一类具有镇痛作用的钠离子通道1.7抑制剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药领域，具体地，涉及多氧取代环己烯类化合物在制备预防或治疗 疼痛的药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 疼痛主要分为急性疼痛和慢性疼痛，急性疼痛包括炎性疼痛和伤害性疼痛等，慢 性疼痛包括神经性疼痛、肌原性疼痛和纤维肌疼痛等。由于在大量病例中疼痛严重影响了 患者的生活质量，因此，由疼痛造成的社会损失是不可估量的。
[0003] 目前，用于轻度疼痛的治疗药物主要为作用于神经末梢的阿司匹林、对乙酰氨基 酚等非留体类抗炎药;用于中度或重度疼痛的治疗药物主要为作用于中枢神经系统的类阿 片类镇痛药，如吗啡等。但是，当使用非留体类抗炎药用于疼痛治疗时，除了具有镇痛效果 不充分的缺点以外，其对消化系统等的副作用也是问题。当使用类阿片类镇痛药时，容易出 现恶心、呕吐、便秘、依赖性等副作用。另外，这些含有吗啡的镇痛剂虽然对急性疼痛具有效 果，但是对神经性疼痛往往显示不出充分的效果。因此，开发一种具有良好镇痛效果，特别 适用于神经性疼痛，同时副作用少的新型药物具有十分重大的意义。
[0004] 电压门控钠离子通道(Nav)与神经系统活动密切相关。目前，已经报道了九种Nav 亚型，这些亚型分别具有不同的表达分布和生理作用。从药理学的角度，根据对河豚毒素敏 感性的不同，电压门控钠离子通道通常可分为河豚毒素敏感型(TTX-S)和河豚毒素不敏感 型（TTX-R)两大类，其中，Navl · I、Navl · 2、Navl · 3、Navl · 4、Navl · 6和Navl · 7均属于TTX-S型； Navl .5、Navl .8 和Navl .9属于TTX-R型。
[0005] Navl. 7主要表达在背根神经节、肠肌层神经元以及交感神经节神经元，特别是大 部分为伤害性感受器的小直径背根神经元，其特征为产生快速失活的TTX-S钠电流、慢复活 和慢关闭状态失活，与神经元兴奋的阈值高低相关。近年来，许多研究表明Navl.7与炎性疼 痛和神经性疼痛均密切相关。一方面，在大鼠后爪注射角叉菜胶后，Navi. 7mRNA在神经元中 的表达上调，提不Navl. 7与神经兀兴奋性增尚和炎性疼痛有关。在伤害性感受器上敲除 Navl.7基因还被报道可缓解福尔马林、辣椒素、弗氏完全佐剂或神经生长因子等引起的炎 性痛。上述内容有力地证实了 Navl.7在炎性疼痛过程中发挥着重要作用。另一方面，Navl.7 缺失鼠在出生后很快死亡，在伤害性感受器上敲除Navl.7基因，可减弱慢性坐骨神经压迫 性损伤模型的冷痛敏感。在感觉神经元上敲除Navl .7基因，在慢性坐骨神经压迫性损伤模 型大鼠上发现失去冷痛与机械痛。在交感神经与感觉神经元敲除Navl .7基因，慢性坐骨神 经压迫性损伤模型与脊神经切断手术中发现冷痛与机械痛均失去。上述内容表明，Navl. 7 在神经性疼痛过程中也发挥着重要的作用。因此，寻找Navl. 7离子通道高度选择性抑制剂 是近年来镇痛药物研发的热点。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的是为了克服上述缺陷，提供了多氧取代环己烯类化合物在制备预防 或治疗疼痛的药物中的应用。
[0007] 为了实现上述目的，本发明提供了多氧取代环己烯类化合物在制备预防或治疗疼 痛的药物中的应用，其特征在于，所述多氧取代环己烯类化合物为式(I)所示的化合物，
[0008]
[0009] 其中，1^，1?2，1?3，1?4，1^各自独立为11 η为1-5的整 数，R为氢、卤素、甲基、甲氧基或硝基。
[0010] 将含有本发明所述的多氧取代环己烯类化合物的药物用于预防或治疗疼痛时能 够取得很好的预防或治疗效果，并且，本发明所述的多氧取代环己烯类化合物的药物毒性 低、生物利用度高。进一步地，从本发明提供的实施例的结果可以看出：多氧取代环己烯类 化合物对Navl. 7通道具有明显的抑制作用，并且对神经性疼痛、炎性疼痛和伤害性疼痛均 具有显著的保护作用。综上所述，将本发明所述的多氧取代环己烯类化合物应用于制备预 防或治疗疼痛的药物中具有很好的开发前景。
[0011] 本发明的其它特征和优点将在随后的【具体实施方式】部分予以详细说明。
【附图说明】
[0012] 附图是用来提供对本发明的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与下面的具 体实施方式一起用于解释本发明，但并不构成对本发明的限制。在附图中：
[0013] 图1表示的是本发明提供的实施例中阳性药Antillatoxin(ATX)对Navl. 7通道的 激动作用；
[0014] 图2表示的是本发明提供的实施例中阳性药Tetrodotoxin(TTX)对Navl. 7通道的 抑制作用；
[0015] 图3表示的是在本发明的一种优选实施方式中化合物4对大鼠慢性坐骨神经压迫 性损伤模型机械痛敏的影响；
[0016] 图4表示的是在本发明的一种优选实施方式中化合物4对大鼠慢性坐骨神经压迫 性损伤模型热痛敏的影响；
[0017] 图5表示的是在本发明的一种优选实施方式中化合物4对小鼠醋酸扭体模型，扭体 潜伏期的影响；
[0018] 图6表不的是在本发明的一种优选实施方式中化合物4对小鼠醋酸扭体模型， 15min内扭体次数的影响；
[0019] 图7表示的是在本发明的一种优选实施方式中化合物4对小鼠热水甩尾模型尾部 入水后至甩尾出水面潜伏期的影响。
【具体实施方式】
[0020] 以下结合附图对本发明的【具体实施方式】进行详细说明。应当理解的是，此处所描 述的【具体实施方式】仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
[0021] 本发明提供了多氧取代环己烯类化合物在制备预防或治疗疼痛的药物中的应用， 其特征在于，所述多氧取代环己烯类化合物为式（I)所示的化合物，
[0022]
[0023] 其中，1^，1?2，1?3，1?4，^各自独立为乩 I为1-5的整 数，R为氢、卤素、甲基、甲氧基或硝基。
[0024] 根据本发明，在优选情况下，所述多氧取代环己烯类化合物为式（I)所示的化合 物，Ri)
，R2为H或
，R4为t
或 ，R5为H，η为1-2的整数，R为氢或甲基。 L0025」
在本发明中，在优选情况下，所述多氧取代环己烯类化合物包括式（II)所示的化 合物、式（III)所示的化合物、式（IV)所示的化合物、式(V)所示的化合物、式(VI)所示的化 合物和式(VII)所示的化合物中的一种或多种，更优选的，所述多氧取代环己烯类化合物包 括式(V)所示的化合物。
[0026]
[0027] 根据本发明，对所述药物中多氧取代环己烯类化合物的含量没有特别的限定，可 以为本领域的常规选择，只要能够获得良好的镇痛效果即可，例如，所述多氧取代环己烯类 化合物的含量可以为〇. 1-20重量％，优选为5-10重量％。
[0028] 在本发明中，对所述多氧取代环己烯类化合物的制备方法没有特别的限定，本领 域技术人员可以根据本领域内的公知常识制备本发明所述的多氧取代环己烯类化合物，或 者通过市售获得本发明所述的多氧取代环己烯类化合物。在优选情况下，本发明所述的多 氧取代环己稀类化合物可以根据文献（Griffen J A，White J C，Kociok_IC5hnG，et al. New aminocycIito Is with quaternary stereocentres via acylnitroso cycloaddition with an ipso,ortho arene dihydrodiol[J].Tetrahedron,2013,69
[29] : 5989-5997)中提供的方法制备得到。
[0029] 根据本发明，所述药物可以包括所述多氧取代环己烯类化合物及其立体异构体、 其在药学上