喹啉钾通道抑制剂的制作方法

专利名称：喹啉钾通道抑制剂的制作方法
背景技术：
本发明一般而言涉及用于钾通道抑制剂的化合物。该类化合物可以作为Kv1.5拮抗剂用于治疗和预防心律失常等，并作为Kv1.3抑制剂用于治疗免疫抑制、自身免疫等疾病。
压力门通钾通道(Kv)是由四个α亚单元组成的多聚体的薄膜蛋白质，其常附带β亚单元。Kv通道通常在静止膜电位时关闭，但在去极化薄膜时打开。它们与动作电位的再极化相关，并因而与神经和肌纤维的电兴奋性相关。Kv1钾通道类包括至少七个族成员，即，Kv1.1、Kv1.3、Kv1.5等。功能性压力门通K+通道既可以以相同亚单元组成的同低聚物的形式存在，也可以以不同亚单元组成的异低聚物的形式存在。该现象认为是是K+通道的广泛的多样性的原因。然而，在多数情况下天然K+通道的亚单元成分和特殊通道所起的生理作用仍然不清楚。
在神经元、血细胞、破骨细胞和T-淋巴细胞中发现了Kv1.3压力门通钾通道。由Kv1.3抑制的薄膜去极化已经证明是预防T-细胞繁殖的有效方法，因此应用于许多自身免疫疾病。在人类T-淋巴细胞质膜中K+通道的抑制已经被认为在通过调节胞内寄生菌Ca++内平衡所引起的免疫抑制反应中扮演着作用，并且已发现这种免疫抑制翻反应在T-细胞活化方面是重要的。已经建议将Kv1.3通道的阻滞作为新型机制用于引起免疫抑制剂反应(Chandy等，J.Exp.Med.160369，1984；Decoursey等，Nature，307465，1984)。然而，这些早期研究中所使用的K+通道阻滞剂是没有选择性的。在后来的研究中，Margatoxin(其仅阻滞T-细胞中的Kv1.3)在体外和体内模型中都显示出免疫抑制剂活性(Lin等，J.Exp.Med，177637，1993)。然而这些化合物的治疗应用由于其强烈的毒性而受到限制。近来，已经报道了一类可能是上述药物的有效替代品的化合物(US 5,670,504；5,631,282；5,696,156；5,679,705和5,696,156)。同时考虑上述药物的一些活性/毒性问题，这些化合物倾向于大分子重量且通常采用天然产物的合成操作来制备，对其进行分离费时费力。
在临床实践中，心房纤维性颤动(AF)是一种最常见的心律失常并可能随着人口老化而发病率增加。保守估计表明，AF影响了超过2百万美国人，并占到了全部的心血管疾病确诊患者的5％以上，并导致中风的危险增加3～5倍(Kannel等，Am.J.Cardiol.，822N-9N，1998)。尽管AF很少会致命，但是它能够削弱心脏功能并导致并发症，比如充血性心力衰竭、血栓栓塞或心室纤维性颤动的发展。
折返性心率失常(reentry)已经证明是引起人类室上心律失常的重要机制(Nattel，S.，Nature，415219-226，2002)。折返激心率失常需要在缓慢的传导速度和充分地简短的耐热周期之间的临界平衡，以允许从同时共存的多重折返性心率失常的激发和保持，并持续AF。通过延长动作电位时间(APD)来提高心肌耐热度预防和/或终止了折返心律失常。动作电位时间由再极化的钾电流IKr、IKS、IKur和暂时性的外向电流Ito的作用来决定。因此，对这些电流中任一个的阻滞剂应该提高APD并产生抗心律失常的效果。
现有的抗心律失常的药剂已被开发用于治疗室性和心房/室上性的心律失常。恶性的室性心律失常会立即危机生命并需要紧急护理。室性心律失常的药物治疗包括Ia类(例如普鲁卡因胺、奎尼丁)、Ic类(氟卡尼、普罗帕酮)和III类(乙胺碘呋酮)药剂——其具有导致促心律失常的显著风险。这些I和III类药物已经表现了能够将AF转化为窦性心律并预防AF的再次发生(Mounsey，JP，DiMarco，JP，Circulation，1022665-2670)，但仍然存在引起可能无法接受的致命性的室性促心率失常的危险，并因此可能提高死亡率(Pratt，CM，Moye，LA，Am J.Cardiol.，6520B-29B，1990；Waldo等Lancet，3487-12，1996；Torp-Pedersen等，Expert Opin.Invest.Drugs，92695-2704，2000)。这些观测表明对于发展更安全且更有效的治疗房性心律失常的药物的医学需要显然尚未满足。
III类抗心律失常药剂引起APD的选择性延长，而不会明显抑制心脏传导和收缩功能。唯一被批准用于临床的III类药剂是多非利特，它通过阻滞IKr、并迅速活化人类心房和心室中所发现的IK成分来介导其抗心律失常效果(Mounsey，JP，DiMarco，JP，Circulation，1022665-2670)。由于IKr阻滞剂提高了心房和心室中的APD和耐热性且不会影响传导本身，因此理论上它们可能代表了治疗心律失常(如AF)的有用药剂(Torp-Pedersen等，Expert Opin.Invest.Drugs，92695-2704，2000)。然而，这些药剂在慢的心脏速度下具有提高致心律不奇危险的重要倾向。例如，当使用这些化合物时已经观察到尖端扭转型室性心动过速(Roden，D.M.“Current Status of Class IIIAntiarrhythmic Drug Therapy”，Am.J.Cardiol.，7244B-49B，1993)。在慢的心脏速度下的夸张效果被称为“逆向频率依赖性”，并与独立频率或前向频率相关作用形成对比(Hondeghem，L.M.“Developmentof Class III Antiarrhythmic Agents”.J.Cardiovasc.Cardiol.，20(Suppl.2)S17-S22)。乙胺碘呋酮已经显示具有与III类有关的特性(Singh B.N.，Vaughan Williams E.M.“A Third Class Of Anti-Arrhythmic ActionEffects On Atrial And Ventricular IntracellularPotentials And Other Pharmacological Actions On Cardiac Muscle，ofMJ 1999 and AH 3747心房”Br.J.Pharnzacol.，39675-689，1970；Singh B.N.，Vaughan Williams E.M，“The Effect Of Amiodarone，A New Anti-Anginal Drug，On Cardiac Muscle”，Br.J.Pharmacol.，39657-667，1970)，由于其引起多重离子通道，因此不是选择性的III类药剂；另外，由于其副作用严重限制了它的使用(Nademanee，K.“The Amiodarone Odysey”.J.Am.Coll.Cardiol.，201063-1065，1992；Fuster等，Circulation，1042118-2150，2001；Bril，A.Curr.Opin.Phanacol.2154-159，2002)。因此，现有的药剂(比如乙胺碘呋酮和III类药物)存在显著的副作用危险，这包括发展可能致命的室性促心律不奇。
已经发现超速延迟校正K+电流，IKur，专一性地存在于人类心房中而不存在于心室中。人类心房中的IKur分子相关物是钾通道指定的Kv1.5。已经在在人类心房组织检测到了Kv1.5mRNA(Bertaso、Sharpe、Hendry和James，Basic Res.Cardiol.，97424-433，2002)和蛋白质(Mays、Foose、Philipson和Tamkun，J.Clin.Invest，96282-292，1995)。在人类完好的心房肌细胞中，已经确认了超速活化延迟校正K+电流(IKur)，亦被称为外向电流ISUS或ISO，且该电流具有与由人类K+通道细胞株(hKv1.5，HK2)[Wang、Fermini和Nattel，Circ.Res.，731061-1076，1993；Fedida等，Circ.Res.73210-216，1993；Snyders、Tamkun和Bennett，J.Gen.Physiol.，101513-543，1993]和取自小鼠脑的类似细胞株(Swanson等，Neuron，4929-939，1990)所表达的电流相同的性质动力学特性。此外，由于其快速活化和受到限制的缓慢失活，据信IKur对于人类心房的再极化是非常有用的。因此，IKur的特异性的阻滞剂(即，阻滞Kv1.5的化合物)将会通过延长人类心房的再极化的延迟来克服其他化合物的缺点，且不会导致引起心率失常性后去极化的心室性再极化并且引起在使用现有的III类药物治疗期间的QT综合症。Kv1.5阻滞剂显示出已经被描述过的这些特性(Peukert等，J.Med.Chem.，46486-498，2003；Knobloch等，Nauzyn-Schmedieberg′s Arch.Pharmacol.366482-287，2002；Merck & Co.，Inc.W00224655，2002)。
本发明描述的化合物代表了一类新结构的Kv1.5拮抗剂。

发明内容
本发明涉及结构通式I的钾通道抑制剂。
本发明的化合物用于治疗和预防的心律失常等。在本发明的范围内，还涉及包含通式I化合物和药物载体的药物制剂。
内容详述本发明为通式I的化合物 或其药学上可接受的盐，其中A是a)芳环，其中任何稳定的芳环原子独立地未取代或被以下基团取代
1)卤素，2)NO2，3)CN，4)CR46＝C(R47R48)2，5)C≡CR46，6)(CRiRj)rOR46，7)(CRiRj)rN(R46R47)，8)(CRiRj)rC(O)R46，9)(CRiRj)rC(O)OR46，10)(CRiRj)rR46，11)(CRiRj)rS(O)0-2R61，12)(CRiRj)rS(O)O-2N(R46R47)，13)OS(O)O-2R61，14)N(R46)C(O)R47，15)N(R46)S(O)0-2R61，16)(CRiRj)rN(R46)R61，17)(CRiRj)rN(R46)R61OR47，18)(CRiRj)rN(R46)(CRkRl)sC(O)N(R47R48)，19)N(R46)(CRiRj)rR61，20)N(R46)(CRiRj)rN(R47R48)，21)(CRiRj)rC(O)N(R47R48)，或22)氧代，或b)选自包含以下基团的组的杂芳环带有1、2、3或4个选自N、O或S杂原子环原子的五-元不饱和单环，带有1、2、3或4个选自N、O或S杂原子环原子的六-元不饱和单环，和带有1、2、3或4个选自N、O或S杂原子环原子的九-或十-元不饱和双环。
其中任何稳定的S杂芳环原子是未被取代或被氧单-、或二-取代，且任何稳定的C或N杂芳环原子独立地未取代或被以下基团取代1)卤素，2)NO2，3)CN，4)CR46＝C(R47R48)2，5)C≡CR46，6)(CRiRj)rOR46，7)(CRiRj)rN(R46R47)，8)(CRiRj)rC(O)R46，9)(CRiRj)rC(O)OR46，10)(CRiRj)rR46，11)(CRiRj)rS(O)O-2R61，12)(CRiRj)rS(O)0-2N(R46R47)，13)OS(O)0-2R61，14)N(R46)C(O)R47，15)N(R46)S(O)0-2R61，16)(CRiRj)rN(R46)R61，17)(CRiRj)rN(R46)R61OR47，18)(CRiRj)rN(R46)(CRkRl)sC(O)N(R47R48)，19)N(R46)(CRiRj)rR61，20)N(R46)(CRiRj)rN(R47R48)，21)(CRiRj)rC(O)N(R47R48)，或22)氧代；
Y是CH2、NR53、NC(O)R53、S(O)0-2或O；G是H2或O；Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk和Rl独立地选自1)氢，2)C1-C6烷基，3)卤素，4)芳基，5)R80，6)C3-C10环烷基，和7)OR4，所述的烷基、芳基和环烷基是未取代的、被被R7单一取代的、被被R7和R15二取代的、被被R7、R15和R16三取代的、或者被被R7、R15、R16和R17四取代的；R1独立地选自1)氢，2)卤素，3)NO2，4)CN，5)CR40＝C(R41R42)，6)C≡CR40，7)(CRaRb)nOR40，8)(CRaRb)nN(R40R41)，9)(CRaRb)nC(O)R40，10)(CRaRb)nC(O)OR40，11)(CRaRb)nR40，12)(CRaRb)nS(O)0-2R6，13)(CRaRb)nS(O)0-2N(R40R41)，14)OS(O)0-2R6，15)N(R40)C(O)R41，16)N(R40)S(O)0-2R6，17)(CRaRb)nN(R40)R6，
18)(CRaRb)nN(R40)R6OR41，19)(CRaRb)nN(R40)(CRcRd)tC(O)N(R41R42)，20)N(R40)(CRaRb)nR6，21)N(R40)(CRaRb)nN(R41R42)， 25)(CRaRb)nC(O)N(R41R42)，和26)含1个氮原子的四-、五-或六-元杂环，未取代或由-OH一、二、三取代；R2、R8、R9和R10独立地选自1)氢，2)卤素，3)NO2，4)CN，5)CR43＝CR44R45)，6)C≡CR43，7)(CReRf)pOR43，
8)(CReRf)pN(R43R44)，9)(CReRf)pC(O)R43，10)(CReRf)pC(O)OR43，11)(CReRf)pR43，12)(CReRf)pS(O)0-2R60，13)(CReRf)pS(O)0-2N(R43R44)，14)OS(O)O-2R60，15)N(R43)C(O)R44，16)N(R43)S(O)0-2R60，17)(CReRf)pN(R43)R60，18)(CReRf)pN(R43)R60OR44，19)(CReRf)pN(R43)(CRgRh)qC(O)N(R44R45)，20)N(R43)(CReRf)pR60，21)N(R43)(CReRf)pN(R44R45)，和22)(CReRf)pC(O)N(R43R44)，或R2和R8独立地表示上述定义，且R9和R10连同其附属的原子形成环 其中Rm是C1-6烷基；R4，R40，R41，R42，R43，R44，R45，R46，R47，R48，R49，R50，R51，R52，和R53独立地选自1)氢，2)C1-C6烷基，3)C3-C10环烷基，4)芳基，5)R81，
6)CF3，7)C2-C6烯基，和8)C2-C6炔基，所述的烷基、芳基和环烷基是未取代的、被R18单一取代的、被R18和R19二取代的、被R18、R19和R20三取代的、或者被R18、R19、R20和R21四取代的；R5独立地选自1)氢，2)卤素，3)CN，4)C(O)N(R49R50)，5)C(O)OR49，6)S(O)O-2N(R49R50)，7)S(O)0-2R62，8)C1-C6烷基，9)C3-C10环烷基，10)R82，所述的烷基、芳基和环烷基是未取代的、被R22单一取代的、被R22和R23二取代的、被R22、R23和R24三取代的、或者被R22、R23、R24和R25四取代的；R6、R60、R61、R62和R63独立地选自1)C1-C6烷基，2)芳基，3)R83，和4)C3-C10环烷基；所述的烷基、芳基和环烷基是未取代的、被R26单一取代的、被R26和R27二取代的、被R26、R27和R28三取代的、或者被R26、R27、R28和R29四取代的；R7，R15，R16，R17，R18，R19，R20，R21，R22，R23，R24，R25，R26，R27，R28，R29，和R70独立地选自
1)C1-C6烷基，2)卤素，3)OR51，4)CF3，5)芳基，6)C3-C10环烷基，7)R84，8)S(O)O-2N(R51R52)，9)C(O)OR51，10)C(O)R51，11)CN，12)C(O)N(R51R52)，13)N(R51)C(O)R52，14)S(O)0-2R63，15)NO2，和16)N(R51R52)；R80、R81、R82、R83和R84独立地选自一组未取代的或取代的杂环，其包括带有1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子环原子的4～6元不饱和或饱和的单环，和带有1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子环原子的九-或十-元不饱和或饱和的双环；n、p、q、r、s和t独立地为0、1、2、3、4、5或6；u是0、1或2；且v是0、1或2。
在一类本发明的化合物或其药学上可接受的盐中，A是如上定义的未取代的或取代的选自苯基的芳环，或如上定义的未取代的或取代的杂芳环，其选自吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、吲哚、吡咯并吡啶、苯并咪唑、苯并唑、苯并噻唑和苯并二唑；R2、R8、R9和R10独立地选自
1)氢，2)卤素，3)OR43，和4)(CReRf)pR43，或R2和R8独立地表示上述定义，且R9和R10连同其附属的原子形成环 其中Rm是C1-6烷基；且R1独立地选自1)氢，2)卤素，3)CN，4)OR40，5)N(R4OR41)，6)C(O)OR40，7)R81，8)S(O)0-2R6，9)N(R40)(CRaRb)nR6，其中R6＝R83，1O)N(R40)(CRaRb)nN(R41R42)， 13)C(O)N(R41R42)，和14)含1个氮原子的四-、五-或六-元杂环，未取代或由-OH一、二、三取代。
在本发明的化合物或其药学上可接受的盐的一个亚组中，R2、R8和R10是氢，R9是OR43。
在该子类化合物或其药学上可接受的盐的一个亚组中，R1选自Cl、OR40和NHR40。
在该组化合物或其药学上可接受的盐的一个亚组中，A是未取代的或由卤素取代的芳环。
在该子组化合物或其药学上可接受的盐的一个族中，R5是CN。
在该族化合物或其药学上可接受的盐的一个亚族中，A是氟代苯基或氯代苯基；R1选自-OCH2CHCH2，-OCH2CH(OH)CH2OH，-O(CH2)3CHCH2，-OCH3，-O(CH2)3CH(OH)CH2OH，Cl，-NHCH2CH2OH，-NHCH2CH(OH)CH2OH，-NHCH2CH(OH)CH2OH， 和R9是-OCH3。
优选的具体实例选自如下化合物2-(烯丙氧基)-4-(3-氟代苯基)-6-甲氧基喹啉-3-腈，(±)-2-(2，3-二羟基丙氧基)-4-(3-氟代苯基)-6-甲氧基喹啉-3-腈，4-(3-氟代苯基)-6-甲氧基-2-[(3-吡啶-3-基-1，2，4-二唑-5-基)甲氧基]喹啉-3-腈，4-(3-氟代苯基)-6-甲氧基-2-[(3-吡啶-3-基)甲氧基]喹啉-3-腈，
(±)-4-(3-氟代苯基)-6-甲氧基-2-[(2-氧代-1，3-唑烷-5-基)甲氧基]喹啉-3-腈，4-(3-氟代苯基)-6-甲氧基-2-(戊-4-烯基氧基)喹啉-3-腈，(±)-2-[(4，5-二羟基戊基)氧基]-4-(3-氟代苯基)-6-甲氧基喹啉-3-腈，2-氯代-4-(3-氟代苯基)-6-甲氧基喹啉-3-腈，2-氯代-4-(3-氯代苯基)-6-甲氧基喹啉-3-腈，(2S)-2-[(2，3-二羟基丙基)氨基]-4-(3-氟代苯基)-6-甲氧基喹啉-3-腈，(2R)-2-[(2，3-二羟基丙基)氨基]-4-(3-氟代苯基)-6-甲氧基喹啉-3-腈，(3R，4R)-2-(3，4-二羟基吡咯烷-1-基)-4-(3-氟代苯基)-6-甲氧基喹啉-3-腈，(3S，4S)-2-(3，4-二羟基吡咯烷-1-基)-4-(3-氟代苯基)-6-甲氧基喹啉-3-腈，4-(3-氟代苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)喹啉-3-腈，2-(2-(N-吗啉基)乙基氨基)-6-甲氧基-4-(3-氟代苯基)喹啉-3-腈，2-(2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基氨基)-6-甲氧基-4-(3-氟代苯基)喹啉-3-腈，2-(2-羟基乙基氨基)-6-甲氧基-4-(3-氯苯基)喹啉-3-腈，和2-(四氢呋喃基甲基氨基)-6-甲氧基-4-(3-氯苯基)喹啉-3-腈。
2-(烯丙氧基)-4-(3-氟代苯基)-6-甲氧基喹啉-3-腈，(±)-2-(2，3-二羟基丙氧基)-4-(3-氟代苯基)-6-甲氧基喹啉-3-腈，4-(3-氟代苯基)-6-甲氧基-2-[(3-吡啶-3-基-1，2，4-二唑-5-基)甲氧基]喹啉-3-腈，
4-(3-氟代苯基)-6-甲氧基-2-[(3-吡啶-3-基)甲氧基]喹啉-3-腈，(±)-4-(3-氟代苯基)-6-甲氧基-2-[(2-氧代-1，3-唑烷-5-基)甲氧基]喹啉-3-腈，4-(3-氟代苯基)-6-甲氧基-2-(戊-4-烯基氧基)喹啉-3-腈，(±)-2-[(4，5-二羟基戊基)氧基]-4-(3-氟代苯基)-6-甲氧基喹啉-3-腈，2-氯代-4-(3-氟代苯基)-6-甲氧基喹啉-3-腈，(2S)-2-[(2，3-二羟基丙基)氨基]-4-(3-氟代苯基)-6-甲氧基喹啉-3-腈，(2R)-2-[(2，3-二羟基丙基)氨基]-4-(3-氟代苯基)-6-甲氧基喹啉-3-腈，(3R，4R)-2-(3，4-二羟基吡咯烷-1-基)-4-(3-氟代苯基)-6-甲氧基喹啉-3-腈，(3S，4S)-2-(3，4-二羟基吡咯烷-1-基)-4-(3-氟代苯基)-6-甲氧基喹啉-3-腈，和4-(3-氟代苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)喹啉-3-腈，或其药学上可接受的盐。
以上列出的化合物在一个或多个如下所述的Kv1.5实验中具有活性。
本发明的另一个具体实例是治疗或预防哺乳动物状况的方法，该治疗或预防是通过Kv1.5抑制引起或促进的，其包含使用一定量的能有效抑制Kv1.5的通式I化合物。
优选的具体实例是治疗或预防心律失常(例如心房纤维性颤动、心房扑动、房性心律失常和室上性心动过速)的方法，其包括在哺乳动物中使用治疗有效量的通式I化合物。另一个优选的具体实例是预防血栓栓塞事件(例如中风)的方法。另一个优选的具体实例是预防充血性心力衰竭的方法。另一个优选的具体实例是治疗或预防免疫抑制或涉及免疫抑制病症(例如爱滋病、癌症、老年性痴呆、外伤(包括伤口愈合、手术和体克)慢性细菌感染、某些中枢神经系统状况)、以及包括器官或组织移植引起的抵抗的状况、由骨髓移植造成的移植对抗寄主的疾病，的方法。这些具体实例是通过使用本发明化合物和免疫抑制剂化合物来治疗或预防免疫抑制的方法。另一个优选的具体实例是治疗或预防神经胶质瘤(包括低级和高级的恶性肿瘤，优选那些高级的恶性肿瘤)的方法。另一个优选的具体实例是引起患有心房纤维性颤动患者的正常窦性节律状态的方法，其中所引起的心率相当于那些与患者具有类似的体重和年龄特征的个体的正常节律，其包含使用本发明的化合物治疗患者。另一个优选的具体实例是治疗心动过速(即，急性心律，例如每分钟跳动100次)的患者的方法，其包含结合本发明的化合物使用抗心动过速装置(例如，电震发生器或起搏器)治疗患者。
本发明还包括含药学上可接受的载体和通式I化合物或药学上可接受的晶形或其水合物的药物制剂。优选的具体实例是另外包含第二试剂的通式I化合物的药物组合物。
本发明的化合物可能具有不对称中心或不对称轴，且该发明包括所有光学异构体及其混合物。除非特别说明，当提及一个异构体时即同时适用于两个异构体。
此外，带有碳-碳双键的的本发明的化合物还可能以Z-和E-形态存在，且所有异构体形式的化合物都包括在本发明中。
除非另有说明，此处使用的“烷基”是指包括支链或直链的饱和无环烃基，包括所有具有规定碳原子数的异构体。本说明书中通常使用烷基的缩写，例如，甲基可以表示成“Me”或CH3、乙基可以表示成“Et”或CH2CH3、丙基可以表示成“Pr”或CH2CH2CH3、丁基可以表示成“Bu”或CH2CH2CH2CH3等。C1-6烷基(或C1-C6烷基)例如表示直链或支链烷基，包括所有规定碳原子数的异构体。C1-6烷基包括所有乙基烷基、戊基烷基异构体、正、异、仲和叔丁基、正和异丙基、乙基和甲基。“C1-4烷基”是指正-、异-、仲-和叔-丁基，正-和异-丙基，乙基和甲基。术语“烷氧基“表示经由氧桥连接所述数量的碳原子的直链或支链的烷基。术语“亚烷基”是指具有规定碳原子数的二价烃基，例如C3亚烷基为亚丙基表示为-CH2CH2CH2-。
术语“烯基“包括支链和直链不饱和烃基，其至少包含两个由双键连接的碳原子。例如“CH2CH2”或“H2C＝CH2”表示乙烯。例如“C2-5烯基”(或“C2-C5烯基”)表示具有2～5个碳原子的直链或支链烯基，且包括所有戊烯基异构体、以及1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-丙烯基、2-丙烯基和乙烯基(或乙基烯基)。类似的术语“C2-3烯基”表示相似的意思。
术语“炔基”包括支链和直链不饱和烃基，其至少包含两个由三键连接的碳原子。例如“CHCH”或“HC≡CH”表示乙炔。例如“C2-5炔基”(或“C2-C5炔基”)表示具有2～5个碳原子的直链或支链炔基，且包括所有戊炔基异构体、以及1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-丙炔基、2-丙炔基和乙炔基(或乙炔基)。类似的术语“C2-3炔基”表示相似的意思。
除非另作说明，烷基、烷氧基、烯基、炔基和亚烷基是未取代的或每个碳原子上被1～3个以下取代基取代卤代、C1-C20烷基、CF3、NH2、N(C1-C6烷基)2、NO2、氧代、CN、N3、-OH、-O(C1-C6烷基)、C3-C10环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C0-C6烷基)S(O)0-2-、(C0-C6烷基)S(O)0-2(C0-C6烷基)-、(C0-C6烷基)C(O)NH-、H2N-C(NH)-、-O(C1-C6烷基)CF3、(C0-C6烷基)C(O)-、(C0-C6烷基)OC(O)-、(C0-C6烷基)O(C1-C6烷基)-、(C0-C6烷基)C(O)1-2(C0-C6烷基)-、(C0-C6烷基)OC(O)NH-、芳基、芳烷基、杂环、杂环基烷基、卤代芳基、卤代芳烷基、卤代杂环、卤代杂环基烷基、氰基芳基、氰基芳烷基、氰基杂环和氰基杂环基烷基。
表达式“C0-6烷基”中使用的术语“C0”表示直接的共价键。类似地，当定义某些基团中存在的一定数量的原子的整数等于0时，其表示相邻的原子直接通过键相连。例如，结构 中w为0、1或2的整数，当w等于0时结构为 术语“C3-8环烷基”(或“C3-C8环烷基”)表示总碳原子数为3～8的烷烃环(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基)。术语“C3-7环烷基”、“C3-6环烷基”、“C5-7环烷基”等表示相似的意思。
术语“卤素”(或“卤代”)是指氟、氯、溴和碘(或者指氟代(F)、氯代(Cl)、溴代(Br)和碘代(I))。
术语“C1-6卤代烷基”(或者表示“C1-C6卤代烷基”、“卤代的C1-C6烷基”)是指具有1个或多个卤素取代基的如上定义的C1～C6直链或支链烷基。术语“C1-6氟代烷基”表示相似的意思，只不过卤素取代基限定为氟代。适合的氟代烷基包括(CH2)0-4CF3系列(即，三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、3，3，3-三氟正丙基等)。
此处使用的术语“碳环”(其变化如“碳环的”或“碳环基”)除非另有说明，是指(i)C3～C8单环、饱和或不饱和环或(ii)C7～C12二环饱和或不饱和环系。(ii)中的每个环既可以独立也可以与另一个环稠合，且每个环是饱和或不饱和的。该碳环可以在任何能够得到稳定化合物的碳原子上与该分子的其余部分连接。稠合二碳环是碳环的子集；即术语“稠合二碳环”泛指C7～C10双环系，其中每个是环饱和或不饱的，且两个相邻碳原子由环系中的每个环所共有。一个环饱和且另一个也是饱和的稠合二碳环是饱和双环系。一个环是苯且另一个是饱和的稠合二碳环是不饱和双环系。一个环是苯且另一个是不饱和的稠合二碳环是不饱和环系。饱和碳环也称为环烷基环，例如，环丙基、环丁基等。除非另作说明，碳环是未取代的或由C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、芳基、卤素、NH2或OH取代的。稠合不饱和二碳环的子集是那些一个环为苯且另一个饱和或不饱和的二碳环，其经由任何碳形成稳定的化合物的原子连接。该子集的代表性实例包括如下 术语“芳基”是指单-和多-碳环系，其多环系中的单个碳环是稠合或由单键彼此连接的。适合的芳基包括苯基、萘基和联苯烯基。
术语“杂环”(其变化如“杂环基”或“杂环基”)泛指(i)稳定的四～八元饱和或不饱和单环，或(ii)稳定的七～十二元双环系，其中(ii)中的每个环独立于其它环或与其它环稠合，且每个环是饱和或不饱和的，该单环或双环系包含一个或多个选自N、O和S的杂原子(例如，1～6个杂原子或1～4个杂原子)和碳原子的平衡(单环一般至少包含一个碳原子，环系一般至少包含两个碳原子)；且其中任何一个或多个氮和硫杂原子任选地被氧化，任何一个或多个氮杂原子任选地被季铵化。该杂环可以由任何杂原子或氮原子连接，条件是连接形成稳定的结构。该杂环具有取代基时，当然该取代基可以与环上的任何原子(包括杂原子或碳原子)连接，条件是形成稳定的化学结构。
此处使用的术语“C3-C10环烷基”、“取代芳基”、“取代杂环”是指除了连接化合物的其余部分的点之外包含1～3个取代基的环基。优选的取代基选自(但不限于)下述基团卤代、C1-C20烷基、CF3、NH2、N(C1-C6烷基)2、NO2、氧代、CN、N3、-OH、-O(C1-C6烷基)、C3-C10环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C0-C6烷基)S(O)0-2-、(C0-C6烷基)S(O)0-2(C0-C6烷基)-、(C0-C6烷基)C(O)NH-、H2N-C(NH)-、-O(C1-C6烷基)CF3、(C0-C6烷基)C(O)-、(C0-C6烷基)OC(O)-、(C0-C6烷基)O(C1-C6烷基)-、(C0-C6烷基)C(O)1-2(C0-C6烷基)-、(C0-C6烷基)OC(O)NH-、芳基、芳烷基、杂环、杂环基烷基、卤代芳基、卤代芳烷基、卤代杂环、卤代杂环基烷基、氰基芳基、氰基芳烷基、氰基杂环和氰基杂环基烷基。
饱和杂环族化合物构成该杂环的子集；即，术语“饱和杂环基”一般是指如上定义的杂环，其中该整体环系(单-或聚环)为饱和的。术语“饱和杂环”是指四～八元饱和单环或稳定的七～十二元双环系——其包含碳原子和一个或多个选自N、O和S的杂原子。代表性实例包括哌啶基、哌嗪基、azepanyl、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、唑烷基、异唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基和四氢呋喃基。
杂芳族化合物构成该杂环的另一个子集；即，术语“杂芳基”(或“杂芳基”)通常是指如上定义的杂环，其中该整体环系(单-或聚环)为芳环系。术语“杂芳环”是指五～六元单芳环或七～十二元双环——其包含碳原子和一个或多个选自N、O和S的杂原子。代表性实例包括吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基(或苯硫基)、噻唑基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、唑基、异唑基、二唑基、噻唑基、异噻唑基和三二唑基。
二杂环的代表性实例包括苯并三唑基、吲哚基、异氮茚基、吲唑基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、四氢喹啉基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢苯并-1，4-二氧己基(即 )、咪唑(2，1-b)(1，3)噻唑(即 )和苯并-1，3-二氧戊基(即 )。此处上下文中， 或者指具有亚甲基二氧基取代基(其依附于两个相邻碳原子)的苯基。
除非明确相反的说明，“不饱和”环是部分或完全不饱和的环。例如，“不饱和C6单碳环”是指环己烯、环己二烯和苯。
除非明确相反的说明，此处所有提到的范围均包括，例如，描述为包含“1～4个杂原子”的杂环，表示该杂环可以包含1、2、3或4个杂原子。
当任何变量在说明或描述本发明的化合物的任何通式或任何组分中超过一次出现时，其每件出现时都是单独定义的。此外，取代基和/或变量的化合只有在该组成得到稳定的化合物时才是被允许的。
术语“取代”(例如，在“芳基，其由一个或多个取代基任选地取代......”中)包括由列举的取代基进行取代直至化学上所允许的的单取代或多取代(包括在相同位置上的多取代)的程度。
在具有吡啶基N-氧化物残基的本发明的化合物中，该吡啶基-N-氧化物部分在结构上使用如下常见的表示方法 其具有相同的意思。
对于包含具有重复的术语的术语的可变的定义，例如，(CRiRj)r，其中r是整数2，Ri和Rj是定义变量，Ri的值可以在每个发生的实例中不相同，且Rj的值可以在每个出现的实例中不相同。例如，如果Ri和Rj独立地选自甲基、乙基、丙基和丁基，那么(CRiRj)2可以是 药学上可接受的盐既包括金属(无机)盐也包括有机盐；在Remington’s Pharmaceutical sciences，17版，1418页，(1985)中列出了相应的盐。本领域熟练技术人员知道合适的盐的形成是基于物理和化学的稳定性、流动性、吸水性和溶解度来选择的。本领域熟练技术人员可能知道药学上可接受的盐包括但不限于无机酸盐(比如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、氢溴酸盐和硝酸盐)，或有机酸盐(比如苹果酸盐、马来酸酯、延胡索酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、乳酸盐、甲烷磺酸盐、p-甲苯磺酸盐或棕榈酸盐、水杨酸盐和硬脂酸盐)。类似地药学上可接受的阳离子包括但不限于钠、钾、钙、铝、锂和铵(特别是铵盐与仲胺)。以上提到的本发明优选的盐包括钾、钠、钙和铵盐。本发明还包括的范围有晶形、水合物和通式I化合物的溶剂化物。
制备本发明合物的方法在以下图解中说明。除非另作说明，所有变量按以上定义。其它合成流程对于本领域熟练技术人员是显而易见的。
流程1
以下实施例用于说明通式I化合物的制备，但不应认为是对所附的权利要求所述的本发明的限制。所提供的实施例用以帮助进一步了解本发明。本发明所使用的特定的材料、物种和条件是用于说明本发明的，但是不应认为它是对本发明的合理范围的限制。所有情况下，每个产物的质子NMR与显示的结构一致。
实施例12-(烯丙氧基)-4-(3-氟代苯基)-6-甲氧基喹啉-3-腈 步骤A(2-氨基-5-甲氧苯基)(3-氟代苯基)甲酮向0℃溶有对茴香胺(8.13g、66.0mmol)的25ml氯苯溶液中逐滴加入BCl3的二氯甲烷(1M，74.3mL、74.3mmol)溶液。在室温下搅拌该混合物1小时，然后在60℃下经注射器缓慢地注入50ml溶有3-氟代氰苯(4.00g、33.0mmol)和AlCl3(5.06g、37.9mmol)的氯苯溶液中。完成加入后，该反应在70℃下搅拌3小时，然后冷却至室温并搅拌一整夜。加入水(125ml)在85℃下搅拌该混合物6小时。冷却至室温后，将混合物倒入水中，该有机层用饱和NaHCO3溶液和盐水萃取，于Na2SO4上干燥，过滤并在真空中浓缩。通过SiO2(50～100％CH2Cl2/己烷)快速色谱纯化该粗品残渣得到红色油状的标题化合物(1.83g、23％产率)。该产物的质子NMR与标题化合物一致。C14H13FNO2的HRMS(ES)精确质量计算值(M+H+)246.0929。试验值为246.0925。
步骤B{2-[(2，4-二甲氧苯甲基)氨基]-5-甲氧苯基}(3-氟代苯基)甲酮向溶有(2-氨基-5-甲氧苯基)(3-氟代苯基)甲酮(0.984g、4.01mmol)的15ml二氯乙烷溶液中加入4粉末分子筛(1g)，随后加入三乙酸硼氢化钠(2.55g、12.0mmol)和乙酸(0.69ml、12.0mmol)。加入2，4-二甲氧苯甲醛(0.667g、4.01mmol)且反应在室温下搅拌3小时。该反应在EtOAc和饱和NaHCO3溶液之间分离，有机层用盐水洗涤，于Na2SO4上干燥，过滤并在真空中浓缩。标题化合物以红色油状(1.66g)分离出来，其可以用于下一步而无需进一步的纯化。ESI+MS396.2[M+H]+。
步骤C2-氰基-N-(2，4-二甲氧苯甲基)-N-[2-(3-氟代苯甲酰)-4-甲氧苯基]乙酰胺在室温下，向溶有氰基乙酸(43.0mg、0.511mmol)的1ml二氯甲烷溶液中加入PCl5(106mg、0.511mmol)。该混合物加热至回流10分钟。加入1ml溶有{2-[(2，4-二甲氧苯甲基)氨基]-5-甲氧苯基}(3-氟代苯基)甲酮(101mg、0.255mmol)的二氯甲烷溶液，且反应再次回流1.5小时。该反应在EtOAc和饱和NaHCO3溶液之间分离，有机层用盐水洗涤，于Na2SO4上干燥，过滤并在真空中浓缩。标题化合物以黄色泡沫(117mg、99％产率)分离出来，其可以用于下一步而无需进一步的纯化。该产物的质子NMR与标题化合物一致。ESI+MS463.2[M+H]+。
步骤D1-(2，4-二甲氧苯甲基)-4-(3-氟代苯基)-6-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-腈向溶有2-氰基-N-(2，4-二甲氧苯甲基)-N-[2-(3-氟代苯甲酰)-4-甲氧苯基]乙酰胺(56.0mg、0.121mmol)的1ml甲醇溶液中加入溶有甲醇钠的甲醇溶液(4.37M的0.083mL、0.363mmol)。该溶液加热至回流5分钟，然后冷却至室温。该反应在EtOAc和水之间分离，有机层用盐水洗涤，于Na2SO4上干燥，过滤并在真空中浓缩。通过SiO2(30～50％EtOAc/己烷)快速色谱纯化该粗品残渣得到黄色泡沫的标题化合物。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ7.56-7.60(m，1H)，7.39(d，J＝9.5Hz，1H)，7.25-7.31(m，2H)，7.17-7.21(m，2H)，6.91(d，J＝8.5Hz，1H)，6.74(br s，1H)，6.52(br s，1H)，6.38(br d，J＝8.5Hz，1H)，5.54(s，2H)，3.95(s，3H)，3.77(s，3H)，3.67(s，3H)ppm.
。C26H22FN2O4的HRMS(ES)精确质量计算值(M+H+)445.1558。试验值445.1574。
步骤E4-(3-氟代苯基)-6-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-腈向溶有1-(2，4-二甲氧苯甲基)-4-(3-氟代苯基)-6-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-腈(42mg、0.094mmol)的0.5ml二氯甲烷和1ml三氟乙酸溶液中加入甲硫醚(0.10ml)。搅拌2天后，反应加热至回流10小时，然后在真空中浓缩。该粗制品与EtOAc一起研磨成粉末得到浅黄固体的标题化合物。该产物的质子NMR与标题化合物一致。C17H11FN2O2的HRMS(ES)精确质量计算值(M+H+)295.0878。试验值295.0879。
步骤F2-(烯丙氧基)-4-(3-氟代苯基)-6-甲氧基喹啉-3-腈在0℃下，向溶有4-(3-氟代苯基)-6-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-腈(1.00g、3.40mmol)的20ml N，N-二甲基甲酰胺溶液加入氢化钠(163mg 60％的矿物油悬浮液、4.08mmol)。30分钟后，加入烯丙基碘(0.342mL、3.74mmol)并搅拌反应2小时。该反应用水淬火且在EtOAc和水之间分离，有机层用盐水洗涤，于Na2SO4上干燥，过滤并在真空中浓缩。通过SiO2(5～60％EtOAc/己烷)快速色谱纯化该粗品残渣得到第二洗脱产物的标题化合物。1HNMR，NOE差谱和HMQC NMR谱线数据与标题化合物一致。ESI+MS355.1[M+H]+。
实施例2(±)-2-(2，3-二羟基丙氧基)-4-(3-氟代苯基)-6-甲氧基喹啉-3-腈对映体A
向溶有2-(烯丙氧基)-4-(3-氟代苯基)-6-甲氧基喹啉-3-腈(140mg、0.419mmol)的10ml tBuOH∶THF∶水(10∶3∶1)溶液中加入N-甲基吗啉N-氧化物(49mg、0.42mmol)，随后加入OsO4(106mg、0.42mmol)的水溶液(ca.0.5mL)。搅拌18小时后，该反应用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3溶液、10％棕檬酸液和盐水洗涤，有机层于Na2SO4上干燥，过滤并在真空中浓缩。该粗品残渣(144mg)通过Chiralcel OD柱(含1％二乙胺的己烷EtOH＝85％)进行制备性手性HPLC。收集第一洗脱峰并在真空中浓缩得到标题化合物。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ7.81(d，J＝9.0Hz，1H)，7.70(ddd，J ＝8.1，8.1，5.6Hz，1H)，7.44(dd，J＝9.0，2.9Hz，1H)，7.30(ddd，J＝8.6，2.4，1.0Hz，1H)，7.25(m，1H)，7.19(br d，J＝8.6Hz，1H)，6.83(d，J＝2.9Hz，1H)，4.68-4.76(m，2H)，4.19(m，1H)，3.84(dd，J＝11.6，4.1Hz，1H)，3.79(dd，J＝11.6，5.4Hz，1H)，3.74(s，3H)ppm.
C20H18FN2O4的HRMS(ES)精确质量计算值(M+H+)369.1245。实验值为369.1195。
实施例3(±)-2-(2，3-二羟基丙氧基)-4-(3-氟代苯基)-6-甲氧基喹啉-3-腈对映体B 实施例2中的粗品残渣通过Chiralcel OJ柱(含1％二乙胺的己烷EtOH＝85％)进行制备性手性HPLC。收集第二洗脱峰并在真空中浓缩得到标题化合物。该产物的质子NMR与标题化合物一致。C20H18FN2O4的HRMS(ES)精确质量计算值(M+H+)369.1245。
实验值为369.1239。
实施例44-(3-氟代苯基)-6-甲氧基-2-[(3-吡啶-3-基-1，2，4-二唑-5-基)甲氧基]喹啉-3-腈 按照实施例1中步骤F的描述，将烯丙基碘替换为5-氯甲基-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-二唑，经硅胶(EtOAc∶己烷)快速色谱法纯化后得到第一洗脱产物的标题化合物。1H NMR，NOE差谱和HMQC NMR谱线数据与标题化合物一致。C25H17FN5O3的HRMS(ES)精确质量计算值(M+H+)454.1310。实验值为454.1313。
实施例54-(3-氟代苯基)-6-甲氧基-2-[(3-吡啶-3-基)甲氧基]喹啉-3-腈 在向溶有4-(3-氟代苯基)-6-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-腈(50.0mg、0.170mmol)的2ml 1，2-二甲氧基乙烷和0.5ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入氢化钠(10.0mg 60％的矿物油悬浮液、0.26mmol)。10分钟后，加入溴化锂(30mg、0.34mmol)并搅拌反应1小时。加入2-(氯甲基)盐酸吡啶(33mg、0.17mmol)且反应允许升温到室温。18小时后，加入另一份氢化钠(10.0mg 60％的矿物油悬浮液、0.26mmol)。24小时后，该反应用水淬火且在EtOAc和水之间分离，有机层用盐水洗涤，于Na2SO4上干燥，过滤并在真空中浓缩。通过制备性反相HPLC纯化后得到第二洗脱产物的标题化合物。该产物的质子NMR与标题化合物一致。1H NMR，NOE差谱和HMQC NMR谱线数据与标题化合物一致。C23H17FN3O2的HRMS(ES)精确质量计算值(M+H+)386.1299。实验值为386.1303。
实施例6(±)-4-(3-氟代苯基)-6-甲氧基-2-[(2-氧代-1，3-唑烷-5-基)甲氧基]喹啉-3-腈 按照实施例1中步骤F的描述，将烯丙基碘替换为5-(氯甲基)-1，3-唑烷-2-酮，在压力管中，120℃下加热该反应16小时，通过制备性反相HPLC纯化后得到标题化合物(第一洗脱产品)。1HNMR，NOE差谱、COSY、HMBC和HMQC NMR谱线数据与标题化合物一致。C21H17FN3O4的HRMS(ES)精确质量计算值(M+H+)394.1198。实验值为394.1202。
实施例74-(3-氟代苯基)-6-甲氧基-2-(戊-4-烯基氧基)喹啉-3-腈
按照实施例1中步骤F的描述，将烯丙基碘替换为5-溴戊烯，通过EtOAc/己烷结晶，随后通过制备性反相HPLC进一步纯化后得到标题化合物(第一洗脱产品)。1H NMR，NOE差谱和HMQC NMR谱线数据与标题化合物一致。C22H20FN2O2的HRMS(ES)精确质量计算值(M+H+)363.1504。实验值为363.1500。
实施例8(±)-2-[(4，5-二羟基戊基)氧基]-4-(3-氟代苯基)-6-甲氧基喹啉-3-腈 按照实施例2中所述的步骤，将2-(烯丙氧基)-4-(3-氟代苯基)-6-甲氧基喹啉-3-腈替换为4-(3-氟代苯基)-6-甲氧基-2-(戊基-4-烯基氧基)喹啉-3-腈，该粗制品通过EtOAc/己烷重结晶后得到标题化合物。该产物的质子NMR与标题化合物一致。C22H22FN2O4的HRMS(ES)精确质量计算值(M+H+)397.1558。得到397.1520。
实施例92-氯代-4-(3-氟代苯基)-6-甲氧基喹啉-3-腈
在90℃下密封的压力管中对溶有4-(3-氟代苯基)-6-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-腈(1.10g、3.74mmol)的30ml三氯氧化磷溶液加热2小时。将该溶液冷却至室温并保持一整夜。该混合物用EtOAc稀释并冷却至0℃，小心加入饱和NaHCO3溶液淬火。该有机相用盐水洗涤，于Na2SO4上干燥，过滤并在真空中浓缩得到标题化合物。ESI+MS313.0[M+H]+。
实施例10(2S)-2-[(2，3-二羟基丙基)氨基]-4-(3-氟代苯基)-6-甲氧基喹啉-3-腈 将溶有2-氯代-4-(3-氟代苯基)-6-甲氧基喹啉-3-腈(65.0mg、0.208mmol)和(S)-2，3-二羟基丙胺(114mg、1.25mmol)的10ml 2-丙醇溶液在120℃下密封管中加热63小时。加入另外一份(S)-2，3-二羟基丙胺(50mg)，再次搅拌该反应12小时。该溶液在真空中浓缩。通过制备性反相HPLC纯化该粗品残渣得到标题化合物。该产物的质子NMR与标题化合物一致。C20H19FN3O3的HRMS(ES)精确质量计算值(M+H+)368.1405。实验值为368.1398。
实施例11(2R)-2-[(2，3-二羟基丙基)氨基]-4-(3-氟代苯基)-6-甲氧基喹啉-3-腈 按照实施例10中所述的步骤，将(S)-2，3-二羟基丙胺替换为(R)-2，3-二羟基丙胺，该粗制品通过EtOAc/己烷重结晶，随后与EtOAc一起研磨得到标题化合物。该产物的质子NMR与标题化合物一致。C20H19FN3O3的HRMS(ES)精确质量计算值(M+H+)368.1405。实验值为368.1405。
实施例12(3R，4R)-2-(3，4-二羟基吡咯烷-1-基)-4-(3-氟代苯基)-6-甲氧基喹啉-3-腈 将溶有2-氯代-4-(3-氟代苯基)-6-甲氧基喹啉-3-腈(61.0mg、0.20mmol)、(3R，4R)-3，4-二羟基吡咯烷(43mg、0.42mmol)和三乙胺(0.055mL、0.42mmol)的3ml 2-丙醇溶液在120℃下密封管中加热3天。升温到150℃。3天后，加入另一份(3R，4R)-3，4-二羟基吡咯烷(40mg)和三乙胺(0.055mL)。总计11天后，冷却该溶液并用EtOAc稀释。该有机层用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，于Na2SO4上干燥，过滤并在真空中浓缩。通过EtOAc/己烷(40mg、54％)重结晶纯化该粗品残渣。该产物的质子NMR与标题化合物一致。C21H19FN3O3的HRMS(ES)精确质量计算值(M+H+)380.1405。实验值为380.1401。
实施例13(3S，4S)-2-(3，4-二羟基吡咯烷-1-基)-4-(3-氟代苯基)-6-甲氧基喹啉-3-腈 按照实施例12中所述的步骤，将(3R，4R)-3，4-二羟基吡咯烷替换为(3S，4S)-3，4-二羟基吡咯烷，得到标题化合物。该产物的质子NMR与标题化合物一致。C20H19FN3O3的HRMS(ES)精确质量计算值(M+H+)368.1405。实验值为368.1401。
实施例144-(3-氟代苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)喹啉-3-腈
按照实施例12中所述的步骤，将(3R，4R)-3，4-二羟基吡咯烷替换为4-甲基咪唑，且替换三乙胺为N，N-二异丙基乙胺，得到标题化合物。该产物的质子NMR与标题化合物一致。
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)δ8.30(d，J＝1.2Hz，1H)，8.09(d，J＝9.3Hz，1H)，7.75(m，1H)，7.72(dd，J＝9.3，3.0Hz，1H)，7.61(br s，1H)，7.60(m，1H)，7.50-7.55(m，2H)6.88(d，J＝2.7Hz，1H)，3.77(s，3H)，2.23(s，3H)ppm.
C21H16FN4O的HRMS(ES)精确质量计算值(M+H+)359.1303。实验值为359.1305。
实施例152-(烯丙氧基)-4-(3-氟代苯基)-6-甲氧基喹啉-3-腈 步骤A(2-氨基-5-甲氧苯基)(3-氟代苯基)甲酮向0℃溶有对茴香胺(8.13g、66.0mmol)的25ml氯苯溶液中逐滴加入BCl3的二氯甲烷(1M的74.3mL、74.3mmol)溶液。在室温下搅拌该混合物1小时，然后在60℃下经注射器缓慢地注入50ml溶有3-氟代氰苯(4.00g、33.0mmol)和AlCl3(5.06g、37.9mmol)的氯苯溶液中。完成加入后，该反应在70℃下搅拌3小时，然后冷却至室温并搅拌一整夜。加入水(125ml)在85℃下搅拌该混合物6小时。冷却至室温后，将混合物倒入水中，该有机层用饱和NaHCO3溶液和盐水萃取，于Na2SO4上干燥，过滤并在真空中浓缩。通过SiO2(50～100％CH2Cl2/己烷)快速色谱纯化该粗品残渣得到红色油状的标题化合物(1.83g、23％产率)。该产物的质子NMR与标题化合物一致。C14H13FNO2的HRMS(ES)精确质量计算值(M+H+)246.0929。实验值为246.0925。
步骤B{2-[(2，4-二甲氧苯甲基)氨基]-5-甲氧苯基}(3-氟代苯基)甲酮向溶有(2-氨基-5-甲氧苯基)(3-氟代苯基)甲酮(0.984g、4.01mmol)的15ml二氯乙烷溶液中加入4粉末分子筛(1g)，随后加入三乙酸硼氢化钠(2.55g、12.0mmol)和乙酸(0.69ml、12.0mmol)。加入2，4-二甲氧苯甲醛(0.667g、4.01mmol)且反应在室温下搅拌3小时。在EtOAc和饱和NaHCO3溶液之间分配该反应物，有机层用盐水洗涤，于Na2SO4上干燥，过滤并在真空中浓缩。标题化合物以红色油状(1.66g)分离出来，其可以用于下一步而无需进一步的纯化。ESI+MS396.2[M+H]+。
步骤C2-氰基-N-(2，4-二甲氧苯甲基)-N-[2-(3-氟代苯甲酰)-4-甲氧苯基]乙酰胺在室温下，向溶有氰基乙酸(43.0mg、0.511mmol)的1ml二氯甲烷溶液中加入PCl5(106mg、0.511mmol)。该混合物加热至回流10分钟。加入1ml溶有{2-[(2，4-二甲氧苯甲基)氨基]-5-甲氧苯基}(3-氟代苯基)甲酮(101mg、0.255mmol)的二氯甲烷溶液，且反应再次回流1.5小时。该反应在EtOAc和饱和NaHCO3溶液之间分离，有机层用盐水洗涤，于Na2SO4上干燥，过滤并在真空中浓缩。标题化合物以黄色泡沫(117mg、99％产率)分离出来，其可以用于下一步而无需进一步的纯化。该产物的质子NMR与标题化合物一致。ESI+MS463.2[M+H]+。
步骤D1-(2，4-二甲氧苯甲基)-4-(3-氟代苯基)-6-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-腈向溶有2-氰基-N-(2，4-二甲氧苯甲基)-N-[2-(3-氟代苯甲酰)-4-甲氧苯基]乙酰胺(56.0mg、0.121mmol)的1ml甲醇溶液中加入溶有甲醇钠的甲醇溶液(4.37M的0.083mL、0.363mmol)。该溶液加热至回流5分钟，然后冷却至室温。该反应在EtOAc和水之间分离，有机层用盐水洗涤，于Na2SO4上干燥，过滤并在真空中浓缩。通过SiO2(30～50％EtOAc/己烷)快速色谱纯化该粗品残渣得到黄色泡沫的标题化合物。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ7.56-7.60(m，1H)，7.39(d，J＝9.5Hz，1H)，7.25-7.31(m，2H)，7.17-7.21(m，2H)，6.91(d，J＝8.5Hz，1H)，6.74(br s，1H)，6.52(br s，1H)，6.38(br d，J＝8.5Hz，1H)，5.54(s，2H)，3.95(s，3H)，3.77(s，3H)，3.67(s，3H)ppm.
C26H22FN2O4的HRMS(ES)精确质量计算值(M+H+)445.1558。实验值为445.1574。
步骤E4-(3-氟代苯基)-6-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-腈向溶有1-(2，4-二甲氧苯甲基)-4-(3-氟代苯基)-6-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-腈(42mg、0.094mmol)的0.5ml二氯甲烷和1ml三氟乙酸溶液中加入甲硫醚(0.10ml)。搅拌2天后，反应加热至回流10小时，然后在真空中浓缩。该粗制品与EtOAc一起研磨成粉末得到浅黄固体的标题化合物。该产物的质子NMR与标题化合物一致。C17H11FN2O2的HRMS(ES)精确质量计算值(M+H+)295.0878。得到295.0879。
步骤F2-(烯丙氧基)-4-(3-氟代苯基)-6-甲氧基喹啉-3-腈在0℃下，向溶有4-(3-氟代苯基)-6-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-腈(1.00g、3.40mmol)的20ml N，N-二甲基甲酰胺溶液加入氢化钠(163mg 60％的矿物油悬浮液、4.08mmol)。30分钟后，加入烯丙基碘(0.342mL、3.74mmol)并搅拌反应2小时。该反应用水淬火且在EtOAc和水之间分离，有机层用盐水洗涤，于Na2SO4上干燥，过滤并在真空中浓缩。通过SiO2(5～60％EtOAc/己烷)快速色谱纯化该粗品残渣得到第二洗脱产物的标题化合物(151mg、13％产率)。1H NMR，NOE差谱和HMQC NMR谱线数据与标题化合物一致。ESI+MS355.1[M+H]+。
实施例16(±)-2-(2，3-二羟基丙氧基)-4-(3-氟代苯基)-6-甲氧基喹啉-3-腈对映体A
向溶有2-(烯丙氧基)-4-(3-氟代苯基)-6-甲氧基喹啉-3-腈(140mg、0.419mmol)的10ml tBuOH∶THF∶水(10∶3∶1)溶液中加入N-甲基吗啉N-氧化物(49mg、0.42mmol)，随后加入OsO4(106mg、0.42mmol)的水溶液(ca.0.5mL)。搅拌18小时后，该反应用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3溶液、10％棕檬酸液和盐水洗涤，有机层于Na2SO4上干燥，过滤并在真空中浓缩。该粗品残渣(144mg)通过Chiralcel OD柱(含1％二乙胺的己烷∶EtOH＝85％)进行制备性手性HPLC。收集第一洗脱峰并在真空中浓缩得到标题化合物。
1H-NMR(500MHz)，CDCl3)δ7.81(d，J＝9.0Hz，1H)，7.70(ddd，J＝8.1，8.1，5.6Hz，1H)，7.44(dd，J＝9.0，2.9Hz，1H)，7.30(ddd，J＝8.6，2.4，1.0Hz，1H)，7.25(m，1H)，7.19(br d，J＝8.6Hz，1H)，6.83(d，J＝2.9Hz，1H)，4.68-4.76(m，2H)，4.19(m，1H)，3.84(dd，J＝11.6，4.1Hz，1H)，3.79(dd，J＝11.6，5.4Hz，1H)，3.74(s，3H)ppm.
C20H18FN2O4的HRMS(ES)精确质量计算值(M+H+)369.1245。实验值为369.1195。
实施例17(±)-2-(2，3-二羟基丙氧基)-4-(3-氟代苯基)-6-甲氧基喹啉-3-腈对映体B
实施例16中的粗品残渣通过Chiralcel OJ柱(含1％二乙胺的己烷∶EtOH＝85％)进行制备性手性HPLC。收集第二洗脱峰并在真空中浓缩得到标题化合物。该产物的质子NMR与标题化合物一致。C20H18FN2O4的HRMS(ES)精确质量计算值(M+H+)369.1245。实验值为369.1239。
实施例184-(3-氟代苯基)-6-甲氧基-2-[(3-吡啶-3-基-l，2，4-二唑-5-基)甲氧基]喹啉-3-腈 按照实施例15所述的步骤F，将烯丙基碘替换为5-氯甲基-3-(吡啶-3-基)-1，2，4-二唑，经硅胶(EtOAc∶己烷)快速色谱法纯化后得到第一洗脱产物的标题化合物。1H NMR，NOE差谱和HMQC NMR谱线数据与标题化合物一致。C25H17FN5O3的HRMS(ES)精确质量计算值(M+H+)454.1310。得到454.1313。
实施例194-(3-氟代苯基)-6-甲氧基-2-[(3-吡啶-3-基)甲氧基]喹啉-3-腈
在向溶有4-(3-氟代苯基)-6-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-腈(50.0mg、0.170mmol)的2ml 1，2-二甲氧基乙烷和0.5ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入氢化钠(10.0mg 60％的矿物油悬浮液、0.26mmol)。10分钟后，加入溴化锂(30mg、0.34mmol)并搅拌反应1小时。加入2-(氯甲基)盐酸吡啶(33mg、0.17mmol)且反应允许升温到室温。18小时后，加入另一份氢化钠(10.0mg 60％的矿物油悬浮液、0.26mmol)。24小时后，该反应用水淬火且在EtOAc和水之间分离，有机层用盐水洗涤，于Na2SO4上干燥，过滤并在真空中浓缩。通过制备性反相HPLC纯化后得到第二洗脱产物的标题化合物。该产物的质子NMR与标题化合物一致。1H NMR，NOE差谱和HMQC NMR谱线数据与标题化合物一致。C23H17FN3O2的HRMS(ES)精确质量计算值(M+H+)386.1299。实验值为386.1303。
实施例20(±)-4-(3-氟代苯基)-6-甲氧基-2-[(2-氧代-1，3-唑烷-5-基)甲氧基]喹啉-3-腈 按照实施例15中所述的步骤F，将烯丙基碘替换为5-(氯甲基)-1，3-唑烷-2-酮，在压力管中，120℃下加热该反应16小时，通过制备性反相HPLC纯化后得到标题化合物(第一洗脱产品)。1HNMR，NOE差谱、COSY、HMBC和HMQC NMR谱线数据与标题化合物一致。C21H17FN3O4的HRMS(ES)精确质量计算值(M+H+)394.1198。实验值为394.1202。
实施例214-(3-氟代苯基)-6-甲氧基-2-(戊-4-烯基氧基)喹啉-3-腈 按照实施例15所述的步骤F，将烯丙基碘替换为5-溴戊烯，通过EtOAc/己烷结晶，随后通过制备性反相HPLC进一步纯化后得到标题化合物(第一洗脱产品)。1H NMR，NOE差谱和HMQC NMR谱线数据与标题化合物一致。C22H20FN2O2的HRMS(ES)精确质量计算值(M+H+)363.1504。实验值为363.1500。
实施例22(±)-2-[(4，5-二羟基戊基)氧基]-4-(3-氟代苯基)-6-甲氧基喹啉-3-腈 根据实施例16中所述的步骤，将2-(烯丙氧基)-4-(3-氟代苯基)-6-甲氧基喹啉-3-腈替换为4-(3-氟代苯基)-6-甲氧基-2-(戊基-4-烯基氧基)喹啉-3-腈，该粗制品通过EtOAc/己烷重结晶后得到标题化合物。该产物的质子NMR与标题化合物一致。C22H22FN2O4的HRMS(ES)精确质量计算值(M+H+)397.1558。实验值为397.1520。
实施例232-氯代-4-(3-氟代苯基)-6-甲氧基喹啉-3-腈 将溶有4-(3-氟代苯基)-6-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-腈(1.10g、3.74mmol)的30ml三氯氧化磷溶液在90℃下密封的压力管中加热2小时。该溶液冷却至室温并保持一整夜。该混合物用EtOAc稀释并冷却至0℃，小心加入饱和NaHCO3溶液淬火。该有机相用盐水洗涤，于Na2SO4上干燥，过滤并在真空中浓缩得到标题化合物(774mg、66％)。ESI+MS313.0[M+H]+。
实施例24(2S)-2-[(2，3-二羟基丙基)氨基]-4-(3-氟代苯基)-6-甲氧基喹啉-3-腈 将溶有2-氯代-4-(3-氟代苯基)-6-甲氧基喹啉-3-腈(65.0mg、0.208mmol)和(S)-2，3-二羟基丙胺(114mg、1.25mmol)的10ml 2-丙醇溶液在120℃下密封管中加热63小时。加入另外一份(S)-2，3-二羟基丙胺(50mg)，再次搅拌该反应12小时。该溶液在真空中浓缩。通过制备性反相HPLC纯化该粗品残渣得到标题化合物(17mg、22％)。该产物的质子NMR与标题化合物一致。C20H19FN3O3的HRMS(ES)精确质量计算值(M+H+)368.1405。得到368.1398。
实施例25(2R)-2-[(2，3-二羟基丙基)氨基]-4-(3-氟代苯基)-6-甲氧基喹啉-3-腈 按照实施例24中所述的步骤，替换(S)-2，3-二羟基丙胺为(R)-2，3-二羟基丙胺，该粗制品通过EtOAc/己烷重结晶，随后与EtOAc一起研磨得到标题化合物。该产物的质子NMR与标题化合物一致。C20H19FN3O3的HRMS(ES)精确质量计算值(M+H+)368.1405。得到368.1405。
实施例26(3R，4R)-2-(3，4-二羟基吡咯烷-1-基)-4-(3-氟代苯基)-6-甲氧基喹啉-3-腈
将溶有2-氯代-4-(3-氟代苯基)-6-甲氧基喹啉-3-腈(61.0mg、0.20mmol)、(3R，4R)-3，4-二羟基吡咯烷(43mg、0.42mmol)和三乙胺(0.055mL、0.42mmol)的3ml 2-丙醇溶液在120℃下密封管中加热3天。升温到150℃。3天后，加入另一份(3R，4R)-3，4-二羟基吡咯烷(40mg)和三乙胺(0.055mL)。总计11天后，冷却该溶液并用EtOAc稀释。该有机层用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，于Na2SO4上干燥，过滤并在真空中浓缩。通过EtOAc/己烷(40mg、54％)重结晶纯化该粗品残渣。该产物的质子NMR与标题化合物一致。C21H19FN3O3的HRMS(ES)精确质量计算值(M+H+)380.1405。实验值为380.1401。
实施例27(3S，4S)-2-(3，4-二羟基吡咯烷-1-基)-4-(3-氟代苯基)-6-甲氧基喹啉-3-腈 按照实施例26中所述的步骤，将(3R，4R)-3，4-二羟基吡咯烷替换为(3S，4S)-3，4-二羟基吡咯烷，得到标题化合物。该产物的质子NMR与标题化合物一致。C20H19FN3O3的HRMS(ES)精确质量计算值(M+H+)368.1405。实验值为368.1401。
实施例284-(3-氟代苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)喹啉-3-腈 据实施例26中所述的步骤，将(3R，4R)-3，4-二羟基吡咯烷替换为4-甲基咪唑，且将三乙胺替换为N，N-二异丙基乙胺，得到标题化合物。该产物的质子NMR与标题化合物一致。
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)δ8.30(d，J＝1.2Hz，1H)，8.09(d，J＝9.3Hz，1H)，7.75(m，1H)，7.72(dd，J＝9.3，3.0Hz，1H)，7.61(br s，1H)，7.60(m，1H)，7.50-7.55(m，2H)6.88(d，J＝2.7Hz，1H)，3.77(s，3H)，2.23(s，3H)ppm.
C21H16FN4O的HRMS(ES)精确质量计算值(M+H+)359.1303。得到359.1305。
下列化合物根据以上描述的类似步骤来制备，其中间体依据文献方法来修改。实施例35与二甲基氯代磷酸盐和叔丁氧钛反应，随后与二甲基硫化物和甲磺酸脱甲基，从而制备实施例45。
实施例29～45实施例29～45展示在下表中。除非结构完全地表示，否则实施例为以下结构，其XX1变量在表格中定义。



使用如下所述的方法检测和发现本发明的代表性化合物在Kv1.5试验中显示的活性，从而证明和证实本发明化合物作为Kv1.5抑制剂和抗心律失常药的效用。该类型化合物可以进一步显示速度依赖性，在更快的去极化速度或心跳速度下更大程度地或优先阻滞外向K+电流。该化合物可以由如下所述的电生理学研究鉴别。例如，在频率1Hz和3Hz的连续去极化传递期间，如果在3Hz时10秒连续期间观测的阻滞量大于1Hz时，该阻滞为“速度依赖性”。Kv1.5阻滞剂在用于阻滞向外的K+电流增加期间或对心脏细胞重复去极化期间可能还显示使用依赖性。在给定的速度和频率下连续脉冲序列或去极化中连续地去极化，将在更大范围内出现阻滞的使用依赖性。例如，在频率1Hz时连续10去极化期间，如果连续的10th脉冲的阻滞量大于1st脉冲时，该阻滞为“使用依赖性”。Kv1.5阻滞剂可以显示出使用依赖性和速度依赖性。
Kv1.5阻滞剂可以通过使用多个物种(包括但不限于人类、大鼠、小白鼠、狗、猴子、雪貂、兔子、豚鼠或山羊)的心脏肌细胞或其他组织进行的天然IKur的电生理学研究鉴别。在天然的组织中Kv1.5可以和其它Kv族成员以同低聚物或异低聚物存在，或与β亚单元的复合体存在。本发明的化合物可以阻滞Kv1.5同或杂寡聚物或Kv1.5与β亚单元的复合体。
Kv1.5试验高通量Kv1.5平面膜片夹试验是一种系统性的初步筛选。其证实活性并提供特异性影响Kv1.5钾通道的药剂的效力的功能的测量。Kiss等(Assay和Drug Dev.Tech.，1(1-2)127-135，2003)和Schroeder等(J.of Biomol.Screen.，8(1)；50-64，2003)描述了该仪器对Kv1.5以及其它压力门通离子通道的用途。
在使用10％FBS、100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素和1000μg/ml G-418硫酸盐补充的Ham’s F12培养基中，从人类心脏克隆的稳定表达Kv1.5钾通道α亚单元的中国仓鼠卵巢细胞(CHO)生长成90～100％的群集。通过使用凡尔生处理次代培养的细胞，然后将其悬浮于磷酸盐缓冲盐水(PBS)中并离心分离。将细胞球再次悬浮于PBS中，将所得的悬浮液放入IonWorksTMHT仪器的细胞储液槽。
使用包含(mM)K-葡糖酸盐100、KCl 40、MgCl23.2、EGTA 3、N-2-羟基乙基哌嗪-N1-2-乙烷硫酸基酸(HEPES)5且pH值调节为7.3的胞内溶液实施电生理学记录。制备30mg/ml作为储液的两性霉素(Sigma)并用内部缓冲溶液稀释至最终工作浓度0.1mg/ml。外部溶液为Dulbecco′s PBS(Invitrogen)并包含(mM)CaCl20.90、KCl 2.67、KPO41.47、MgCl20.50、NaCl 138、NaPO48.10且pH＝7.4。在DMSO中制备所有化合物的10mM储液。在外部缓冲剂中稀释化合物，然后在实验期间从药品皿转移到膜片皿(最后的DMSO浓度小于0.66％vol.)。
在室温下记录Kv1.5离子电流。放大膜电流(RMS～10pA)并在10kHz取样。在全部实验中，通过在测试脉冲测量漏泄电导前200ms应用160ms超极化的前脉冲(10mV)来削减漏泄。该膜片夹刺激方案如下1、膜片皿孔中填装3.5μL的外部缓冲剂。
2、通过在各个孔之间施加10mV、160ms的电势差来确定平面微量吸管孔的电阻(Rp)(孔测试)。
3、细胞被吸入膜片皿并在每个膜片皿孔底部形成1～2μM孔密封的高电阻。实行密封测试扫描来测定有多少个膜片皿孔已经形成密封的细胞。
4、为了使电流向该细胞，将含两性霉素的胞内寄生菌溶液在膜片皿孔底部循环4分钟。
5、在膜片皿的每个孔加入测试脉冲的前化合物。方案用电压钳住细胞膜并保持-80mV电势15秒。随后应用5Hz连续刺激(27×150ms去极化至+40mV)。该膜电位变到+40mV引起外向(正)离子电流。
6、在膜片皿的每个孔中加入化合物。将化合物培养5分钟。
7、加入测试脉冲规定的后化合物。规定用电压钳住细胞膜并保持-80mV电势15秒。随后应用5Hz连续刺激(27×150ms去极化至+40mV)。
脱机进行数据分析。在加入前药物和后药物之间成对比较用来测定每个化合物的抑制效果。在第27次去极化至+40mV(在5Hz连续)期间控制电流，该抑制峰值％为曲线且与拮抗剂浓度有关。抑制电流50％(IC50)所需的药物浓度是通过将Hill方程用于浓度反应数据得到的控制％＝100×(1+(药物/IC50)P)-1对于每个细胞得到4个算术量1)密封电阻2)基线量(在-70mV下，从第一次去极化前5～45ms到+40mV平均电流)3)电流增长量(从第一次去极化至+40mV期间前化合物平均电流波幅减去第27次去极化至+40mV期间前化合物平均电流波幅)4)峰值电流(第27次去极化至+40mV连续5Hz期间最大电流波幅)所有的量都是在前、后化合物加入示踪剂期间得到的。如果1)密封电阻＜50MΩ2)基线量＞±100pA(前化合物期间)3)电流增涨量＞-0.2nA4)之前读取的峰值电流＜400pA则进一步分析淘汰细胞。
以上列举的化合物在上述高通量Kv1.5平面膜片夹试验中在浓度33μM或更少时提供大于20％的抑制作用。
原子吸收光谱测量方案当使用火焰原子吸收光谱(FAAS)测定Rb+流量时，该测试能够鉴定那些特异性阻滞在CHO细胞中异源表达的人类Kv1.5K+通道的药剂。药剂。使用FAAS测量粒子通道活性是在Terstappen等，Anal.Biochem.，272149-155，1999所采用的。
按如上所述培养表达人类Kv1.5的CHO细胞，随后用胰岛素-EDTA采集并用培养基洗涤。
1、在96孔细胞培养皿的每个孔注入40000个细胞，并允许该细胞在37℃下生长48小时。
2、除去培养基并在5％CO2中、在37℃下加入200μL Rb Load缓冲剂(Aurora Biomed，Vancouver，BC)。
3、该细胞用200μL Hank’s平衡盐溶液(HBSS)洗涤五次，随后加入100μL包含测试化合物或0.5％DMSO的HBSS。
4、10分钟后，加入100ul包含140mM KCl的HEPES-缓冲盐水，轻微摇动该皿在RT下培养5分钟。
5、之后立即将150ul上层清液转入新的96孔皿中并抽出剩余上层清液。
6、分析之前在检验皿中加入120ul细胞溶菌缓冲剂(AuroraBiomed，Vancouver，BC)并振荡10分钟。
7、使用ICR-8000自动化AAS仪器(Aurora Biomed，Vancouver，BC)测量上层清液(SUP)和溶菌产物(LYS)中的Rb含量。
％FLUX＝100％*(SUP/(LYS+SUP)).％INH＝100％*(1-(A-B)/(C-B))，其中A是存在于测试化合物的％FLUX，B是存在于10mM(6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氢异喹啉-3-基)-N，N-二甲基甲胺氯化物的％FLUX，C是存在于0.25％DMSO的％FLUX。
以上列举的化合物在上述AAS检验中在浓度25μM或更少下提供大于25％的抑制作用。
用于治疗和预防本发明的病痛、病症和疾病的本发明的方法可以通过各种能够实现活性成分化合物与温血动物体内作用部位的有效接触的各种方式来服用。例如给药方法可以是口服、局部给药(包括透皮给药、经眼给药、含服、经鼻给药、吸入、阴道给药、直肠给药、池内给药和非肠道给药)。术语“非肠道的”在此是指包括皮下、静脉内、肌肉、内关节注射或胸骨内和腹膜输液的给药方法。
该化合物可以通过可与药物联合用药的任何常规的方法给药，或单独作为药物制剂或者药物制剂的组合。其可以单独给药药，但通常与根据给药途径和标准用药实践选择的药物载体结合使用。
对本发明来说，温血动物是动物界拥有适应性机能的一种，包括哺乳动物和鸟。
用药剂量取决于接受者的年龄、健康状况和体重、疾病程度、并发治疗类型、治疗频率(如果需要)、所需效果的特性。通常，活性成分化合物的日剂量大约每天1～500毫克。正常地每天10～100毫克一次或分多次用药可以有效的得到所需结果。该剂量是上述病痛、状况和疾病治疗和预防地有效量。例如，心律失常(如心房纤维性颤动、心房扑动、房性心律失常和室上性心动过速)、血栓栓塞事件(如中风和充血性心力衰竭)和免疫抑制。
该活性成分可以以固体剂型(例如胶囊、药片、片剂、糖衣丸、粒剂和粉剂)、或以液体剂型(例如酏剂、糖浆、乳剂、分散液和悬浮液)形式口服。该活性成分还可以以无菌液体剂型用于非肠道给药，例如分散液、悬浮液或溶液。该活性成分也可以以其它剂型给药，如局部用药的膏剂、霜剂、滴剂、穿过皮表的碎片或粉末；用于眼用溶液或形成悬浮液，即眼睛用药的滴眼剂；吸入或鼻内用药的气溶胶喷射或粉末组合物；直肠或阴道用药的霜剂、喷雾或拴剂。
凝胶剂包含该活性成分和粉剂载体，例如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等。类似稀释剂可用于制造压片。药片和胶囊都可以制成一段时间内连续释放药物的缓释产品。压制片可以包糖衣或薄膜涂层以屏蔽任何异味并可在大气中保护该药片，或选择性在胃肠道分解的包肠溶衣。
用于口服的液体剂型可以含有患者接受的颜色和香料。
一般来说，水、适当的油、盐水、水溶性葡萄糖(葡萄糖)及相关糖溶液和甘醇(例如丙二醇或聚乙二醇)是非肠道溶液的合适载体。非肠道用药的方法优选包含活性成分的水溶性盐、适当的稳定剂和如果必要的缓冲剂。单独或联合使用的防氧化剂(比如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸)是合适的稳定剂。还可以使用柠檬酸及其盐和EDTA钠。此外，非肠道的溶液可以包含防腐剂，例如氯化苯甲烃铵、甲基-或丙对苯和氯代丁醇。
在Remington′s Pharmaceutical Sciences，A.Osol中描述了合适的药物载体，该书为该领域的标准参考资料。
对于吸入给药，以加压包装或喷雾器的气溶胶喷射形式可以很方便地投递本发明的化合物。该化合物也可以作为粉剂投递，其可以在吹入粉剂吸入装置的帮助下配制并吸入该粉末组合物。优选的吸入投递体系是定量吸入气雾剂剂量(MDI)，其可以由通式I化合物在适当的气雾剂基质(例如碳氟化合物或烃)中配置成悬浮液或溶剂。
对于眼部给药，在适当的眼用载体中用通式I化合物适当的重量百分比溶液和悬浮液配置眼用制剂，因此该化合物有足够的时间保持与视角面的接触并允许该化合物渗透至角膜和眼睛的内部区域。
本发明化合物用于给药的有用药物剂型包括，但不限于，硬胶囊和软胶囊、药片、非肠道的血管注射剂和口服悬浮液。
通过填充两决标准硬胶囊来制备大量个体胶囊，其每个含100毫克活性成分粉末、150毫克乳糖、50毫克纤维素和6毫克硬脂酸镁。
通过正活塞泵制备活性成分与可消化的油(例如豆油、棉子油或橄榄油)的混合物并将其注入明胶形成含100毫克活性成分的软胶囊。洗涤并干燥该胶囊。
通过常规程序制备大量药片，其个体剂量含100毫克活性成分、0.2毫克胶体二氧化硅、5毫克硬脂酸镁、275毫克微晶纤维素、11毫克淀粉和98.8毫克乳糖。可以使用适当的涂层以提高口感并延缓吸收。
通过搅拌10％体积丙二醇中1.5％重量的活性成分来制备适合于注射用药的非肠道组合物。使用注射用水使该溶液达到规定的体积并消毒。
制备用于口服的水性悬浮液，其每份含100毫克磨碎的活性成分、100毫克羧甲基纤维素钠盐、5毫克苯甲酸钠、1.0克的山梨糖醇溶液、U.S.P.和0.025毫升香草醛。
当逐步服用本发明化合物或与其它药物一起服用时，通常使用相同的剂型。当服用物理混合的药物时，剂型和给药途径的选择取决于组合药物的兼容性。因此术语共同给药(coadministration)表示包括对两份药剂组合两种活性成分以固定剂量伴生地、继续地或选择性地给药。
本发明化合物可以作为单一活性成分给药，或者与下列第二种活性成分联合使用具有Kv1.5阻滞活性的其它抗心律失常药剂(例如奎尼丁、丙胺苯丙酮、氨巴利特、乙胺碘呋酮、氟卡胺、心得怡、溴苄铵、多非利特、阿莫兰特、苄普地尔、氯非铵)、具有Kv1.5阻滞活性的其它化合物(例如克霉唑、酮康唑、丁哌卡因、红霉素、异搏定、硝苯吡啶、扎替雷定、双吲哚亚醯铵)或其它心血管药剂例如但不限于ACE抑制剂(例如贝拉普利、甲巯丙脯酸、依托普利、福辛普利、赖诺普利、美西普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利和群多普利)、血管紧张素II拮抗剂(例如坎地沙坦、依普沙坦、依贝沙坦、洛沙坦、奥美沙坦、替米沙坦和缬沙坦)、强心苷(例如地高辛)、L型钙通道阻滞剂、T型钙通道阻滞剂、选择性和非选择性的β阻滞剂、免疫抑制剂化合物、内皮素拮抗剂、凝血酶抑制剂、阿斯匹林、除阿斯匹林非选择的NSAIDs(例如萘普生)、华法林、Xa因子抑制剂、低分子量肝素、未级肝素、氯吡格雷(cloidogrel)、噻氯匹定(ticlopidine)、IIb/IIIa受体拮抗剂(例如替罗非班)、5HT受体拮抗剂、整联蛋白受体拮抗剂、血栓素受体拮抗剂、TAFI抑制剂和P2T受体拮抗剂。本发明化合物还可以单一活性成分的形式给药，或者与起搏器或电震发生器装置结合。
权利要求
1.一种结构I的化合物 或其药学上可接受的盐，其中A是a)芳环，其中任何稳定的芳环原子独立地未取代或被以下基团取代1)卤素，2)NO2，3)CN，4)CR46＝C(R47R48)2，5)C≡CR46，6)(CRiRj)rOR46，7)(CRiRj)rN(R46R47)，8)(CRiRj)rC(O)R46，9)(CRiRj)rC(O)OR46，10)(CRiRj)rR46，11)(CRiRj)rS(O)0-2R61，12)(CRiRj)rS(O)0-2N(R46R47)，13)OS(O)0-2R61，14)N(R46)C(O)R47，15)N(R46)S(O)0-2R61，16)(CRiRj)rN(R46)R61，17)(CRiRj)rN(R46)R61OR47，18)(CRiRj)rN(R46)(CRkRl)sC(O)N(R47R48)，19)N(R46)(CRiRj)rR61，20)N(R46)(CRiRj)rN(R47R48)，21)(CRiRj)rC(O)N(R47R48)，或22)氧代，或b)选自包含以下组的杂芳环带有1、2、3或4个选自N、O或S杂原子环原子的五-元不饱和单环，带有1、2、3或4个选自N、O或S杂原子环原子的六-元不饱和单环，和带有1、2、3或4个选自N、O或S杂原子环原子的九-或十-元不饱和双环；其中任何稳定的S杂芳环原子是未取代或被氧单-、或二-取代，且任何稳定的C或N杂芳环原子独立地未取代或被以下基团取代1)卤素，2)NO2，3)CN，4)CR46＝C(R47R48)2，5)C≡CR46，6)(CRiRj)rOR46，7)(CRiRj)rN(R46R47)，8)(CRiRj)rC(O)R46，9)(CRiRj)rC(O)OR46，10)(CRiRj)rR46，11)(CRiRj)rS(O)0-2R61，12)(CRiRj)rS(O)0-2N(R46R47)，13)OS(O)0-2R61，14)N(R46)C(O)R47，15)N(R46)S(O)xR61，16)(CRiRj)rN(R46)R61，17)(CRiRj)rN(R46)R61OR47，18)(CRiRj)rN(R46)(CRkRl)sC(O)N(R47R48)，19)N(R46)(CRiRj)rR61，20)N(R46)(CRiRj)rN(R47R48)，21)(CRiRj)rC(O)N(R47R48)，或22)氧代；Y是CH2、NR53、NC(O)R53、S(O)0-2或O；G是H2或O；Ra，Rb，Rc，Rd，Re，Rf，Rg，Rh，Ri，Rj，Rk，和Rl独立地选自1)氢，2)C1-C6烷基，3)卤素，4)芳基，5)R80，6)C3-C10环烷基，和7)OR4，所述的烷基、芳基和环烷基是未取代的、被R7单一取代的、被R7和R15二取代的、被R7、R15和R16三取代的、或者被R7、R15、R16和R17四取代的；R1独立地选自1)氢，2)卤素，3)NO2，4)CN，5)CR40＝C(R41R42)，6)C≡CR40，7)(CRaRb)nOR40，8)(CRaRb)nN(R40R41)，9)(CRaRb)nC(O)R40，10)(CRaRb)nC(O)OR40，11)(CRaRb)nR40，12)(CRaRb)nS(O)0-2R6，13)(CRaRb)nS(O)0-2N(R40R41)，14)OS(O)0-2R6，15)N(R40)C(O)R41，16)N(R40)S(O)0-2R6，17)(CRaRb)nN(R40)R6，18)(CRaRb)nN(R40)R6OR41，19)(CRaRb)nN(R40)(CRcRd)tC(O)N(R41R42)，20)N(R40)(CRaRb)nR6，21)N(R40)(CRaRb)nN(R41R42)， 25)(CRaRb)nC(O)N(R41R42)，和26)含1个氮原子的四-、五-或六-元杂环，未取代或由-OH单-、二-、三-取代；R2、R8、R9和R10独立地选自1)氢，2)卤素，3)NO2，4)CN，5)CR43＝C(R44R45)，6)C≡CR43，7)(CReRf)pOR43，8)(CReRf)pN(R43R44)，9)(CReRf)pC(O)R43，10)(CReRf)pC(O)OR43，11)(CReRf)pR43，12)(CReRf)pS(O)0-2R60，13)(CReRf)pS(O)0-2N(R43R44)，14)OS(O)0-2R60，15)N(R43)C(O)R44，16)N(R43)S(O)0-2R60，17)(CReRf)pN(R43)R60，18)(CReRf)pN(R43)R60OR44，19)(CReRf)pN(R43)(CRgRh)qC(O)N(R44R45)，20)N(R43)(CReRf)pR60，21)N(R43)(CReRf)pN(R44R45)，和22)(CReRf)pC(O)N(R43R44)，或R2和R8独立地表示上述定义，且R9和R10连同其附属的原子形成环 其中Rm是C1-6烷基；R4，R40，R41，R42，R43，R44，R45，R46，R47，R48，R49，R50，R51，R52，和R53独立地选自1)氢，2)C1-C6烷基，3)C3-C10环烷基，4)芳基，5)R81，6)CF3，7)C2-C6烯基，和8)C2-C6炔基，所述的烷基、芳基和环烷基是未取代的、被R18单一取代的、被R18和R19二取代的、被R18、R19和R20三取代的、或者被R18、R19、R20和R21四取代的；R5独立地选自1)氢，2)卤素，3)CN，4)C(O)N(R49R50)，5)C(O)OR49，6)S(O)0-2N(R49R50)，7)S(O)0-2R62，8)C1-C6烷基，9)C3-C10环烷基，10)R82，所述的烷基、芳基和环烷基是未取代的、被R22单一取代的、被R22和R23二取代的、被R22、R23和R24三取代的、或者被R22、R23、R24和R25四取代的；R6、R60、R61、R62和R63独立地选自1)C1-C6烷基，2)芳基，3)R83，和4)C3-C10环烷基；所述的烷基、芳基和环烷基是未取代的、被R26单一取代的、被R26和R27二取代的、被R26、R27和R28三取代的、或者被R26、R27、R28和R29四取代的；R7，R15，R16，R17，R18，R19，R20，R21，R22，R23，R24，R25，R26，R27，R28，R29，和R70独立地选自1)C1-C6烷基，2)卤素，3)OR51，4)CF3，5)芳基，6)C3-C10环烷基，7)R84，8)S(O)0-2N(R51R52)，9)C(O)OR51，10)C(O)R51，11)CN，12)C(O)N(R51R52)，13)N(R51)C(O)R52，14)S(O)0-2R63，15)NO2，和16)N(R51R52)；R80、R81、R82、R83和R84独立地选自一组未取代的或取代的杂环，该杂环由带有1、2、3或4个杂原子环原子的4～6元不饱和或饱和的单环，其中该杂原子环原子选自由N、O或S组成的组，和带有1、2、3或4个杂原子环原子的九-或十-元不饱和或饱和的双环组成，其中该杂原子环原子选自由N、O或S组成的组；n、p、q、r、s和t独立地为0、1、2、3、4、5或6；u是0、1或2；且v是0、1或2。
2.一种根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是如权利要求1未取代的或取代的选自苯基的芳环，或如权利要求1的未取代的或取代的杂芳环，其选自吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、吲哚、吡咯并吡啶、苯并咪唑、苯并唑、苯并噻唑和苯并二唑；R2、R8、R9和R10独立地选自1)氢，2)卤素，3)OR43，和4)(CReRf)pR43，或R2和R8独立地表示上述定义，且R9和R10连同其附属的原子形成环 其中Rm是C1-6烷基；且R1独立地选自1)氢，2)卤素，3)CN，4)OR40，5)N(R40R41)，6)C(O)OR40，7)R81，8)S(O)0-2R6，9)N(R40)(CRaRb)nR6，其中R6＝R83，10)N(R40)(CRaRb)nN(R41R42)， 13)C(O)N(R41R42)，和14)含1个氮原子的四-、五-或六-元杂环，未取代或由-OH单-、二-、三-取代。
3.一种根据权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2、R8和R10是氢，R9是OR43。
4.一种根据权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自Cl、OR40和NHR40。
5.一种根据权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是未取代的或由卤素取代的芳环。
6.一种根据权利要求5的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是CN。
7.一种根据权利要求6的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是氟代苯基或氯代苯基；R1选自-OCH2CHCH2，-OCH2CH(OH)CH2OH，-O(CH2)3CHCH2，-OCH3，-O(CH2)3CH(OH)CH2OH，Cl，-NHCH2CH2OH，-NHCH2CH(OH)CH2OH，-NHCH2CH(OH)CH2OH， 和 且R9是-OCH3。
8.根据权利要求7的化合物或其药学上可接受的盐，其选自2-(烯丙氧基)-4-(3-氟代苯基)-6-甲氧基喹啉-3-腈，(±)-2-(2，3-二羟基丙氧基)-4-(3-氟代苯基)-6-甲氧基喹啉-3-腈，4-(3-氟代苯基)-6-甲氧基-2-[(3-吡啶-3-基-1，2，4-二唑-5-基)甲氧基]喹啉-3-腈，4-(3-氟代苯基)-6-甲氧基-2-[(3-吡啶-3-基)甲氧基]喹啉-3-腈，(±)-4-(3-氟代苯基)-6-甲氧基-2-[(2-氧代-1，3-唑烷-5-基)甲氧基]喹啉-3-腈，4-(3-氟代苯基)-6-甲氧基-2-(戊-4-烯基氧基)喹啉-3-腈，(±)-2-[(4，5-二羟基戊基)氧基]-4-(3-氟代苯基)-6-甲氧基喹啉-3-腈，2-氯代-4-(3-氟代苯基)-6-甲氧基喹啉-3-腈，2-氯代-4-(3-氯代苯基)-6-甲氧基喹啉-3-腈，(2S)-2-[(2，3-二羟基丙基)氨基]-4-(3-氟代苯基)-6-甲氧基喹啉-3-腈，(2R)-2-[(2，3-二羟基丙基)氨基]-4-(3-氟代苯基)-6-甲氧基喹啉-3-腈，(3R，4R)-2-(3，4-二羟基吡咯烷-1-基)-4-(3-氟代苯基)-6-甲氧基喹啉-3-腈，(3S，4S)-2-(3，4-二羟基吡咯烷-1-基)-4-(3-氟代苯基)-6-甲氧基喹啉-3-腈，4-(3-氟代苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)喹啉-3-腈，2-(2-(N-吗啉基)乙基氨基)-6-甲氧基-4-(3-氟代苯基)喹啉-3-腈，2-(2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基氨基)-6-甲氧基-4-(3-氟代苯基)喹啉-3-腈，2-(2-羟基乙基氨基)-6-甲氧基-4-(3-氯代苯基)喹啉-3-腈，2-(四氢呋喃基甲基氨基)-6-甲氧基-4-(3-氯代苯基)喹啉-3-腈。2-(烯丙氧基)-4-(3-氟代苯基)-6-甲氧基喹啉-3-腈，(±)-2-(2，3-二羟基丙氧基)-4-(3-氟代苯基)-6-甲氧基喹啉-3-腈，4-(3-氟代苯基)-6-甲氧基-2-[(3-吡啶-3-基-1，2，4-二唑-5-基)甲氧基]喹啉-3-腈，4-(3-氟代苯基)-6-甲氧基-2-[(3-吡啶-3-基)甲氧基]喹啉-3-腈，(±)-4-(3-氟代苯基)-6-甲氧基-2-[(2-氧代-1，3-唑烷-5-基)甲氧基]喹啉-3-腈，4-(3-氟代苯基)-6-甲氧基-2-(戊-4-烯基氧基)喹啉-3-腈，(±)-2-[(4，5-二羟基戊基)氧基]-4-(3-氟代苯基)-6-甲氧基喹啉-3-腈，2-氯代-4-(3-氟代苯基)-6-甲氧基喹啉-3-腈，(2S)-2-[(2，3-二羟基丙基)氨基]-4-(3-氟代苯基)-6-甲氧基喹啉-3-腈，(2R)-2-[(2，3-二羟基丙基)氨基]-4-(3-氟代苯基)-6-甲氧基喹啉-3-腈，(3R，4R)-2-(3，4-二羟基吡咯烷-1-基)-4-(3-氟代苯基)-6-甲氧基喹啉-3-腈，(3S，4S)-2-(3，4-二羟基吡咯烷-1-基)-4-(3-氟代苯基)-6-甲氧基喹啉-3-腈，和4-(3-氟代苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)喹啉-3-腈，或其药学上可接受的盐。
9.一种治疗哺乳动物状况的方法，该治疗通过抑制Kv1.5来作用或促进，其包含给予Kv1.5有效抑制量的权利要求1的化合物。
10.根据权利要求9的方法，其中该状况为心律失常。
11.根据权利要求10的方法，其中心律失常为心房纤维性颤动。
12.根据权利要求10的方法，其中心律失常选自心房扑动、房性心律失常和室上性心动过速。
13.一种预防哺乳动物状况的方法，该预防是通过抑制Kv1.5来作用或促进的，其包含给予Kv1.5有效抑制量的权利要求1的化合物。
14.根据权利要求13的方法，其中该状况为心律失常。
15.根据权利要求14的方法，其中心律失常为心房纤维性颤动。
16.根据权利要求14的方法，其中心律失常选自心房扑动、房性心律失常和室上性心动过速。
17.根据权利要求13的方法，其中该状况为血栓栓塞事件。
18.根据权利要求17的方法，其中该血栓栓塞事件为中风。
19.根据权利要求13的方法，其中该状况为充血性心力衰竭。
20.一种药物制剂，其包含药学上可接受的载体和权利要求1的化合物或药学上可接受的晶形或其水合物。
21.一种通过将权利要求1的化合物和药学上可接受的载体组合制成的药物组合物。
22.一种治疗心律失常的方法，其包含给予权利要求1的化合物与选自下述化合物具有Kv1.5阻滞活性的抗心律失常药剂、ACE抑制剂、血管紧张素II拮抗剂、强心苷、L型钙通道阻滞剂、T型钙通道阻滞剂、选择性和非选择性的β阻滞剂、内皮素拮抗剂、凝血酶抑制剂、阿斯匹林、非选择性的NSAIDs、华法林、Xa因子抑制剂、低分子量肝素、未级肝素、氯吡格雷、噻氯匹定、IIb/IIIa受体拮抗剂、5HT受体拮抗剂、整联蛋白受体拮抗剂、血栓素受体拮抗剂、TAFI抑制剂和P2T受体拮抗剂。
23.一种引起心房纤维性颤动患者的正常窦性节律状况的方法，其包括使用权利要求1的化合物来治疗患者。
全文摘要
本发明涉及具有通式(I)的作为钾通道抑制剂用于治疗心律失常等的化合物。
文档编号C07D215/04GK1856307SQ200480027374
公开日2006年11月1日 申请日期2004年9月17日 优先权日2003年9月23日
发明者C·J·丁斯莫尔, J·M·伯格曼 申请人:默克公司