专利名称：化学药物hERG钾离子通道阻断作用强度的定性评价方法及其系统的制作方法
化学药物hERG钾离子通道阻断作用强度的定性评价方法 及其系统技术领域
本发明属于医药领域和计算机领域的结合。本发明涉及一种化学药物hERG钾离 子通道阻断作用强度的定性评价方法及其系统，该方法及其系统可应用于药物导致心脏QT 间期延长方面的预测。
技术背景
在20世纪90年代开始，发现一些化学药物能够导致长QT间期综合征，出现致心 律失常的毒副作用，进而可以导致尖端扭转性室性心动过速甚至猝死。这种情况给制药企 业带来巨大的资源浪费和经济损失。1997年I月I日至2000年12月31日由于致QT间期 延长从美国市场撤出的处方药为全部从市场撤出处方药的40% (4/10)。
研究表明化学药物的hERG (人类ether-0-go-go相关基因)钾离子通道的阻断作 用与QT间期延长作用有密切的相关性。因此，在药物开发早期，一般通过观察对hEGR钾通 道的影响来评估先导化合物致心律失常的潜在危险，以规避药物心脏毒性的风险。现有的 hERG阻断作用预测方法，如神经网络、判别树等，一般较复杂，且需要使用特定的商业软件， 推广和应用都比较困难。
目前需要一种快速、简便、准确率高的hERG阻断作用评价方法。发明内容
本发明的目的是提供一种相对简单的、具有广泛指导意义的化学药物hERG钾离 子通道阻断作用强度的定性评价方法。
为了实现上述任务，本发明采取如下的技术解决方案。
本发明提供一种化学药物hERG钾离子通道阻断作用强度的定性评价方法，主要 步骤包括步骤1，确定待测化学药物的分子结构；步骤2，通过特征结构辨识，判断确定化 学药物hERG钾离子通道阻断作用强度。
在一个实施方案中，本发明的化学药物hERG钾离子通道阻断作用强度的定性评 价方法中，步骤I中包括确定待测化学药物的二维分子结构信息；，判断待预测化学药物 的类别，对属于会导致评价结果高错误率的化学药物类别的化学药物，作为不宜使用本方 法进行评价的化学药物予以排除；步骤2中包括在待预测化学药物的二维分子结构中寻 找低活性hERG阻断剂特征官能团，若待预测化学药物具有此类官能团，则判断该药物无 hERG阻断作用，得出评价结论，反之，进行下一步骤；在待预测化学药物的二维分子结构中 寻找高活性hERG阻断剂特征结构，若待预测化学药物具有该特征结构，则该药物具有hERG 阻断作用，并具有致心脏QT延长的风险的评价结论，反之，则判断该药物发生hERG阻断作 用的风险极小，得出具有致心脏QT延长的风险小的评价结论。。
在一个实施方案中，本发明的化学药物hERG钾离子通道阻断作用强度的定性评价方法中，所述不适合用本发明所述方法进行评价的化学药物类别包括大环抗生素类药 物、多肽类药物、以桥环结构为主体的药物、无机药物和分子量大于800的药物。
所述低活性hERG阻断剂的特征官能团包括羧基、叠氮基、炔基。
所述hERG阻断剂的特征官能团包括苯乙胺、苯丙胺。所述高活性hERG阻断剂的 特征结构还包括下述特征结构其中Al可以各自独立地为C、N或O原子；和其中A2可以各自独立地为C、N或O原子。
所述特征结构是一个子结构，存在于一个有机分子中；苯环与末端N原子之间通过5个化学键相连，其中化学键可以为单键、双键、三键、芳香键；其中所述特征结构不能通过其他原子或化学键连接而形成一个闭合环结构。
在另一个实施方案中，本发明的化学药物hERG钾离子通道阻断作用强度的定性 评价方法，所述方法包括以下步骤(1)根据待预测化学药物分子结构，判断药物所属类别是否适合使用本发明的方法预 测，排除大环抗生素类药物、多肽类药物、以桥环结构为主体的药物、无机药物和分子量大 于800的药物；(2)判断化合物是否具有低活性hERG阻断剂的特征官能团羧基、叠氮基、炔基，若化合 物具有所述低活性hERG阻断剂特征官能团，则化合物发生hERG阻断作用的风险极小；(3)对不具有所述低活性hERG阻断剂特征官能团的化合物判断是否具有高活性hERG 阻断剂特征结构，若不具有高活性hERG阻断剂特征结构，则化合物发生hERG阻断作用的风 险极小；(4)对具有高活性hERG阻断剂特征结构的化合物判断是否具有低活性hERG阻断剂特 征结构，若不具有低活性hERG阻断剂特征结构，包括末端N原子带正电荷、末端N原子与 苯环之间的连接键中可旋转键数目为O或I个，则化合物具有高hERG阻断风险。
根据本发明，判断待预测化学药物是否具有本发明方法中所列的特征结构的方 法，所述方法为(1)使用Markush检索方法，直接以特征结构为提问结构对待预测化学药物分子进行 分子比对；或者，(2)将特征结构枚举为一个确定性子结构的集合，使用集合中的每个子结构作为提问 结构对预测化学药物分子进行分子比对，只要有一个子结构存在于待预测分子中，即认为 该药物分子具有该特征结构。
根据本发明方法的一个优选实施方案，所述高活性hERG阻断剂的结构特征中，如 果末端N原子带正电荷，则该药物发生hERG阻断作用的风险低。
根据本发明方法的另一个优选实施方案，所述高活性hERG阻断剂的结构特征中，如果末端N原子与苯环之间的连接键中，可旋转键越多，该药物发生hERG阻断作用的风险 越大。
本发明还提供一种化学药物hERG钾离子通道阻断作用的定性预测系统，所述定 性预测系统至少包括输入模块，用于输入和分析药物分子的二维结构信息，并响应用户的 各种操作；显示模块，用于原始的或者处理后的药物分子结构的可视化输出；存储模块，用 于存储、读取和管理计算机程序文件、化学药物分子结构文件、数据文件、配置文件、临时文 件和历史文件；数据处理模块，用于实时分析输入的分子结构，进行数据格式处理及显示格 式处理，将处理结果保存到内存中；hERG阻断作用预测模块，用于对化学药物进行hERG钾 离子通道阻断作用定性预测；所述数据处理模块与所述输入模块、显示模块、hERG阻断作 用预测模块、存储模块相连接。
本发明所述的方法，用于在动物实验或临床实验前评价化学药物的心脏毒性风 险，其心脏毒性是由化学药物阻断hERG钾离子通道，导致QT间期延长和尖端扭转性室速所 引起的。通过本发明的方法和系统对化学药物的hERG钾离子通道阻断作用的定性评价，能 够快速、简便、准确地给出化学药物心脏毒性的测评结论。为新药的研发提供指引。
图1是本发明化学药物hERG钾离子通道阻断作用强度的定性评价方法的工作流 程图。
图2是实现本发明方法的计算机辅助系统结构构架图。
图3是本发明化学药物hERG钾离子通道阻断作用的定性预测系统中，一个优选的 hERG阻断作用预测模块的架构和工作流程示意图。
具体实施方式
以下配合附图，详细说明本发明一种化学药物hERG钾离子通道阻断作用强度的 定性评价方法的工作流程图及原理。
实施例1如图1所示，是本发明定性评价方法的工作流程图。工作过程如下(I)明确待预测化学药物的分子结构；首先需要明确待测化学药物的分子结构，本发明方法中，需要确定待测化学药物的二 维分子结构信息；根据待测化学药物的分子结构进行后续步骤的判断。
(2)根据分子结构，判断该药物是否属于应排除在本方法之外的化学药物类别。 经过大量的统计研究表明，对于一些类别的化学药物，由于其分子结构的特殊性，当运用本 发明的方法进行判断时，在本方法的后续判断中，不能够进行正确的比较与辨识判断，会出 现很高的错误率，为了保证本方法的判断结果的准确性，首先需要对于待预测化学药物的 类别进行判断与甄别，如待预测的化学药物属于不适合运用本方法进行预测的化学药物类 别，将其排除，给出不适合使用本方法预测的结论。
不适合本方法的药物类别包括大环抗生素类药物、多肽类药物、以桥环结构为主 体的药物、分子量大于800的药物、无机药物。其中前4类药物，其分子体积都比较大，不能进入hERG蛋白的作用位点，不属于本方法适用的范围。无机药物与有机小分子的作用机制 也迥异，也不适合本方法。因此，若待预测化学药物属于上述此类别的药物，则停止预测，给 出“该药物不适合使用本方法预测”的结果。
(3)根据分子结构判断该药物是否含有低活性hERG阻断剂的特征官能团，若待预 测化学药物含有所述低活性hERG阻断剂的特征官能团，则结束预测，给出结果“该药物具 有极低hERG阻断风险”。
所述低活性hERG阻断剂的特征官能团，是目前已知的能够有效减缓hERG阻断作 用的特征官能团，对于具有低活性hERG阻断剂的特征官能团的药物，即使其分子结构具有 hERG阻断剂的特征结构，由于低活性hERG阻断剂的特征官能团具有的有效减缓hERG阻断 作用，使得其致心脏QT延长的风险明显降低。有些低活性hERG阻断剂的特征官能团，例 如羧基等，其降低hERG阻断风险的机理为该官能团能够显著改变药物分子的油水分配系 数等整体性质，导致药物分子的类药性大大下降，不能被人体吸收，或者很快被人体代谢， 因此，药物分子不能产生心血管方面的毒性。
优选的是，所述低活性hERG阻断剂的特征官能团包括羧基、叠氮基、炔基。
(4)根据分子结构判断该药物是否含有高活性hERG阻断剂的特征结构，若该特征 结构作为一种子结构存在于待预测化学药物分子中，则该药物有hERG阻断作用，并具有致 心脏QT延长的风险。
所述高活性hERG阻断剂的特征结构，是目前已知的能够导致心脏QT延长的分子 特征结构，包括苯乙胺、苯丙胺等。
进一步优选的是，所述高活性hERG阻断剂的特征结构包括下属特征结构苯环与末端N原子之间通过5个化学键相连，其中化学键可以为单键、双键、三键、芳 香键；该特征结构是一个子结构，存在于一个有机分子中；苯环与末端N原子不能同处于一 个大环结构中；若不含上述结构特征，则结束预测，给出结果“该药物具有极低hERG阻断风 险”；(5)根据分子结构判断该药物所具有的结构特征中，若具有下述高活性hERG阻断剂的 特征结构之一末端N原子带正电荷；末端N原子与苯环之间的连接键中，可旋转键数目为 O或I个，则结束预测，给出结果“该药物具有低hERG阻断风险”;若不具有上述结构特征， 则结束预测，给出结果“该药物具有高hERG阻断风险”。
本发明的理论基础是药物设计中的优势结构理论，即具有某种优势结构的化合物 通常会具有某种生物活性。本发明所述的结构特征就是这类优势结构，具有该结构的药物 分子一般具有高hERG钾离子通道阻断的风险。
实施例2本实施例是本发明方法的另一个优选实施方案。其中Al可以各自独立地为C、N或O原子；和其中A2可以各自独立地为C、N或O原子；
本发明的化学药物hERG钾离子通道阻断作用强度的定性评价方法，所述方法包 括以下步骤根据待预测化学药物分子结构，判断药物所属类别是否适合使用本发明的方法预测， 排除大环抗生素类药物、多肽类药物、以桥环结构为主体的药物、无机药物和分子量大于 800的药物；判断化合物是否具有低活性hERG阻断剂的特征官能团羧基、叠氮基、炔基，若化合物 具有所述低活性hERG阻断剂特征官能团，则化合物发生hERG阻断作用的风险极小；对不具有所述低活性hERG阻断剂特征官能团的化合物判断是否具有高活性hERG阻断 剂特征结构，若不具有hERG阻断剂特征结构，则化合物发生hERG阻断作用的风险极小； 对具有高活性hERG阻断剂特征结构的化合物判断是否具有低活性hERG阻断剂特征结 构，若不具有低活性hERG阻断剂特征结构，包括末端N原子带正电荷、末端N原子与苯环 之间的连接键中可旋转键数目为O或I个，则化合物具有高hERG阻断风险。
根据本发明的方法，判断待预测化学药物是否具有本发明方法中所列的特征结构 的方法可以采用下述方法(1)使用Markush检索方法，直接以特征结构为提问结构对待预测化学药物分子进行 分子比对；或者，(2)将特征结构枚举为一个确定性子结构的集合，使用集合中的每个子结构作为提问 结构对预测化学药物分子进行分子比对，只要有一个子结构存在于待预测分子中，即认为 该药物分子具有该特征结构。
实施例3下面是使用本发明提供的方法，对多种化学药物心脏QT间期延长作用进行评价的实例。
实施例3.1Clarithromycin心脏QT间期延长作用的评价 Clarithromycin商品名为Biaxin,为抗生素类,分子结构如下该分子结构属于大环抗生素类药物，因此不适宜用本发明的方法评价。
实施例3. 2Erythromycin心脏QT间期延长作用的评价Erythromycin,商品名为Erythrocin,药效类别为Antibiotic、GI stimulant,分子 结构如下
权利要求
1.一种化学药物hERG钾离子通道阻断作用强度的定性评价方法，其特征在于该方法包括以下步骤步骤1，确定待测化学药物的分子结构；步骤2，通过分子结构判断，评价确定化学药物hERG钾离子通道阻断作用强度。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤I中包括确定待测化学药物的二维分子结构信息；判断待预测化学药物的类别，对属于会导致评价结果高错误率的化学药物类别的化学药物，作为不宜使用本方法进行评价的化学药物予以排除；步骤2中包括根据分子结构判断该药物是否含有非hERG阻断剂的特征官能团，若待预测化学药物具有此类官能团，则判断该药物无hERG阻断作用，得出“该药物具有极低hERG阻断风险”的评价结论，反之，进行下一步骤；根据分子结构判断该药物是否含有hERG阻断剂的特征结构，若待预测化学药物具有该特征结构，则判断该药物有hERG阻断作用，得出“该药物具有致心脏QT延长风险”的评价结论，反之，则判断该药物发生hERG阻断作用的风险极小，得出“该药物具有极低hERG阻断风险”的评价结论。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述不宜使用本方法进行评价的化学药物包括大环抗生素类药物、多肽类药物、以桥环结构为主体的药物、分子量大于800的药物、无机药物；所述非hERG阻断剂特征官能团包括羧基、叠氮基、炔基；所述hERG阻断剂特征结构包括乙胺、苯丙胺。
4.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述不宜使用本方法进行评价的化学药物包括大环抗生素类药物、多肽类药物、以桥环结构为主体的药物、分子量大于800的药物、无机药物；所述非hERG阻断剂特征官能团包括羧基、叠氮基、炔基；所述hERG阻断剂特征结构包括
5.如权利要求4所述的方法，其中所述hERG阻断剂特征结构是一个子结构，存在于一个有机分子中；苯环与末端N原子之间通过5个化学键相连，其中化学键可以为单键、双键、三键、芳香键；所述特征结构不能通过其他原子或化学键连接而形成一个闭合环结构。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，若具有下述hERG阻断剂的特征结构之一末端N原子带正电荷；末端N原子与苯环之间的连接键中，可旋转键数目为O或I个，则结束预测，给出结果“该药物具有低hERG阻断风险”;若不具有上述结构特征，则结束预测，给出结果“该药物具有高hERG阻断风险”。
7.如权利要求5所述的方法，其特征在于，对具有hERG阻断剂特征结构的化合物判断是否具有非hERG阻断剂特征结构，若不具有非hERG阻断剂特征结构，包括末端N原子带正电荷、末端N原子与苯环之间的连接键中可旋转键数目为O或I个，则化合物具有高hERG阻断风险。
8.如权利要求5所述的方法，其特征在于所述hERG阻断剂的结构特征中，如果末端N 原子带正电荷，则该药物发生hERG阻断作用的风险低。
9.如权利要求5所述的方法，其特征在于所述hERG阻断剂的结构特征中，如果末端N 原子与苯环之间的连接键中，可旋转键越多，该药物发生hERG阻断作用的风险越高。
10.如权利要求1至9之一所述的方法，其特征在于，判断待预测化学药物是否具有特征结构的方法包括(1)使用Markush检索方法，直接以特征结构为提问结构对待预测化学药物分子进行分子比对；或/和(2)将特征结构枚举为一个确定性子结构的集合，使用集合中的每个子结构作为提问结构对预测化学药物分子进行分子比对，只要有一个子结构存在于待预测分子中，即认为该药物分子具有该特征结构。
11.如权利要求10所述的方法，用于在动物实验或临床实验前评价化学药物的心脏毒性风险，其心脏毒性是由化学药物阻断hERG钾离子通道，导致QT间期延长和尖端扭转性室速所引起的。
12.一种化学药物hERG钾离子通道阻断作用的定性预测系统，其特征在于，所述定性预测系统至少包括输入模块，用于输入和分析药物分子的二维结构信息，并响应用户的各种操作；显示模块，用于原始的或者处理后的药物分子结构的可视化输出；存储模块，用于存储、读取和管理计算机程序文件、化学药物分子结构文件、数据文件、 配置文件、临时文件和历史文件；数据处理模块，用于实时分析输入的分子结构，进行数据格式处理及显示格式处理，将处理结果保存到内存中；hERG阻断作用预测模块，用于对化学药物进行hERG钾离子通道阻断作用定性预测； 所述数据处理模块与所述输入模块、显示模块、hERG阻断作用预测模块、存储模块相连接。
13.如权利要求12所述的系统，其特征在于，所述hERG阻断作用预测模块包括分子结构特征库子模块，所述分子特征库子模块由多个分子结构特征子库组成，用于存储目前已知的具有特定意义的分子结构信息，包括可预测、低活性、高活分子结构信息分子结构特征识别子模块，用于判断待预测化学药物分子是否具有某种给定的结构特征；预测结果汇总`子模块，用于汇总判断结果，形成预测结论。
全文摘要
本发明涉及一种化学药物hERG钾离子通道阻断作用强度的定性评价方法及其系统，所述方法包括以下步骤步骤1，确定待测化学药物的分子结构；步骤2，通过分子结构判断，评价确定化学药物hERG钾离子通道阻断作用强度。所述系统包括输入模块；显示模块；存储模块；数据处理模块；hERG阻断作用预测模块；所述数据处理模块与所述输入模块、显示模块、hERG阻断作用预测模块、存储模块相连接。通过本发明的方法和系统对化学药物的hERG钾离子通道阻断作用的定性评价，能够快速、简便、准确地给出化学药物心脏毒性的测评结论，为新药的研发提供指引。
文档编号G06F19/00GK103049676SQ201310031179
公开日2013年4月17日 申请日期2013年1月26日 优先权日2013年1月26日
发明者刘海波, 刘延淮, 徐峻, 刘志强 申请人:北京东方灵盾科技有限公司