专利名称：一种化学药物hERG钾离子通道阻断作用的定性预测方法及其系统的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种计算机辅助药物设计预测方法及其系统，特别涉及的是一种化学药物hERG钾离子通道阻断作用的定性预测方法及其系统。
背景技术：
长QT间期综合征指心电图上QT间期延长，伴有T波和(或)u波形态异常，临床上表现为室性心律失常、晕厥和猝死的一组综合征。从20世纪90年代开始，不断发现某些药物能引起长QT间期综合征。部分开发中的药物因此终止开发，已上市的部分药物如普尼拉明、特非那定、西沙必利、格帕沙星撤出市场，另外一些药物如匹莫齐特、硫利达嗪等药物被限制使用。1997年至2001年由于致QT间期延长从美国市场撤出的处方药为全部从市场撤出处方药的40%。这一情况给制药企业带来巨大的资源浪费和经济损失。据估计，在药物开发过程中每提高10%药物致心律失常的预测率，就可以节省I亿美元的开发成本。研究表明，化学药物的hERG(人类ether-0-go-go相关基因)钾离子通道的阻断作用与QT间期延长作用有密切的相关性。通过研究化学药物对hEGR钾离子通道的影响来评估其致心律失常的潜在危险，已成为国外各大制药公司药物开发过程中的常规性工作。
发明内容
本发明针对上述问题，提供一种对结构已知的化学药物的hERG阻断作用进行快速预测的计算机辅助系统及其方法。为了实现上述任务，本发明采取如下的技术解决方案
本发明的第一方面，提供一种化学药物hERG钾离子通道阻断作用的定性预测方法，所述方法步骤包括确定化学药物的分子结构信息；将所述分子结构与已知的具有hERG阻断作用相关的化合物的分子特征结构进行比较，判断其是否具有所述特征结构，作出定性预测。本发明的第二方面，提供一种化学药物hERG钾离子通道阻断作用的定性预测系统，该化学药物hERG钾离子通道阻断作用的定性预测系统至少包括输入模块，用于输入和分析药物分子的二维结构信息，并响应用户的各种操作；显示模块，用于原始的或者处理后的药物分子结构的可视化输出；存储模块，用于存储、读取和管理计算机程序文件、化学药物分子结构文件、数据文件、配置文件、临时文件和历史文件；数据处理模块，用于实时分析输入的分子结构，进行数据格式处理及显示格式处理，将处理结果保存到内存中；hERG阻断作用预测模块，用于对化学药物进行hERG钾离子通道阻断作用定性预测；所述数据处理模块与所述输入模块、显示模块、hERG阻断作用预测模块、存储模块相连接。本发明的第三方面，提供一种利用化学药物hERG钾离子通道阻断作用的定性预测系统进行化学药物hERG钾离子通道阻断作用预测的方法，所述方法的具体步骤包括(I)在本发明的化学药物hERG钾离子通道阻断作用的定性预测系统中，启动输入模块，新建一个分子编辑窗口 ；(2)在分子编辑区域中建立或导入一个药物分子结构；(3)判断该分子结构在化学上是否正确，如果正确则继续，否则返回步骤(2)，重新编辑分子结构；(4)对分子进行hERG钾离子通道阻断作用预测，(5)返回预测结果。研究表明，化学药物的心脏毒性是由化学药物阻断hERG钾离子通道，导致引起的尖端扭转性室速和心律失常。本发明所述的系统及其方法，可用于预测化学药物潜在心脏毒性危险的用途，在新药开发过程中帮助研发人员预测化学药物对hERG钾离子通道阻断作用的强度，进而预测该药物导致病人发生心律失常的风险。本发明的化学药物hERG钾离子通道阻断作用的定性预测系统及其方法，能够在药物开发的前期，及时、准确地预测在研药物的心脏毒性风险，节省大量的资金和时间。本发明所述系统的架构具有良好的灵活性和可扩展性，可以方便的应用于对化学药物其他生物活性的预测中。
图1是本发明化学药物hERG钾离子通道阻断作用的定性预测系统的优选系统架构及其原理的示意图。图2是本发明化学药物hERG钾离子通道阻断作用的定性预测系统中，一个优选的hERG阻断作用预测模块的架构和工作流程示意图。图3是本发明化学药物hERG钾离子通道阻断作用的定性预测方法的步骤流程示意图。附图标记说明
10计算机平台
100 化学药物hERG钾离子通道阻断作用的定性预测系统
110输入模块 120显示模块 130 —数据处理模块 140存储模块
150 hERG阻断作用预测模块 151可预测性特征库 152低活性特征库
153高活性特征库 154预测结果汇总子模块 155分子结构特征识别子模块
160待测药物分子结构数据 170测试结果
20用户操作
具体实施例方式以下配合附图，详细说明本发明化学药物hERG钾离子通道阻断作用强度的定性预测系统及其方法的实施例。实施例一
图1显示本发明化学药物hERG钾离子通道阻断作用强度的定性预测系统100的优选系统架构及其原理的示意图。图2是本发明化学药物hERG钾离子通道阻断作用的定性预测系统中，一个优选的hERG阻断作用预测模块的架构和工作流程示意图。结合图1和图2对本发明的方法及其本发明的系统进行详细说明。如图1所示，本发明化学药物hERG钾离子通道阻断作用强度的定性预测系统100，所述系统是根据本发明的方法原理所构架的。根据本发明的方法，所述方法步骤包括根据化学药物的化学成分信息，确定所述化学成分的分子的结构信息；将所述分子结构与已知的具有hERG阻断作用的化合物的分子特征结构进行比较，作出定性预测。首先，根据待测化学药物的化学成分，确定所述化学成分的分子结构信息；其次，将所述分子结构与已知的与hERG阻断作用相关的分子结构进行特征结构的识别判断，判断其是否具有所述特征结构，作出定性预测。所述特征结构是作为一个子结构存在于一个有机分子中。在本发明的方法中，更加优选的方案是，还具有判断待测化学药物是否适合本方法的评价的分步骤在确定了待测化学药物的化学成分后，首先需要确定待预测化学药物的分子信息，由此可以得出有关待测化学药物的类别以及其它相关信息，在此步骤中，可以通过区分化学药物的类别，对于待测化学药物进行是否适于本预测方法进行筛选与甄别，如果不适合本方法，即预测终止，得出该待测药物不适合本方法评价的结论。对待测药物的筛选与甄别，是为了提高预测的准确性，对于有的类别的药物，由于其分子结构的特殊性，通过本方法的评价得出的结论错误率较高，属于不适合本方法进行评价的化学药物，应将其排除于本方法外，所述不适于本方法的化学药物类别包括大环抗生素类药物、多肽类药物、以桥环结构为主体的药物、无机药物、分子量大于800的药物，若属于此类药物，则停止预测，给出“该药物不适合使用本方 法预测”的结果；如果待测药物属于适于本方法，则进行后续预测步骤。
在本发明中，根据所确定的待测化学药物的分子结构信息，通过与已知的具有与hERG阻断作用相关的分子结构进行特征结构的识别判断，得出评价结果。一个更加优选的方案是所述在对于待测化学药物的分子结构进行特征结构的识别判断中，可进行分子特征结构的分步骤识别判断，具体而言，在所述分子特征结构与已知与hERG阻断作用相关的分子结构的识别判断中，包括非hERG阻断剂的特征结构和hERG阻断剂的特征结构的识别判断，所述的非hERG阻断剂的特征结构，是指已知的具有降低hERG阻断作用的特征结构，所述hERG阻断剂的特征结构是指具有hERG阻断作用的特征结构。在本方法的识别判断中，先进行非hERG阻断剂的特征结构识别判断，如果待测化学药物的分子结构中存在非hERG阻断剂的特征结构，即可以得出待测化学药物不具有hERG钾离子通道阻断作用的评价结论，结束评价；如果待测化学药物的分子结构中不存在非hERG阻断剂的特征结构，则继续后续步骤的识别判断，所述后续步骤的识别判断，是进行hERG阻断剂的特征结构的识别判断，如果待测化学药物的分子结构中存在hERG阻断剂的特征结构，可以得出待测化学药物具有hERG钾离子通道阻断作用的评价结论，如果不存在hERG阻断剂的特征结构，则得出待测化学药物不具有hERG钾离子通道阻断作用的评价结论。进一步的，本方法中所述非hERG阻断剂的特征结构，所指的是目前已知的具有降低hERG阻断作用的特征结构官能团，包括羧基、叠氮基、炔基；本方法所述hERG阻断剂的特征结构，所指的是目前已知的具有hERG阻断作用的特征结构官能团，包括苯乙胺、苯丙胺等，也包括下述分子特征结构所述hERG阻断剂的特征结构包括下述特征结构
权利要求
1.一种化学药物hERG钾离子通道阻断作用的定性预测方法，所述方法的步骤包括 步骤一，确定待测化学药物的分子结构信息；步骤二，将所述分子结构与已知的与hERG阻断作用相关的化合物的分子特征结构进行识别比较，判断其是否具有所述特征结构，作出定性预测。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法步骤包括在步骤一中的分步骤通过区分待测化学药物的类别，对待测化学药物进行是否适于本预测方法的筛选与甄别；在步骤二中，所述将分子特征结构与已知的与hERG阻断作用相关的分子特征结构的识别比较包括分步骤(I)对非hERG阻断剂的特征结构识别判断；(2)对hERG阻断剂的特征结构的识别判断。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述方法步骤包括步骤一中，不适于本方法的化学药物类别包括大环抗生素类药物、多肽类药物、以桥环结构为主体的药物、无机药物、分子量大于800的药物，若待测药物属于此类药物，则停止预测，给出“该药物不适合使用本方法预测”的结果；如果待测药物不属于此类药，则进行后续预测步骤；步骤二中还具有下述分步骤a.进行非hERG阻断剂的特征结构识别判断，如果待测化学药物的分子结构中存在非hERG阻断剂的特征结构，可得出该化学药物不具有hERG钾离子通道阻断作用的评价结论，结束评价；b.如果该化学药物的分子结构中不存在非hERG 阻断剂的特征结构，则继续后续步骤的识别判断；c.进行hERG阻断剂的特征结构的识别判断，如果待测化学药物的分子结构中存在hERG阻断剂的特征结构，可以得出该化学药物具有hERG钾离子通道阻断作用的评价结论，如果不存在hERG阻断剂的特征结构，则得出该化学药物不具有hERG钾离子通道阻断作用的评价结论。
4.一种化学药物hERG钾离子通道阻断作用的定性预测系统，其特征在于，所述定性预测系统至少包括输入模块，用于输入和分析药物分子的二维结构信息，并响应用户的各种操作；显示模块，用于原始的或者处理后的药物分子结构的可视化输出；存储模块，用于存储、读取和管理计算机程序文件、化学药物分子结构文件、数据文件、 配置文件、临时文件和历史文件；数据处理模块，用于实时分析输入的分子结构，进行数据格式处理及显示格式处理，将处理结果保存到内存中；hERG阻断作用预测模块，用于对化学药物进行hERG钾离子通道阻断作用定性预测； 所述数据处理模块与所述输入模块、显示模块、hERG阻断作用预测模块、存储模块相连接。
5.如权利要求4所述的系统，其特征在于，所述输入模块还包括分子结构编辑子模块，用于绘制分子骨架结构和取代基结构，形成分子结构，并对输入的数据进行实时分析，将分析结果转换为结构显示状态，同时把图形数据转换为结构数据保存到内存中；模板管理子模块，用于管理系统中常用的分子结构模板，系统允许通过直接定义或读取存储设备中的mol文件增加分子结构模板，同时允许对模板进行修改、删除操作。
6.如权利要求4所述的系统，其特征在于，所述显示模块还包括错误提示子模块，用于应用化学原理对用户输入分子结构的合理性进行评价，遇到错误的结构，实时给出提示；分子结构预览子模块，用于在保存或打开分子结构文件的过程中提供预览。
7.如权利要求4所述的系统，其特征在于，所述数据处理模块包括结构图形转换子模块，用于将用户输入的分子结构转换成位图数据；分子排列子模块，用于提供多个分子的纵向、横向对齐等功能；分子旋转、放缩功能子模块，对选中的分子结构进行旋转、放缩计算。
8.如权利要求4所述的系统，其特征在于，所述hERG阻断作用预测模块包括分子结构特征库子模块，用于存储目前已知的具有特定意义的分子结构信息，包括可预测、低活性、高活分子结构信息性；分子结构特征识别子模块，用于判断待预测化学药物分子是否具有某种给定的特征结构；预测结果汇总子模块，用于汇总判断结果，形成预测结论。
9.如权利要求8所述的系统，其特征在于，所述分子结构特征子库包括可预测性特征库、低活性特征库、高活性特征库，所存储的分子结构信息可以是确定的分子结构片段，也可以是简单族性结构；所述分子结构特征库的物理存储形式包括数据文件、数据库；所述分子结构特征在库中的逻辑存储方式包括每个分子结构特征单独存储为一个文件、多个分子结构特征存储为一个文件、通过数据库存储管理；所述每个分子结构特征以化学编码格式进行存储，编码格式包括mol文件、mol2文件、sdf 文件、smiles 码、inchi 码。
10.如权利要求8或9所述的系统，其特征在于，所述分子结构特征子库包括可预测性特征库，用于存储已知的不适合使用本发明所述系统进行hERG阻断作用预测用于存储特定类型的分子结构信息，如果待预测分子具有此库中的特定类型的分子结构，则判断该分子不适合使用本系统进行预测，系统将中止后续预测工作，如果待预测分子不具有此库中的特定类型的分子结构，则进行后续步骤的预测；可预测性特征库中特定类型的分子结构包括大环抗生素、多肽、桥环类小分子、无机化合物、分子量大于800的药物；低活性特征库，用于存储已知的能够降低导致长QT间期综合征的化学分子特征结构， 如果待预测分子具有某一种或几种此库中的特征结构，则判断该分子具有低hERG阻断活性，系统将中止后续预测工作，给出预测结果，如果待预测分子不具有此库中的分子特征结构，则进行后续步骤的预测；低活性特征结构包括羧基、叠氮基、炔基；高活性特征库，用于存储已知的易导致长QT间期综合征的化学分子特征结构，如果待预测分子具有某一种或几种此库中的结构特征，则判断该分子具有高hERG阻断活性，如果待预测分子不具有此库中的分子特征结构，则判断该分子不具有高hERG阻断活性，系统给出预测结果；高活性特征结构包括苯乙胺、苯丙胺，也包括下述分子特征结构其中Al可以各自独立地为C、N或O原子，和
11.如权利要求8所述的系统，其特征在于，分子结构特征识别子模块遍历可预测性特征库，如果待预测分子具有库中结构特征，则转到预测结果汇总子模块，返回结论“该药物不适合使用本系统进行预测”；如果待预测分子不具有库中结构特征，分子结构特征识别子模块，遍历低活性特征库，如果待预测分子具有I个库中结构特征，则转到预测结果汇总子模块，返回结论“该分子具有hERG钾离子通道阻断作用的风险较低”;如果待预测分子具有 I个以上低活性特征库中的结构特征，则返回结论“该分子具有hERG钾离子通道阻断作用的风险非常低”；如果待预测分子不具有该库中的结构特征，分子结构特征识别子模块，遍历高活性特征库，将命中结构特征的数目传递给预测结果汇总子模块，若数目为0，则返回结论“该分子具有hERG钾离子通道阻断作用的风险较低”;若数目为1，则返回结论“该分子具有hERG钾离子通道阻断作用的风险较高”;若数目大于1，则返回结论“该分子具有hERG 钾离子通道阻断作用的风险非常高”。
12.如权利要求11所述的系统，其特征在于，启动输入模块，编辑或导入一个药物分子结构，数据处理模块分析输入的分子结构，处理数据格式和显示格式，显示模块判断该分子结构在化学上是否正确，如果错误给出提示信息，若正确则通过数据处理模块启动hERG阻断作用预测模块，预测结果通过数据处理模块在计算机平台的显示设备或者存储设备上输出。
13.一种利用化学药物hERG钾离子通道阻断作用的定性预测系统进行化学药物hERG 钾离子通道阻断作用预测的方法，其特征在于，所述方法的具体步骤包括(1)启动化学药物hERG钾离子通道阻断作用的定性预测系统，新建一个分子编辑窗口。(2)在分子编辑窗口中建立或导入一个药物分子结构；(3)判断该分子结构在化学上是否正确，如果正确则继续，否则返回步骤(2)，重新编辑分子结构；(4)对分子进行hERG钾离子通道阻断作用预测，(5)返回预测结果。
14.如权利要求13所述的方法，其特征在于所述步骤(4)中，利用下述方法之一在判断待预测化学药物是否具hERG钾离子通道阻断作用(1)使用Markush检索方法，以特征结构为提问结构对待预测化学药物分子进行分子比对；(2)将特征结构枚举为一个子结构集合，使用集合中的每个子结构作为提问结构对预测化学药物分子进行分子比对，只要有一个子结构存在于待预测分子中，即认为该药物分子具有该特征结构。
15.如权利要求13或14所述的方法，其特征在于所述步骤(5)中，以下述方法之一输出预测结果(1)通过计算机平台的显示设备输出；(2)形成结果文`件，存储在计算机平台的存储设备上。
全文摘要
本发明提供一种化学药物hERG钾离子通道阻断作用的定性预测方法及其系统。所述定性预测方法包括确定化学药物的分子结构信息；将所述分子结构与已知的与hERG阻断作用相关的化合物的分子特征结构进行识别比较，判断其是否具有所述特征结构，作出定性预测。本发明的系统至少包括输入模块、显示模块、存储模块、数据处理模块、hERG阻断作用预测模块，所述数据处理模块与所述输入模块、显示模块、hERG阻断作用预测模块、存储模块相关联。所述系统和方法能够在药物开发的前期，及时、准确地预测在研药物的心脏毒性风险，节省大量的资金和时间。本发明所述系统的架构具有良好的灵活性和可扩展性，可以方便的应用于对化学药物其他生物活性的预测中。
文档编号G06F19/00GK103049674SQ20131002998
公开日2013年4月17日 申请日期2013年1月26日 优先权日2013年1月26日
发明者刘海波, 刘延淮, 徐峻, 刘志强 申请人:北京东方灵盾科技有限公司