BaSO4(50mg)和20mL甲醇的混和物在1atm氢气下搅拌18小时。随后加入5mL的CH2Cl2，再加入附加的50mgPd/BaSO4。搅拌过夜后，该反应经过滤、浓缩和通过快速色谱(30％EtOAc/己烷)纯化得到标题化合物。
M+H计算值261；实测值261(FAB)实施例41 1，6-二甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈向1-氯-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈(50mg)在1mL DMF中的溶液内加入NaOMe(3当量)。该反应在室温下搅拌过夜，此后浓缩和通过快速色谱(30％EtOAc/己烷)纯化。研制(醚/己烷)浓缩物质得到标题化合物。
M+H计算值291；实测值291(FAB)实施例42 1-氯-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-3-腈将42mg的6-甲氧基-1-氧代-4-(3-氟苯基)-1，2-二氢异喹啉-3-腈在3mL POCl3中自室温加热至80℃。2小时后，使该温度升高至90℃，并且继续加热20小时。将该反应浓缩，再溶于EtOAc，冷却至0℃，滴加饱和碳酸氢钠水溶液猝灭剩余的试剂。分离混和物，水溶液用EtOAc(3x)萃取。合并的有机溶液用MgSO4干燥和浓缩。快速色谱(3％-30％ EtOAc在己烷中)得到白色固体。
HRMS(ES)实测值313.0553；计算值313.0539实施例43 4-(3-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-3-腈将18mg的1-氯-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-3-腈溶解在4mLEtOH中，并且加入230uL的1N NaOH，随后加入15mg的10％碳载Pd催化剂。该反应在H2下常压下搅拌6小时，此后经硅藻土过滤，浓缩和通过反相HPLC纯化得到白色固体。
HRMS(ES)实测值279.0916；计算值279.0928实施例44 4-(3-氟苯基)-6-甲氧基-1-甲基异喹啉-3-腈1-氯-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-3-腈(50mg)、三甲基环硼氧烷(boroxine)(20mg)、Pd(PPh3)4(18mg)和碳酸铯(156mg)在1.5mL二_烷中的混和物在110℃下加热过夜。该反应经硅藻土垫过滤，它用THF彻底洗涤，浓缩。快速色谱(3％-40％EtOAc/己烷)得到白色固体。
HRMS(ES)实测值293.1078；计算值293.1085实施例45 4-(3-氟苯基)-1-[(2-羟基乙基)氨基]-6-甲氧基异喹啉-3-腈将2-氨基乙醇(98mg)加入到1-氯-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-3-腈(50mg)在2mL异丙醇中的混悬液内，将该混和物在85℃下加热过夜。使该反应冷却至室温和浓缩。快速色谱(0％-3％ MeOH在EtOAc中)得到白色固体。
HRMS(ES)实测值338.1297；计算值338.1299实施例46 1-氨基-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-3-腈将1-氯-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-3-腈在1.5mL的2M NH3中的混悬液在一密封管内于90℃下加热过夜，该2M NH3存在于异丙醇中，随后在微波反应器中170℃下加热24小时。浓缩该反应和通过反相HPLC纯化得到白色固体。
HRMS(ES)实测值294.1046；计算值294.1037实施例47 4-(3-氟苯基)-1-[(3-羟基丙基)氨基]-6-甲氧基异喹啉-3-腈按照对于4-(3-氟苯基)-1-[(2-羟基乙基)氨基]-6-甲氧基异喹啉-3-腈的方法，用3-氨基-1-丙醇代替2-氨基乙醇，该合成标题化合物。
HRMS(ES)实测值352.1464；计算值352.1456实施例48 1-(丁-3-烯基氧基)-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-3-腈按照对于1-(烯丙氧基)-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈的方法，用1-氯-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-3-腈代替1-氯-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈并且用1-丁烯-4-醇代替烯丙醇，该合成标题化合物。
HRMS(ES)实测值349.1343；计算值349.1347实施例49 1-(2，3-二羟基丙氧基)-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-3-腈步骤A按照对于1-(烯丙氧基)-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈的方法，用1-氯-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-3-腈代替1-氯-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈，合成1-(烯丙氧基)-6-甲氧基-4-(3-氟苯基)异喹啉-3-腈。
步骤B按照对于1-(2，3-二羟基丙氧基)-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈的方法，用1-(烯丙氧基)-6-甲氧基-4-(3-氟苯基)异喹啉-3-腈代替1-(烯丙氧基)-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈，该合成标题化合物。
HRMS(ES) 实测值369.1239；计算值369.12451-(2，3-二羟基丙氧基)-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-3-腈通过手性HPLC拆分为其组成对映异构体。通过HRMS和NMR测定两种纯的对映异构体与外消旋化合物相同。
实施例50 1-(3，4-二羟基丁氧基)-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-3-腈按照对于1-(2，3-二羟基丙氧基)-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈的方法，用1-(丁-3-烯基氧基)-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-3-腈代替1-(烯丙氧基)-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈，该合成标题化合物。
HRMS(ES)实测值383.1400；计算值383.14021-(3，4-二羟基丁氧基)-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-3-腈通过手性HPLC拆分为其组成对映异构体。通过HRMS和NMR测定两种纯的对映异构体与外消旋化合物相同。
实施例51
1-[(1，4-二_烷-2-基甲基)氨基]-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-3-腈按照对于4-(3-氟苯基)-1-[(2-羟基乙基)氨基]-6-甲氧基异喹啉-3-腈的方法，用1，4-二_烷-2-基甲基胺代替2-氨基乙醇，该合成标题化合物。
HRMS(ES)实测值394.1575；计算值394.1562实施例52 4-(3-氟苯基)-6-甲氧基-1-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基]异喹啉-3-腈按照对于1-(烯丙氧基)-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈的方法，用1-氯-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-3-腈代替1-氯-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈并且用(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇代替烯丙醇，该合成标题化合物。
HRMS(ES)实测值389.1406；计算值389.1409实施例53
1-(1，3-二氧杂环戊烷-4-基甲氧基)-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-3-腈实施例54 1-(1，3-二_烷-5-基氧基)-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-3-腈按照对于1-(烯丙氧基)-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈的方法，用1-氯-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-3-腈代替1-氯-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈并用环亚甲基甘油醚(glycerol formal)代替烯丙醇，合成标题化合物。
1-(1，3-二氧杂环戊烷-4-基甲氧基)-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-3-腈HRMS(ES)实测值381.1249；计算值381.12451-(1，3-二_烷-5-基氧基)-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-3-腈HRMS(ES)实测值381.1245；计算值381.1245实施例55
4-(3-氟苯基)-1-{[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]氨基}-6-甲氧基异喹啉-3-腈将1-氯-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-3-腈(50mg)和[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]胺(146mg)在2mL异丙醇中的混悬液在160℃下微波反应器内加热8小时。浓缩该反应且通过快速色谱(0％-5％ MeOH在EtOAc中)纯化得到白色固体。
HRMS(ES)实测值368.1395；计算值368.1405实施例56 4-(3-氟苯基)-1-(1 H-咪唑-5-基甲氧基)-6-甲氧基异喹啉-3-腈步骤A按照对于1-(烯丙氧基)-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈的方法，用1-氯-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-3-腈代替1-氯-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈并用(1-三苯甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇代替烯丙醇，合成4-(3-氟苯基)-6-甲氧基-1-[(1-三苯甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基]异喹啉-3-腈。
步骤B
0℃下将4-(3-氟苯基)-6-甲氧基-1-[(1-三苯甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基]异喹啉-3-腈(255 mg)溶解在4mL的含5％TFA的CH2Cl2中得到明黄色溶液。该反应在0℃下搅拌2.5小时，此后室温下搅拌1.5小时。加入MeOH，该反应在CH2Cl2和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。水溶液进一步用CH2Cl2(3x)萃取。合并的有机溶液用MgSO4干燥和浓缩。白色固体残余物由CH2Cl2-EtOAc重结晶得到白色固体。母液被浓缩并通过快速色谱纯化(0％-10％ MeOH(10％ NH4OH)在EtOAc中)得到另外的白色固体。
HRMS(ES)实测值375.1259；计算值375.1252实施例57 1-{[(2R)-2，3-二羟基丙基]氨基}-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-3-腈按照对于4-(3-氟苯基)-1-[(2-羟基乙基)氨基]-6-甲氧基异喹啉-3-腈的方法，用2(R)-1-氨基-2，3-丙二醇代替2-氨基乙醇，该合成标题化合物。
HRMS(ES) 实测值368.1406；计算值368.1405实施例58
1-{[(2S)-2，3-二羟基丙基]氨基}-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-3-腈按照对于4-(3-氟苯基)-1-[(2-羟基乙基)氨基]-6-甲氧基异喹啉-3-腈的方法，用2(S)-1-氨基-2，3-丙二醇代替2-氨基乙醇，该合成标题化合物。
HRMS(ES)实测值368.1401；计算值368.1405实施例59 1-(1H-咪唑-1-基)-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈向咪唑(15mg)在2mL DME中的溶液内加入NaH(12mg，60％分散体在矿物油中)；立刻形成沉淀。该混和物在室温下搅拌5分钟，此后加热至75℃。经插管加入1-氯-4-苯基-6-甲氧基异喹啉-3-腈(60mg)在1mL DME中的溶液。继续在75℃下加热45分钟。使该反应冷却至室温并加入数滴水猝灭，随后在饱和碳酸氢钠水溶液和EtOAc之间分配。该有机溶液用盐水洗涤(1x)，用MgSO4干燥和浓缩。快速色谱(0％-10％ MeOH(10％NH4OH)在EtOAc中)得到白色固体。
HRMS(ES)实测值327.1250；计算值327.1240实施例60 6-甲氧基-4-苯基-1-[(吡啶-2-基甲基)氨基1异喹啉-3-腈按照对于1-(烯丙基氨基)-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈的方法，用(吡啶-2-基甲基)胺代替烯丙基胺并加热35分钟代替加热1小时，该合成标题化合物。
HRMS(ES)实测值367.1555；计算值367.1553实施例61 6-甲氧基-4-苯基-1-[(2-吡啶-2-基乙基)氨基1异喹啉-3-腈按照对于1-(烯丙基氨基)-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈的方法，用(2-吡啶-2-基乙基)胺代替烯丙基胺并用加热35分钟代替加热1小时，该合成标题化合物。
HRMS(ES)实测值381.1711；计算值381.1710
实施例62 1-[(3，4-二羟基丁基)氨基]-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-3-腈步骤A向1-氯-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-3-腈(150mg)在15mL异内醇中的混悬液内加入6mL的4-氨基-1-丁烯的0.81M溶液。将该混和物加热回流4天，随后冷却至室温并在EtOAc和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。该有机溶液用盐水洗涤(1x)，用MgSO4干燥和浓缩。快速色谱(3％-50％ EtOAc在己烷中)得到146mg的1-(丁-3-烯基氨基)-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-3-腈，其为黄褐色固体。
步骤B按照对于1-(2，3-二羟基丙氧基)-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈的方法，用1-(丁-3-烯基氨基)-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-3-腈代替1-(烯丙氧基)-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈，该合成标题化合物。
HRMS(ES)实测值382.1556；计算值382.1562实施例63
1-氯-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-3-腈按照对于1-氯-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈的方法，用6-甲氧基-1-氧代-4-(2-氟苯基)-1，2-二氢异喹啉-3-腈代替6-甲氧基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氢异喹啉-3-腈，该合成标题化合物。
HRMS(ES)计算值313.0539；实测值313.0533实施例64 4-(2-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-3-腈按照对于4-(3-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-3-腈的方法，用1-氯-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-3-腈代替1-氯-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-3-腈，该合成标题化合物。
HRMS(ES)计算值279.0928；实测值279.09Z3实施例65 1-[(2，3-二羟基丙基)氨基]-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-3-腈按照对于4-(3-氟苯基)-1-[(2-羟基乙基)氨基]-6-甲氧基异喹啉-3-腈的方法，用1-氯-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-3-腈代替1-氯-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-3-腈，和用外消旋1-氨基-2，3-丙二醇代替2-氨基乙醇，该合成标题化合物。
HRMS(ES)计算值368.1405；实测值368.1398实施例66 6-(二氟甲氧基)-1-{[(2S)-2，3-二羟基丙基]氨基}-4-(3-氟苯基)异喹啉-3-腈步骤A向2-烯丙基-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-3-腈(2.0g)在24mL DMSO中的溶液内加入NaCN(1.47g)。该反应加热至150℃达6.5小时，随后用1N NaOH稀释且用EtOAc(2x)萃取。该有机溶液用1N NaOH萃取1次。合并的水溶液用浓HC1酸化并用EtOAc(3x)萃取。合并所有有机溶液并干燥(MgSO4)，此后浓缩得到深色固体。将该固体悬浮在CH2Cl2和过滤得到1.04g的2-烯丙基-4-(3-氟苯基)-6-羟基-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-3-腈，它无需进一步纯化就可使用。
步骤B向2-烯丙基-4-(3-氟苯基)-6-羟基-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-3-腈(1.04g)在7mL DMF中的溶液内加入碳酸钾(0.96 g)和1-1-二氟-1-氯-乙酸甲酯(0.96g)。该反应在80℃下加热3小时，随后用EtOAc稀释，用1NNaOH(2x)洗涤。将合并的有机溶液干燥(MgSO4)和浓缩。快速色谱(2-40％EtOAc/己烷，40g硅胶)得到386 mg的2-烯丙基-6-(二氟甲氧基)-4-(3-氟苯基)-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-3-腈。该物质约80％纯并无需进一步纯化就可使用。
步骤C向2-烯丙基-6-(二氟甲氧基)-4-(3-氟苯基)-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-3-腈在10mL二_烷中的溶液内加入三乙胺(0.363mL)和甲酸(0.079mL)。向该溶液喷射氩气10分钟，随后加入Pd(PPh3)4，该反应加热至100℃达2小时。将该反应浓缩至干，随后在CH2Cl2和50％盐水之间分配。将该有机溶液干燥(MgSO4)和浓缩为干燥固体。快速色谱(5-45％ EA/hex，1％ MeOH，40g硅胶)得到110mg的6-(二氟甲氧基)-4-(3-氟苯基)-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-3-腈。该物质约80％纯度且无需进一步纯化就可使用。
步骤D按照对于1-氯-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈的方法，用6-(二氟甲氧基)-4-(3-氟苯基)-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-3-腈代替6-(甲氧基)-4-(3-氟苯基)-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-3-腈，合成1-氯-6-(二氟甲氧基)-4-(3-氟苯基)异喹啉-3-腈。
步骤E按照对于4-(3-氟苯基)-1-[(2-羟基乙基)氨基]-6-甲氧基异喹啉-3-腈的方法，用1-氯-6-(二氟甲氧基)-4-(3-氟苯基)异喹啉-3-腈代替1-氯-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-3-腈，并且用2S-1-氨基-2，3-丙二醇代替2-氨基乙醇，该合成标题化合物。
HRMS(ES)计算值404.1217；实测值404.1223实施例67 6-(二氟甲氧基)-1-{[(2S)-2，3-二羟基丙基]氧基}-4-(3-氟苯基)异喹啉-3-腈步骤A按照对于1-(烯丙氧基)-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈的方法，用(R)-(-)-2，2，-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-甲醇代替烯丙醇，并且用1-氯-6-(二氟甲氧基)-4-(3-氟苯基)异喹啉-3-腈代替1-氯-4-苯基-6-甲氧基异喹啉-3-腈，合成1-{[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基]甲氧基}-6-(二氟甲氧基)-4-(3-氟苯基)异喹啉-3-腈。
步骤B按照对于1-{[(2R)-2，3-二羟基丙基]氧基}-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈的方法，用1-{[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基]甲氧基}-6-(二氟甲氧基)-4-(3-氟苯基)异喹啉-3-腈代替1-{[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基]甲氧基}-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈，该合成标题化合物。
HRMS(ES)计算值405.1057；实测值405.1061实施例68 1-(4-羟基哌啶-1-基)-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈按照对于1-(烯丙基氨基)-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈的方法，用4羟基哌啶代替烯丙基胺，该合成标题化合物。
HRMS(ES)计算值360.1707；实测值360.1704实施例69
1-氮杂环丁烷-1-基-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈按照对于1-(烯丙基氨基)-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈的方法，用氮杂环丁烷代替烯丙基胺，该合成标题化合物。
HRMS(ES) 计算值316.1445；实测值316.1448实施例70 1-[(3R，4R)-3，4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈按照对于1-(烯丙基氨基)-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈的方法，周(3R，4R)-3，4-二羟基吡咯烷代替烯丙基胺，该合成标题化合物。
HRMS(ES)计算值362.1499；实测值362.1506实施例71
1-[(3S，4S)-3，4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈按照对于1-(烯丙基氨基)-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈的方法，用(3S，4S)-3，4-二羟基吡咯烷代替烯丙基胺，该合成标题化合物。
HRMS(ES)计算值362.1499；实测值362.1511实施例72 6-甲氧基-N-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-4-苯基异喹啉-1-胺按照对于2-[(6-甲氧基-3-甲基-4-苯基异喹啉-1-基)氨基]乙醇的方法，用(步骤B中)3-甲氧基-1-氨基丙烷代替乙醇胺，合成标题化合物。元素分析C21H24N2O2计算值C 74.97；H 7.19；N 8.33；实测值C74.77；H7.51；N 8.42。
采用下述方法，评估本发明的代表性化合物并且发现在Kv1.5试验中具有活性，由此证明和确认了本发明化合物作为Kv1.5抑制剂和抗心律失常药物的效用。此类化合物可以具有正向速率依赖性(forwardrate-dependence)，阻断外向K+流达到较高的程度或优先处于快速的去极化和心律。此类化合物可以在下列的电生理研究中进行鉴定。例如在以频率1Hz和3Hz施加的去极化的训练中，如果在10秒过程中发现3Hz下的阻滞量大于在1Hz下的时该阻滞是″速率依赖性″。Kv1.5阻滞剂还可以具有使用依赖性，其中对外向K+流的阻滞随着使用而增高，或者在心脏细胞的反复去极化过程中。阻滞的使用依赖性发生至较高的程度和各种连续去极化在训练或脉冲或去极化的顺序处于指定速率或频率下。例如在10次去极化且频率为1Hz的训练中，如果训练的第10次脉冲大于第1次脉冲时阻滞是″使用依赖性″的。Kv1.5阻滞剂可以同时具有使用依赖性和速率依赖性。
Kv1.5阻滞剂还可以通过天然Ikur的电生理研究、利用心肌细胞或来自多种物种的其他组织进行鉴定，所述的物种包括，但不限于人、大鼠、小鼠、狗、猴、雪貂、兔子、豚鼠和山羊。在天然组织中Kv1.5可以存在同源-低聚物，或异源-低聚物和其他Kv家族成员，或可以存在与β亚基的复合物。本发明的化合物可以阻滞Kv1.5同源-或异源-低聚物或与β-亚基复合的Kv1.5。
实施例73 4-(3-氟苯基)-1-吗啉-4-基吡啶-2-基异喹啉-3-腈步骤A2-烯丙基-4-(3-氟苯基)-6-羟基-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-3-腈将氰化钠(3.3 g，67.2mmol)加入到2-烯丙基-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-3-腈(7.5g，22.4mmol)在DMSO(100mL)中的混悬液内。将反应混合物加热至150℃达18小时。使该反应冷却至室温并用冰水(100mL)稀释。将其用6MHCl酸化至pH5。过量褐色沉淀并用醚洗涤得到该标题化合物，其为褐色固体。
步骤B2-烯丙基-3-氰基-4-(3-氟苯基)-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-6-基三氟甲磺酸酯氮气下将二异丙基乙基胺(6.3mL，36.2mmol)加入到2-烯丙基-4-(3-氟苯基)-6-羟基-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-3-腈(5.7g，17.8mmol)在无水DCM(100mL)中的溶液内。用干冰/IPA浴将反应混合物冷冻至-78℃。加入三氟甲磺酸酐(6.1mL，36.2mmol)且将所得褐色溶液在-78℃下搅拌1小时。该反应升至室温并用DCM(100mL)稀释。将其用饱和NaHCO3洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和浓缩。残余物通过快速色谱(1∶4EtOAc/己烷)纯化得到该标题化合物，其为米色结晶。
步骤C2-烯丙基-4-(3-氟苯基)-1-氧代-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1，2-二氢异喹啉-3-腈氮气下在高压管内将二(频哪(pinacolato))乙硼(1.2g，4.9mmol)、PdCl2(dppf)(181mg，0.22mmol)、dppf(123mg，0.22mmol)、KOAc(1.3g，13.3mmol)加入到2-烯丙基-3-氰基-4-(3-氟苯基)-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-6-基三氟三氟甲磺酸酯(2.0g，4.4mmol)在无水二_烷(24rnL)中的溶液内。密封该管并将该反应加热至80℃达2小时。使该反应冷却至室温，用EtOAc稀释，经硅藻土过滤。滤液用H2O洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和浓缩。黑色残余物通过快速色谱纯化(1∶2 EtOAc/己烷)生成该标题化合物，其为白色固体。
步骤D2-烯丙基-4-(3-氟苯基)-1-氧代-6-吡啶-2-基-1，2-二氢异喹啉-3-腈和4-(3-氟苯基)-1-羟基-6-吡啶-2-基异喹啉-3-腈氮气下在高压管将2-溴吡啶(158mg，1.0mmol)、Pd2(dba)3(92mg，0.10mmol)、Cy3P(56mg，0.20mmol)、Cs2CO3(348mg，1.1mmol)加入到2-烯丙基-4-(3-氟苯基)-1-氧代-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1，2-二氢异喹啉-3-腈(430mg，1.0mmol)在无水二_烷(2mL)中的溶液内。密封该管并将该反应加热至120℃达18小时。使该反应冷却至室温，用EtOAc稀释，经硅藻土过滤。该EtOAc用H2O、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和浓缩。绿色残余物通过快速色谱纯化(1∶2-1∶1 EtOAc/己烷)生成第一标题化合物，其为米色固体和第二化合物，其为黄色固体。
步骤E1-氯-4-(3-氟苯基)-6-吡啶-2-基异喹啉-3-腈将POCl3(22mg，0.15mmol)加入到纯的4-(3-氟苯基)-1-羟基-6-吡啶-2-基异喹啉-3-腈(50mg，0.15mmol)。所得混和物加热至90℃共18小时。使该反应冷却至室温和用H2O(10mL)稀释。用NaHCO3调至pH9。水层用EtOAc萃取。该有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和浓缩生成该标题化合物，其为褐色油。
步骤F4-(3-氟苯基)-1-吗啉-4-基-6-吡啶-2-基异喹啉-3-腈将吗啉(36mg，0.42mmol)加入到微波管中的1-氯-4-(3-氟苯基)-6-吡啶-2-基异喹啉-3-腈(15mg，0.04mmol)在n-BuOH(1.0mL)中的溶液内。密封该管并在微波下加热至220℃共1小时。该反应用CHCl3稀释且用饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和浓缩。残余物经快速色谱纯化(1∶3-1∶1 EtOAc/己烷)生成该标题化合物，其为灰色固体。
1H NMR(CDCl3)δ8.71(s，1H)，8.35-8.38(m，1H)，8.24-8.26(m，1H)，8.14(s，1H)，7.76-7.80(m，1H)，7.67(m，1H)，7.52-7.59(m，1H)，7.19-7.31(m，4H)，3.99-4.01(m，4H)，3.56-3.58(m，4H)；MS(M+H)+＝411.2下表中的实施例73-1至73-3采用上述方法制备。除非完全表示，化合物具有带有如表中定义的可变量XX的下列通式。
实施例74 3-氰基-N-(2-羟基乙基)-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-1-羧酰胺。
步骤A 6-甲氧基-4-苯基异喹啉-13-二腈。
将1-氯-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈(3.393mmol)、Pd2(dba)3(0.068mmol)、dppf(0.136mmol)、Zn(CN)2(6.786mmol)和锌粉(0.407mmol)在圆底烧瓶内混和，向该烧瓶吹入氩气。加入10mLDMA，该反应在120℃和Ar气流下加热4.5小时，随后冷却至室温且用100mL EtOAc稀释。有机层用2(N)NH4OH水溶液(50mL×1)和盐水(1x)洗涤，用Na2SO4干燥和浓缩得到黄色固体，其通过快速色谱纯化得到白色固体(0.97g)。
步骤B 3-氰基-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-1-羧酸向6-甲氧基-4-苯基异喹啉-1，3-二腈在25mL EtOH中的混悬液内加入2(N)NaOH水溶液(15mL)，该反应在40℃下搅拌2小时。此后将浓含水HCl(18mL)和水(29mL)加入到反应混合物并在100℃下加热16小时。冷却至室温猴，将其用DCM(4x)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥并浓缩至黄褐色固体(470mg，85％)。该粗产物无需进一步纯化就可使用。
步骤C3-氰基-N-(2-羟基乙基)-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-1-羧酰胺将DMF加入到含有3-氰基-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-1-羧酸(0.072g，0.237mmol)、EDC(0.068g，0.355mmol)和HOAt(0.048g，0.355mmol)的瓶中。将乙醇胺(0.029g，0.473mmol)和DIEA(0.153g，1.183mmol)加入到该混和物中，并且将该反应室温下搅拌过夜。过滤反应混合物并通过反相HPLC纯化。得到白色固体(0.038g，46％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.68(d，J＝9.5 Hz，1H)，8.51(br，1H)，7.63-7.58(m，3H)，7.49-7.43(m，3H)，3.93(t，J＝4.4 Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.75-3.72(m，2H)。
下表内的实施例74-1至74-53按照上述方法制备。除非完全表示，化合物具有带有如表中定义的可变量xx的下列通式。
实施例75 (+/-)-3-氰基-6-甲氧基-4-吡啶-2-基-N-(四氢呋喃-3-基)异喹啉-1-羧酰胺步骤A3-氰基-6-甲氧基-4-吡啶-2-基-1，2-二氢异喹啉-1-基三氟三氟甲磺酸酯将6-甲氧基-1-氧代-4-吡啶-2-基-1，2-二氢异喹啉-3-腈(0.77g，2.777mmol)在20rnL干燥吡啶中的溶液冷却至-10℃且一次性向其中加入三氟甲磺酸酐。车冷却浴，该反应在室温下搅拌1小时。该反应混合物用水稀释且水层用DCM(3x)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥和浓缩。通过快速色谱纯化10％-80％EtOAc在己烷中。白色固体(0.915g，80％)。
步骤B 3-氰基-6-甲氧基吡啶-2-基异喹啉-1-羧酸甲酯将3-氰基-6-甲氧基-4-吡啶-2-基-1，2-二氢异喹啉-1-基三氟甲磺酸酯(0.267 g，0.652mmol)、DMF(3.5mL)、MeOH(1.75mL)和H2O(0.012mL，0.652mmol)在圆底烧瓶中混和并向该混和物吹入CO达3分钟。向上述混和物中加入三乙胺(0.132g，1.305mmol)、dppf(0.072g，0.13mmol)和Pd(OAc)2(0.015g，0.065mmol)且吹入1分钟CO。在CO气氛和70℃下搅拌2小时。冷却至室温。在EtOAc和水之间分配。水层用EtOAc(2x)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥和浓缩。通过快速色谱纯化5％-70％EA在己烷中。黄褐色固体(0.067g，32％)。
步骤C 3-氰基-6-甲氧基-4-吡啶-2-基异喹啉-1-羧酸向3-氰基-6-甲氧基-4-吡啶-2-基异喹啉-1-羧酸甲酯(0.04g，0.125mmol)在3mLEtOH中的混悬液内加入0.251mL的1(N)NaOH水溶液和1.16mL水。该反应在0℃下搅拌4小时和随后加入1(N)HCl水溶液(0.251mL)。该反应升至室温并浓缩至黄褐色固体(无需进一步纯化就可使用)。
步骤D (+/-)-3-氰基-6-甲氧基-4-吡啶-2-基-N-(四氢呋喃-3-基)异喹啉-1-羧酰胺将DMF加入到含有3-氰基-6-甲氧基-4-吡啶-2-基异喹啉-1-羧酸(0.028g，0.092mmol)、四氢呋喃-3-氯化铵(aminium)(0.068g，0.550mmol)、EDC(0.105g，0.550mmol)和HOAT(0.0437g，0.275mmol)的瓶子内。将DIEA(0.071g，0.550mmol)加入到该混和物并室温下搅拌过夜。在半饱和碳酸氢盐(bicarb)和EtOAc之间分配。水层用EtOAc(3x)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥和浓缩，随后通过反相HPLC纯化得到黄褐色固体(0.019g，55％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.70(d，J＝9.5 Hz，1H)，8.92-8.90(m，1H)，8.28(d，J＝7.3 Hz，1H)，8.01-7.93(m，1H)，7.67(d，J＝7.3 Hz，1H)，7.55-7.52(m，1H)，7.46(dd，J＝9.5，2.7 Hz，1H)，7.03(d，J＝2.4Hz，1H)，4.78-4.73(m，1H)，4.11-4.02(m，2H)，3.95-3.86(m，2H)，3.80(s，3H)，2.47-2.39(m，1H)，2.08-2.02(m，1H)。
下表中的实施例75-1至75-11采用上述方法制备。除非完全表示，化合物具有该表中定义的可变量XX1的下列通式结构。
实施例76 6-甲氧基-1-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-4-吡啶-3-基异喹啉-3-腈步骤A.2-羟基-4-甲氧基苯甲酰氯向2-羟基-4-甲氧基苯甲酸(20g，118.9mmol)在500mL CH2Cl2中的溶液内加入亚硫酰氯(21.2g，178.4mmol)，随后加入0.4mL DMF。室温下搅拌8小时后，浓缩该反应混合物至白色固体(由苯共沸2次)。该物质用于下个步骤。
步骤B.N-(氰基甲基)-2-羟基-4-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺向2-羟基-4-甲氧基苯甲酰氯(22.19g，118.9mmol)在500 CH2Cl2中的溶液内加入(甲基氨基)乙腈(10g，142.7mmol)和2，6-二甲基吡啶(19.1g，178.4mmol)。该反应在室温下搅拌过夜。随后使反应混合物在EtOAc和1(N)HCl水溶液之间分配。有机层用1(N)HCl(2x)水溶液洗涤，用Na2SO4干燥和浓缩至浅黄色粘性物质(24.63g，94％)。该材料无需进一步纯化就可用于下个步骤。
步骤C.2-{[(氰基甲基)(甲基)氨基]羰基}-5-甲氧基苯基三氟甲磺酸酯将Hunig氏碱(21.7g，167.6mmol)加入到N-(氰基甲基)-2-羟基-4-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(24.6g，111.7mmol)在300mL中的溶液内。将该混和物随后冷却至0℃。加入N-苯基triflimide(59.9g，167.6mmol)并在室温下搅拌整个周末。浓缩反应混合物并通过快速色谱纯化(10％-80％ EtOAc在己烷中)。浅黄色粘性液体，不完全纯(28.8g，73％)。
步骤D.2-{[(氰基甲基)(甲基)氨基]羰基}-5-甲氧基苯甲酸甲酯向2-{[(氰基甲基)(甲基)氨基]羰基}-5-甲氧基苯基三氟甲磺酸酯(28.7 g，81.5mmol)在100mL DMSO和50mL MeOH中的溶液内加入三乙胺(18.9g，187.4mmol)。向该溶液内吹入5分钟的一氧化碳气体，随后加入Pd(OAc)2(1.09g，4.89mmol)，再后加入dppf(5.42g，9.78mmol)。该混和物在常压CO气氛中70℃下加热18小时。冷却至室温并在EtOAc和水之间分配。水层用EtOAc(2x)萃取。合并的有机层用半饱和盐水洗涤，用MgSO4干燥和浓缩。通过快速色谱纯化(10％-70％ EtOAc-MeOH(95∶5 v/v)在己烷中)。红色粘性液体(10.3g，47％)。
步骤E.4-羟基-6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-3-腈将2-{[(氰基甲基)(甲基)氨基]羰基}-5-甲氧基苯甲酸甲酯(10.3g，39.27mmol)在60mL MeOH中的溶液用17.9mL的4.37(M)NaOMe的甲醇溶液处理并加热回流3.5小时。浓缩反应混合物且向其中加入72mL存在于醚中的1(M)HCl再次浓缩(由苯共沸蒸发2次)得到黄褐色固体(13.5g，被NaCl污染)。
步骤E.1，4-二氯-6-甲氧基异喹啉-3-腈将4-羟基-6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-3-腈(1.35g的粗原料，3.91mmol)、POCl3(7rnL)和7滴的DMF加入到密封管内并在90℃下加热25小时。随后加入2滴以上的DMF并继续在90℃下加热8小时。冷却至室温和浓缩。将所得残余物溶解在CH2Cl2并冷却至0℃。缓慢加入饱和NaHCO3水溶液同时搅拌，直至水层变为碱性。分离各层，水层用CH2Cl2(3x)萃取。合并的有机层用MgSO4干燥和浓缩。快速色谱(5％-35％ EtOAc在己烷中)得到0.393g的标题化合物，其为白色固体和0.3g单氯化中间体。该之间在相同条件下110℃下反应40小时并按照上述方法处理和纯化得到210mg的标题化合物，合并的产量0.603g(60％)。
步骤G.4-氯-6-甲氧基-1-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)异喹啉-3-腈将1，4-二氯-6-甲氧基异喹啉-3-腈(0.25g，0.988mmol)和4-甲基咪唑(0.324g，3.951mmol)和4mL异丙醇加入到密封管内并在150℃下加热2小时，将所得白色固体溶解在热的EA-MeOH中并干燥加载在快速色谱柱上。快速色谱(0％-6％MeOH-NH3在EA中)得到标题化合物，其为白色固体。
步骤H.6-甲氧基-1-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-4-吡啶-3-基异喹啉-3-腈将4-氯-6-甲氧基-1-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)异喹啉-3-腈(0.055g，0.184mmol)、3-吡啶基硼酸(0.034g，0.276mmol)、Pd2(dba)3(0.017g，0.018mmol)、三环己基磷杂环戊二烯(0.015g，0.055mmol)和K3PO4(0.117g，0.552mmol)加入到7mL干燥二_烷中并在100℃和氩气氛下加热22小时。该反应混合物经硅藻土过滤并浓缩。向所得残余物加入所有上述试剂和6mL二_烷，此后将该混和物在100℃下加热22小时。该反应冷却至室温，经硅藻土过滤(用CH2Cl2洗涤)和浓缩滤液，随后通过快速色谱纯化3％-6％MeOH-NH4OH(90∶10，v/v)在EtOAc中。将快速色谱的不纯馏分合并并通过反相HPLC纯化得到白色固体(0.025g，40％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.86(dd，J＝4.9，1.5 Hz，1H)，8.84(d，J＝1.9 Hz，1H)，8.19-8.11(m，3H)，7.72(dd，J＝7.8，4.9 Hz，1H)，7.64(dd，J＝9.5，2.7 Hz，1H)，7.56(s，1H)，6.93(d，J＝2.4 Hz，1H)，3.82(s，3H)，2.25(s，3H).HRMS 342.1334(M+H)+。
实施例77 6-甲氧基-1-(4-甲基-1H-咪唑-基)-4-吡咯烷-1-基异喹啉-3-腈将4-氯-6-甲氧基-1-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)异喹啉-3-腈(0.010g，0.033mmol)和吡咯烷(0.048g，0.067mmol)在密封管内的异丙醇(1mL)中混和并在160℃下微波反应器内加热1.5小时。冷却至室温并在饱和NaHCO3水溶液和EtOAc之间分配。有机层用盐水洗涤(1x)，用Na2SO4干燥和浓缩。通过反相HPLC纯化。得到标题化合物，其为黄褐色固体(游离碱，0.0065g，58％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.95(d，J＝9.0 Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.55(d，J＝2.7 Hz，1H)，7.36(dd，J＝9.3，2.7 Hz，1H)，7.1 8(s，1H)，4.00(s，3H)，3.71-3.69(m，4H)，2.36(s，3H)，2.19-2.14(m，4H).HRMS 334.1666(M+H)+。
实施例77-1至77-9用上述方法制备。除非完全表示，化合物具有该表内定义的可变量XX2的下列通式结构。
实施例78下表中的实施例78-1至78-8利用上述方法并采用1，4-二氯-6-甲氧基异喹啉-3-腈被适当纯在适当条件下的一-置换来制备，例如实施例24所述。除非完全表示，化合物具有该表内定义的可变量XX3的下列通式结构。
实施例79下表中的实施例79-1至79-2通过1，4-二氯-6-甲氧基异喹啉-3-腈的偶联反应或羰基化反应、按照标准方法制备。
实施例80下表中的实施例80-1至80-42利用上述实施例所述的方法制备。除非完全表示，化合物具有该表内定义的可变量XX4的下列通式结构。
Kv1.5试验高产率Kv1.5平面贴片钳试验是系统性初级筛选。它可证实特异性作用于Kv1.5钾通道的药物的活性并提供此类药物的效价的函数量度。Kiss等(Assay and Drug Dev.Tech.，1(1-2)127-135，2003)和Schroeder等(J.of Biomol.Screen.，8(1)；50-64，2003)公开了该仪器在Kv1.5和其他电压门控离子通道中的应用。
使稳定表达自人心脏克隆的人Kv1.5钾通道α亚基的中国仓鼠卵巢细胞(CHO)在Ham′s F12培养基中生长至90-100％融合，该培养基中补加有10％FBS，100U/ml青霉素，100μg/ml链霉素，1000ug/mlG-418硫酸盐。细胞通过用Versene处理进行次代培养，随后悬浮在磷酸盐缓冲的盐水(PBS)中并离心。使细胞沉淀重新悬浮在PBS和所得混悬液置于IonWorksTMHT仪器的细胞储库中。
用细胞内溶液进行电生理纪录，该溶液含有(mM)K-葡萄糖酸100，KCl-40，MgCl23.2，EGTA 3，N-2-羟基乙基哌嗪-N1-2-乙磺酸(HEPES)5，调至pH 7.3。将两性霉素(Sigma)制备成30mg/ml储备液并在内缓冲溶液中稀释至终浓度为0.1mg/ml。外部溶液为Dulbecco氏PBS(Invitrogen)并含有(mM)CaCl20.90，KCl 2.67，KPO41.47，MgCl20.50，NaCl 138，NaPO48.10并且pH为7.4。所有化合物均在DMSO中制成10mM储备液。化合物在外缓冲液中稀释，随后在试验过程中从药物平板转移到贴片板(DMSO终浓度＜0.66％体积)。
室温下记录Kv1.5离子流。放大膜离子流(RMS～10pA)并在10kHz下取样。在所有试验中通过在施加试验脉冲之前施加160ms超极化(10mV)前脉冲200ms进行漏泄减少试验以测定漏泄电导。贴片钳刺激方案如下所说1.贴片板孔中加入3.5μL的外缓冲液。
2.通过经各空穴施加10mV，160ms电位差测定平面微量吸移管孔阻力(Rp)(空穴试验)。
3.将细胞吸移至贴片板并在各贴片板孔的底部用1-2μm空穴封闭形成高阻力。进行封闭试验扫描测定多数贴片平板孔含有已被封闭的细胞。
4.为了获取细胞的电通路，使含有两性霉素的细胞内溶液在贴片板的底层上循环4分钟。
5.向贴片板上的各孔内施加预化合附加试验脉冲。方案细胞在-80mV的膜保持电位钳下施加电压15秒。随后施加5Hz刺激训练(27×150ms去极化至+40mV)。膜电位逐步为+40mV引起输出(正性)离子流。
6.向贴片板的各孔加入化合物。将化合物培养5分钟。
7.施加化合后附加试验脉冲方案。方案细胞细胞在-80mV的膜保持电位钳下施加电压15秒。随后施加5Hz刺激训练(27×150ms去极化至+40mV)。
脱机进行数据分析。加入药物之前和加入药物之后的成对比较用来测定各化合物的抑制作用。绘制在第27次去极化至+40mV过程中(在5Hz训练中)峰对照离子流的％抑制率，它是拮抗剂浓度的函数。抑制50％离子流所需的药物浓度(IC50)是通过拟合Hill公式预浓度反应数据来测定的对照的％＝100X(1+([药物]/IC50)P)-1对于各细胞，获得四个算术参数1)封闭阻力2)基线参数(在首次去极化至+40mV之前平均电子流为-70mv达5-45ms)3)离子流升高参数(首次去极化至+40mV过程中的预化合平均离子流幅度减去第27次去极化至+40mV的预化合平均离子流幅度)4)峰离子流(第27次去极化至+40mV过程中5Hz训练内的最大离子流幅度)。
所有参数是在加入化合物之前和加入化合物之后的追踪过程中获得。如果细胞出现下列情况则从进一步的分析中剔除
1)封闭阻力＜50MΩ2)预化合过程中的基线参数＞±100μA3)离子流升高参数＞-0.2nA4)预读峰参数为＜400μA。
在上述高产率Kv1.5泡沫贴片钳试验中所述的化合物中在33μM或更低浓度下达到≥50％抑制率。
原子吸收光谱方案该试验用火焰原子稀释光谱(FAAS)通过测定Rb+流量来鉴定特异性阻滞异源性表达在CHO细胞内的人Kv1.5 K+通道的药物。用FAAS测定离子通道活性是Terstappen等在Anal.Biochem.，272149-155，1999中采用的。
表达人Kv1.5的CHO细胞按照上述方法培养，随后用胰蛋白酶-EDTA收获并用培养基洗涤。
1.40,000细胞/孔接种在96孔细胞培养平板(分析平板)并使细胞在37℃下生长48小时。
2.除去培养基并将200μl的Rb加载缓冲液(Aurora Biomed，Vancouver，BC)在37℃和5％CO2下加入3小时。
3.该细胞200μl Hank氏平衡盐溶液(HBSS)洗涤5次，随后加入100μl含有试验化合物或0.5％DMSO的HBSS。
4.10分钟后，加入100μl含有140mM KCl的HEPES缓冲盐水并将平板在RT下培养5分钟同时轻轻振摇。
5.此后立刻将150μl上清液转移导新鲜96孔平板并抽吸残留的上清液。
6.向分析平板内加入120μl细胞溶解缓冲液(Aurora Biomed，Vancouver，BC)并在分析之前振摇10分钟。
7.用ICR-8000自动AAS仪器(Aurora Biomed，Vancouver，BC)测定上清液(SUP)和溶胞产物(LYS)中的Rb含量。
％通量＝100％*(SUP/(LYS+SUP))。％INH＝100％*(1-(A-B)/(C-B))，其中A是试验化合物存在下的％通量，B是10mM(6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氢异喹啉-3-基)-N，N-二甲基甲烷氯化铵存在下的％通量，C是0.25％DMSO存在下的％通量。
在上述AAS试验中上述化合物在25μM或更低多囊性产生＞25％抑制率。
本发明的化合物可以通过任何使活性成分化合物预温血动物机体的作用位点接触的任何方式施用以治疗或预防本发明所述的疾患、疾病和病症。例如给药可以使口服、局部，包括透皮，眼部、经颊、鼻内、吸入、阴道内、直肠、脑池内和非肠道给药。在此使用的术语″非肠道″是指给药的方式，包括皮下、静脉内、肌肉内、关节内注射或输注，胸骨内和腹膜内。
所述的化合物可以通过任何适用于联合药物的常规方式给药，该药物或者是单个治疗剂或者是治疗剂的组合。它们可以单独给药，或者一般是在基于所选给药途径选择的药学载体和标准药学实践给药。
对于本文的目的，温血动物是指具有内环境稳定机理的动物领域的一员并包括哺乳动物和鸟类。
施用的剂量应取决于接受者的年龄、健康和体重，疾病的程度，如果存在的并行治疗的种类，治疗的次数和预期效果的性质。通常，活性成分化合物的日剂量应是约1-500毫克/天。一般地，10-100毫克每天给药一或多次可有效达到预期结果。这些剂量是治疗和预防上述疾患、疾病和病症的有效量，例如，心律失常如心房纤维性颤动，心房扑动，心房性心律失常和室上心搏过速，血栓栓塞事件如中风和充血性心衰，和免疫抑制。
活性成分可以经口服以固体剂型给药，例如胶囊、片剂、锭剂、糖衣药丸、颗粒剂和散剂，或者以液体剂型给药，例如酏剂、糖浆剂、乳剂、分散体和混悬剂。活性成分也可以经非肠道以灭菌液体剂型给药，例如分散体、混悬剂或溶液剂。其他可以用施用活性成分的剂型是软膏、霜剂、滴剂、透皮贴剂和局部给药的散剂，如眼用溶液或混悬剂，剂眼部给药的滴眼剂，如气雾喷雾剂或吸入和鼻内给药的粉末组合物，或如霜剂、软膏、喷雾剂或直肠或阴道给药的栓剂。
明胶胶囊含有活性成分和粉状载体，例如乳糖，淀粉，纤维素衍生物，硬脂酸镁，硬脂酸等。类似的稀释剂可以用于制备压缩片剂。片剂和胶囊两者皆可以制成缓释产品以在数小时时间内提供药物的连续释放。压缩片剂可以是糖包衣或薄膜包衣的，从而掩蔽不适宜的味道并保护片剂不接触空气，或者是肠溶包衣的以在胃肠道内选择性崩解。
口服给药的液体剂型可以含有着色剂和鸡尾酒以提高患者依从性。
通常，水、适当的油、盐水、含水葡萄糖(葡萄糖)和有关糖溶液和二醇类例如丙二醇或聚乙二醇类是适合非肠道溶液的载体。非肠道给药的溶液优选含有活性成分的水溶性盐，适当的稳定剂，并且如果必要，含有缓冲物质。单用或合用的抗氧剂例如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸是适宜的稳定剂。还可以使用柠檬酸及其盐和EDTA钠。此外，非肠道溶液可以含有防腐剂，例如苯甲烃铵，对羟基苯甲酸甲酯或丙酯，和氯丁醇。
适宜的药学载体公开在Remington′s Pharmaceutical Sciences，A.Osol中，该书是本领域中的标准参考书籍。
为了通过吸入给药，本发明的化合物可以方便地以气雾剂喷雾制剂的形式从可压式包装或喷雾器中给药。所述的化合物还可以作为可配制的散剂给药并且该散剂组合物可以借助于吹粉吸入器装置吸入。吸入所优选的给药洗脱式计量剂量吸入(MDI)气雾剂，它可以配制为式I化合物在适当抛射剂如氟碳或烃类中的混悬剂或溶液。
对于眼部给药，眼部制剂可以是在适宜的眼部用载体中配制为式I化合物的适当重量百分比的溶液或混悬液，使该化合物保持与眼睛表面接触足够长的时间以便使该化合物渗入到眼睛的角膜和内部区域。
本发明化合物给药的有效药学剂型包括，但不限于硬和软明胶胶囊、片剂、非肠道注射剂和口服混悬剂。
大多数的单位胶囊是通过向标准的两片式硬明胶胶囊内分别填充100毫克的粉状活性成分、150毫克乳糖、50毫克纤维素和6毫克硬脂酸镁来制成。
制备活性成分在可食用油如棉籽油或橄榄油内的混和物并通过正向置换泵的方式注射到明胶内形成软明胶胶囊，该胶囊含有100毫克的活性成分。洗涤胶囊并干燥。
大多数的片剂是通过常规方法制备由此该剂型单位含有100毫克的活性成分、0.2毫克的胶体二氧化硅、5毫克硬脂酸镁、275毫克微晶纤维素、11毫克淀粉和98.8毫克乳糖。可以涂覆适当的包衣以提高可口性或延迟吸收。
适合注射给药的非肠道组合物通过搅拌1.5重量％活性成分与10体积％的丙二醇来制成。该溶液用水调至体积用于注射和灭菌。
制备口服给药的水混悬液使每5毫升含有100毫克的细粉活性成分、100毫克的羧甲基纤维素钠、5毫克的苯甲酸钠、1.0克山梨糖醇溶液U.S.P.和0.025毫升的凡士林。
当本发明的化合物与另一治疗剂分步或联合给药时一般可以采用相同的剂型。当药物在物理上联合给药时，应当根据联合药物的相容性选择剂型和给药途径。所以，术语联合给药应理解为包括两者药物并行或顺序给药，或者成为两者活性成分的固定剂量的组合。
本发明的化合物可以作为单一活性成分给药，或者与第二活性成分联合给药，包括其他具有Kv1.5阻滞活性的抗心律失常药物，例如奎尼丁，普罗帕酮，ambasilide，胺碘酮，氟卡尼，索他洛尔，溴苯乙胺，多非利特，阿莫兰特，苄普地尔，氯苯庚铵，其他具有Kv1.5阻滞活性的化合物例如克霉唑，酮康唑，布比卡因，红霉素，维拉帕米，硝苯地平，zatebradine，二吲哚基马来酰亚胺，或其他心血管药物例如，但不限于，ACE抑制剂例如贝那普利，卡托普利，依那普利，fosinopril，赖诺普利，莫西普利，普吲哚酸erbumine，quinapril，雷米普利和川多拉普利，血管紧张素II拮抗剂例如坎得沙坦，依普沙坦，依贝沙坦，氯沙坦，olmesartan，telmisartan和缬沙坦，强心甙例如地高辛，L型钙通道阻滞剂，T-型钙通道阻滞剂，选择性和非选择性β阻滞剂，抗免疫抑制剂化合物，内皮素拮抗剂，凝血酶抑制剂，阿司匹林，除阿司匹林以外的非选择性NSAIDs例如萘普生，华法令，凝血吲唑Xa抑制剂，低分子量肝素，未分级肝素，氯吡格雷，氯苄匹定，IIb/IIIa受体拮抗剂例如替罗非班，5HT受体拮抗剂，整连蛋白受体拮抗剂，血栓烷受体拮抗剂，TAFI抑制剂和P2T受体拮抗剂。本发明的化合物也可以作为单一活性成分给药或者与起搏器或除纤颤装置仪器使用。
权利要求
1.式I的化合物 或药学可接受盐、晶型或水合物，其中A是a)芳基环，其中任何稳定的芳基环原子独立地未取代或被下列取代1)卤素，2)NO2，3)CN，4)CR46＝C(R47R48)25)C≡CR46，6)(CRiRj)rOR46，7)(CRiRj)rN(R46R47)，8)(CRiRj)C(O)R46，9)(CRiRJ)rC(O)OR4610)(CRiRj)rR46，11)(CRiRj)rS(O)0-2R61，12)(CRiRj)rS(O)0-2N(R46R47)，13)OS(O)0-2R61，14)N(R46)C(O)R47，15)N(R46)S(O)0-2R61，16)(CRiRj)rN(R46)R61，17)(CRiRj)rN(R46)R61OR47，18)(CRiRj)rN(R46)(CRkRl)sC(O)N(R47R48)，19)N(R46)(CRiRj)rR61，20)N(R46)(CRiRj)rN(R47R48)，21)(CRiRj)rC(O)N(R47R48)，或22)氧代，b)杂芳基环选自含有1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子环原子的5-员不饱和单环，含有1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子环原子的6-员不饱和单环，和含有1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子环原子的9-或10-员不饱和双环，其中任何稳定的S杂芳基环原子是未取代或被氧代一-或二-取代的，和任何稳定的C或N杂芳基环原子独立地未取代或被下列取代1)卤素，2)NO2，3)CN，4)CR46＝C(R47R48)2，5)C≡CR46，6)(CRiRj)rOR46，7)(CRiRj)rN(R46R47)，8)(CRiRj)rC(O)R46，9)(CRiRj)rC(O)OR46，10)(CRiRj)rR46，11)(CRiRj)rS(O)0-2R61，12)(CRiRj)rS(O)0-2N(R46R47)，13)OS(O)0-2R61，14)N(R46)C(O)R47，15)N(R46)S(O)xR61，16)(CRiRi)rN(R46)R61，17)(CRiRj)rN(R46)R61OR47，18)(CRiRj)rN(R46)(CRkRl)sC(O)N(R47R48)，19)N(R46)(CRiRj)rR61，20)N(R46)(CRiRj)rN(R47R48)，21)(CRiRj)rC(O)N(R47R48)，或22)氧代，或c)含有1或2个氮原的未取代、被C1-C6烷基一-取代或二-取代的4-、5-或6-员杂环环；Y是CH2，NR53，NC(O)R53，S(O)0-2或O；G是H2或O；Ra，Rb，RC，Rd，Re，Rf，Rg，Rh，Ri，Rj，Rk和Rl独立地选自下列基团1)氢，2)C1-C6烷基，3)卤素，4)芳基，5)R80，6)C3-C10环烷基，和7)OR4，该烷基、芳基和环烷基是未取代，被R7一取代，被R7和R15二取代，被R7、R15和R16三取代，或被R7、R15、R16和R17四取代；R1独立地选自1)氢，2)卤素，3)NO2，4)CN，5)CR40＝C(R41R42)，6)C≡CR40，7)(CRaRb)nOR40，8)(CRaRb)nN(R40R41)，9)(CRaRb)nC(O)R40，10)(CRaRb)nC(O)OR40，11)(CRaRb)nR40，12)(CRaRb)nS(O)0-2R6，13)(CRaRb)nS(O)0-2N(R40R41)，14)OS(O)0-2R615)N(R40)C(O)R41，16)N(R40)S(O)0-2R6，17)(CRaRb)nN(R40)R6，18)(CRaRb)nN(R40)R6OR41，19)(CRaRb)nN(R40)(CRcRd)tC(O)N(R41R42)，20)N(R40)(CRaRb)nR6，21)N(R40)(CRaRb)nN(R41R42)， 25)(CRaRb)nC(O)N(R41R42)，和26)含有1个氮原子的未取代、或被-OH一-、二-或三取代的4-、5-或6-员杂环环；R2，R8，R9和R10独立地选自1)氢，2)卤素，3)NO2，4)CN，5)CR43＝C(R44R45)，6)C≡CR43，7)(CReRf)pOR438)(CReRf)pN(R43R44)，9)(CReRf)pC(O)R43，10)(CReRf)pC(O)OR43，11)(CReRf)pR43，12)(CReRf)pS(O)0-2R60，13)(CReRf)pS(O)0-2N(R43R44)，14)OS(O)0-2R60，15)N(R43)C(O)R44，16)N(R43)S(O)0-2R60，17)(CReRf)pN(R43)R60，18)(CReRf)pN(R43)R60OR44，19)(CReRf)pN(R43)(CRgRh)qC(O)N20)N(R43)(CReRf)pR60，21)(CReRf)pC(O)N(R43R44)，和22)(CReRf)pC(O)N(R43R44)，或R2和R8独立地定义如上，和R9和R10与其所连的原子一起构成环 其中Rm是C1-6烷基；R4，R40，R41，R42，R43，R44，R45，R46，R47，R48，R49，R50，R51，R51，R52和R53独立地选自1)氢2)C1-C6烷基，3)C3-C10环烷基，4)芳基，5)R81，6)CF3，7)C2-C6链烯基，和8)C2-C6链炔基，该烷基、芳基和环烷基是未取代，被R18一-取代基，被R18和R19二-取代，被R18、R19和R20三-取代，或被R18、R19、R20和R21四取代；R5独立地选自1)氢，2)卤素，3)CN，4)C(O)N(R49R50)，5)C(O)OR49，6)S(O)0-2N(R49R50)，7)S(O)0-2R62，8)C1-C6烷基，9)C3-C10环烷基，10)R82，该烷基、芳基和环烷基是未取代，被R22一-取代，被R22和R23二-取代，被R22、R23和R24三-取代，或被R22、R23、R24和R25四-取代；R6，R60，R61，R62和R63独立地选自1)C1-C6烷基，2)芳基，3)R83，和4)C3-C10环烷基；该烷基、芳基和环烷基是未取代，被R26一-取代，被R26和R27二-取代，被R26、R27和R28三-取代，或被R26、R27、R28和R29四-取代；R7，R15，R16，R17，R18，R19，R20，R21，R22，R23，R24，R25，R26，R27，R28，R29和R70独立地选自1)C1-C6烷基，2)卤素，3)OR51，4)CF3，5)芳基，6)C3-C10环烷基，7)R84，8)S(O)0-2N(R51R52)，9)C(O)OR51，10)C(O)R51，11)CN，12)C(O)N(R51R52)13)N(R51)C(O)R52，14)S(O)0-2R63，15)NO2，和16)N(R5lR52)；R80，R81，R82，R83和R84独立地选自由含有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子环原子的4-6员不饱和或饱和单环以及含有1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子环原子的9-或10-员不饱和或饱和双环组成的未取代或取代的杂环环；n，p，q，r，s和t独立地0，1，2，3，4，5或6；u是0，1或2；和v是0，1或2。
2.权利要求1的化合物或其药学可接受盐，其中A是a)如权利要求1定义的选自未取代或取代苯基的芳基环，b)如权利要求1所述的未取代或取代的杂芳基环，选自吡啶，嘧啶，吡嗪，哒嗪，吲哚，吡咯并吡啶，苯并咪唑，苯并_唑，苯并噻唑和苯并二_唑，或c)权利要求1定义的4-、5-或6-员杂环环；R2，R8，R9和R10独立地选自1)氢，2)卤素，3)OR43，和4)(CReRf)pR43，或R2和R8独立地定义如上，和R9和R10与其所连的原子一起构成环 其中Rm是C1-6烷基；R1独立地选自1)氢，2)卤素，3)CN，4)OR405)N(R40R41)，6)C(O)OR40，7)R81，8)S(O)0-2R69)N(R40)(CRaRb)nR6，其中R6＝R83，10)N(R40)(CRaRb)n(R41R42) 13)C(O)N(R41R42)，和14)含有含有1个氮原子的4-、5-或6-员杂环环，未取代，或被-OH-一-、二-或三-取代。
3.权利要求2的化合物，或其药学可接受盐，其中R2，R8和R10独立地选自氢和卤素，并且R9是OCH3或OCHF2。
4.权利要求3的化合物，或其药学可接受盐，其中R1选自氢，-SCH3，-SO2CH3，-NH(CH2)3OH，-NH(CH2)2OH，-NH(CH2)2OCH3，-(CH2)3OCH3，-NH(CH2)2NH2，-NH2，-SO2CH2CH3，-CN，Cl，-OCH3，-OCH2CHCH2，-OCH2CH(OH)CH2OH，-NHCH2CHCH2，-CH3，-CH2CH2OH，-O(CH2)2CHCH2，-O(CH2)2CH(OH)(CH2OH)，-NHCH(CH2OH)2，-NHCH2CH(OH)CH2OH，-NH(CH2)2CH(OH)CH2OH， 和
5.权利要求4的化合物，或其药学可接受盐，其中A选自1)苯基，其中任何稳定的环原子是未取代或被卤素取代，2)吡啶基，其中任何稳定的C环原子是未取代或被卤素取代，3)吲哚基，其中任何稳定的C或N环原子是未取代或被卤素取代，和4)杂环环选自吡咯烷，哌啶，哌嗪和氮杂环丁烷，其未取代或被C1-C6烷基一-取代或二-取代。
6.权利要求5的化合物，或其药学可接受盐，其中R5选自CN和C1-C6烷基，其中该烷基是未取代，被R22一-取代，被R22和R23二-取代，被R22、R23和R24三-取代，或被R22、R23、R24和R25四-取代。
7.权利要求6的化合物，或其药学可接受盐，选自[(6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-基)甲基]二甲基胺，1-(1-氯-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-基)-N，N-二甲基甲胺，{[6-甲氧基-1-(甲硫基)-4-苯基异喹啉-3-基]甲基}二甲基胺，[6-甲氧基-1-(甲基磺酰基)-4-苯基异喹啉-3-基]甲基(二甲基)胺氧化物，1-[6-甲氧基-1-(甲基磺酰基)-4-苯基异喹啉-3-基]-N，N-二甲基甲胺，3-[(二甲基氨基)甲基]-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-1-腈，2，3-二甲基-6-甲氧基-4-苯基异喹啉_氢氧化物，6-甲氧基-1-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基-4-苯基异喹啉，{3-[(6-甲氧基-3-甲基-4-苯基异喹啉-1-基)氧基]丙基}胺，2-[(6-甲氧基-3-甲基-4-苯基异喹啉-1-基)氨基]乙醇，6-甲氧基-3-甲基-1-(甲基磺酰基)-4-苯基异喹啉，6-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-4-苯基异喹啉-1-胺，N-(6-甲氧基-3-甲基-4-苯基异喹啉-1-基)乙烷-1，2-二胺，6-甲氧基-3-甲基-4-苯基异喹啉，N-(3，4-二甲氧基苄基)-6-甲氧基-3-甲基-4-苯基异喹啉-1-胺，6-甲氧基-3-甲基-4-苯基异喹啉-1-胺，1-(乙基磺酰基)-6-甲氧基-3-甲基-4-苯基异喹啉，1-(苄基磺酰基)-6-甲氧基-3-甲基-4-苯基异喹啉，6-甲氧基-3-甲基-4-苯基-1-(苯基磺酰基)异喹啉，6-甲氧基-3-甲基-4-苯基异喹啉-1-腈，3-叔丁基-6-甲氧基-1-(2-甲氧基乙氧基)-4-苯基异喹啉，1-氯-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈，6-甲氧基-4-苯基异喹啉-1，3-二腈，1-(烯丙氧基)-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈，1-(2，3-二羟基丙氧基)-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈，(烯丙基氨基)-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈，(+/-)-1-[(2，3-二羟基丙基)氨基]-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈，1-{[(2S)-2，3-二羟基丙基]氨基}-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈，1-{[(2R)-2，3-二羟基丙基]氨基}-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈，(+/-)-1-[(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基]-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈，1-{[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基]甲氧基}-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈，1-{[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基]甲氧基}-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈，1-{[(2R)-2，3-二羟基丙基]氧基}-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈，1-{[(2S)-2，3-二羟基丙基]氧基}-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈，(+/-)-1-{[2，3-二羟基丙基]氧基}-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈，1-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈，1-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈，(+/-)-1-[3-羟基吡咯烷-1-基]-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈，1-[cis-3，4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈，6-甲氧基-4-苯基-1-吡咯烷-1-基异喹啉-3-腈，6-甲氧基-1-(甲基磺酰基)-4-苯基异喹啉-3-腈，6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈，1，6-二甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈，1-氯-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-3-腈，4-(3-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-3-腈，4-(3-氟苯基)-6-甲氧基-1-甲基异喹啉-3-腈，4-(3-氟苯基)-1-[(2-羟乙基)氨基]-6-甲氧基异喹啉-3-腈，1-氨基-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-3-腈，4-(3-氟苯基)-1-[(3-羟丙基)氨基]-6-甲氧基异喹啉-3-腈，1-(丁-3-烯基氧基)-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-3-腈，(+/-)-1-(2，3-二羟基丙氧基)-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-3-腈，1-[(2R)-2，3-二羟基丙氧基]-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-3-腈，1-[(2S)-2，3-二羟基丙氧基]-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-3-腈，(+/-)-1-(3，4-二羟基丁氧基)-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-3-腈，1-[(3R)-3，4-二羟基丁氧基]-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-3-腈，1-[(3S)-3，4-二羟基丁氧基]-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-3-腈，(+/-)-1-[1，4-二_烷-2-基甲基]-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-3-腈，1-[1，4-二_烷-(2R)-基甲基]-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-3-腈，1-[1，4-二_烷-(2S)-基甲基]-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-3-腈，4-(3-氟苯基)-6-甲氧基-1-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基]异喹啉-3-腈，(+/-)-1-[1，3-二氧杂环戊烷-4-基甲基]-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-3-腈，1-[1，3-二氧杂环戊烷-(4R)-基甲基]-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-3-腈，1-[1，3-二氧杂环戊烷-(4S)-基甲基]-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-3-腈，1-(1，3-二_烷-5-基甲基)-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-3-腈，4-(3-氟苯基)-1-{[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]氨基}-6-甲氧基异喹啉-3-腈，4-(3-氟苯基)-1-(1H-咪唑-5-基甲氧基)-6-甲氧基异喹啉-3-腈，1-{[(2R)-2，3-二羟基丙基]氨基}-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-3-腈，1-{[(2S)-2，3-二羟基丙基]氨基}-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-3-腈，(+/-)-1-{[2，3-二羟基丙基]氨基}-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-3-腈，1-(1H-咪唑-1-基)-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈，6-甲氧基-4-苯基-1-[(吡啶-2-基甲基)氨基]异喹啉-3-腈，6-甲氧基-4-苯基-1-[(2-吡啶-2-基乙基)氨基]异喹啉-3-腈，(+/-)-1-[(3，4-二羟基丁基)氨基]-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-3-腈，1-[(3R)-(3，4-二羟基丁基)氨基]-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-3-腈，1-[(3S)-(3，4-二羟基丁基)氨基]-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-3-腈，1-氯-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-3-腈，4-(2-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-3-腈，(+/-)-1-[(2，3-二羟基丙基)氨基]-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-3-腈，1-[(2S)-(2，3-二羟基丙基)氨基]-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-3-腈，1-[(2R)-(2，3-二羟基丙基)氨基]-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-3-腈，(+/-)-6-(二氟甲氧基)-1-{[2，3-二羟基丙基]氨基}-4-(3-氟苯基)异喹啉-3-腈，6-(二氟甲氧基)-1-{[(2S)-2，3-二羟基丙基]氨基}-4-(3-氟苯基)异喹啉-3-腈，6-(二氟甲氧基)-1-{[(2R)-2，3-二羟基丙基]氨基}-4-(3-氟苯基)异喹啉-3-腈，(+/-)-6-(二氟甲氧基)-1-{[2，3-二羟基丙基]氧基}-4-(3-氟苯基)异喹啉-3-腈，6-(二氟甲氧基)-1-{[(2S)-2，3-二羟基丙基]氧基}-4-(3-氟苯基)异喹啉-3-腈，6-(二氟甲氧基)-1-{[(2R)-2，3-二羟基丙基]氧基}-4-(3-氟苯基)异喹啉-3-腈，1-(4-羟基哌啶-1-基)-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈，1-氮杂环丁烷-1-基-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈，(+/-)-1-[反式-3，4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈，1-[(3R，4R)-3，4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈，1-[(3S，4S)-3，4-二羟基吡咯烷-1-基]-6-甲氧基-4-苯基异喹啉-3-腈，和6-甲氧基-N-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-4-苯基异喹啉-1-胺。
8.一种治疗哺乳动物的病症的方法，该治疗是通过Kv1.5抑制作用实现或促进的，该方法包括以抑制Kv1.5的有效量施用权利要求1的化合物。
9.权利要求8的方法，其中该病症是心律失常。
10.权利要求9的方法，其中该心律失常是心房纤维性颤动。
11.权利要求9的方法，其中该心律失常选自心房扑动，心房性心律失常和室上心搏过速。
12.一种预防哺乳动物的病症的方法，该预防是通过Kv1.5抑制作用实现或促进的，该方法包括以抑制Kv1.5的有效量施用权利要求1的化合物。
13.权利要求12的方法，其中该病症是心律失常。
14.权利要求13的方法，其中该心律失常是心房纤维性颤动。
15.权利要求13的方法13，其中该心律失常选自心房扑动，心房性心律失常和室上心搏过速。
16.权利要求12的方法，其中该病症是血栓栓塞事件。
17.权利要求16的方法，其中该血栓栓塞事件是中风。
18.权利要求12的方法，其中该病症是充血性心衰。
19.一种含有药学可接受载体和权利要求1化合物或其药学可接受晶型或水合物的药学制剂。
20.一种通过将权利要求1的化合物与药学可接受载体混和的药物组合物。
21.一种治疗心律失常的方法，包括将权利要求1的化合物与选自下列种类的化合物仪器施用，所述种类的化合物是由具有Kv1.5阻滞活性的抗心律失常药物，ACE抑制剂，血管紧张素II拮抗剂，强心甙，L型钙通道阻滞剂，T-型钙通道阻滞剂，选择性和非选择性β阻滞剂，内皮素拮抗剂，凝血酶抑制剂，阿司匹林，非选择性NSAIDs，华法令，凝血吲唑Xa抑制剂，低分子量肝素，未分级肝素，氯吡格雷，氯苄匹定，IIb/IIIa受体拮抗剂，5HT受体拮抗剂，整连蛋白受体拮抗剂，血栓烷受体拮抗剂，TAFI抑制剂和P2T受体拮抗剂组成。
22.一种在患有心房纤维性颤动的患者中引起正常室性节律的状况的方法，该方法包括用权利要求1的化合物处置该患者。
23.一种治疗患者中的心搏过速的方法，该方法包括用抗心搏过速装置结合权利要求1的化合物治疗该患者。
全文摘要
本发明涉及具有结构(I)的用作钾通道抑制剂治疗心律失常等的化合物。
文档编号C07D217/04GK1856475SQ200480027385
公开日2006年11月1日 申请日期2004年9月17日 优先权日2003年9月23日
发明者B·W·特罗特, K·K·南达, N·R·克特, C·J·丁斯莫尔, G·S·蓬蒂切洛, D·A·克莱尔蒙 申请人:默克公司