专利名称：[的制作方法
技术领域：
本发明涉及制备[18F]氟标记的芳族L-氨基酸的方法、制备[18F]氟标记的诊断试剂的方法、显现代谢过程的方法和L-对映异构化合物用于制备[18F]氟标记的芳族L-氨基酸的用途。
放射性标记的氨基酸被用于自然科学的多个领域中，特别用于生物科学和医学中。这特别涉及所谓的“示踪剂”，即氨基酸，借助于它可示踪生物学过程、生物化学过程、化学过程或类似过程。通过引入短寿命放射性核素(放射性同位素指示剂或放射性示踪剂)来进行氨基酸的标记。该放射性核素的一个实例是[18F]氟。放射性标记的氨基酸或示踪剂可被构建成以与未标记物质相同的方式发生作用。而且，与相对应的未标记物质相比，也可对示踪剂的一些特性进行有选择性的改进，例如当将其引入到活的有机体中时，不会发生示踪剂的代谢(“代谢捕获”)或示踪剂的代谢被非常精确地强烈限制。
所述放射性标记的氨基酸例如可在正电子发射断层成像术(PET)中用做示踪剂。PET是一种结合了断层切片成像与选择性显现生理代理功能的优点的闪烁成像诊断方法。借助于PET，可以在体内显现基本的代谢过程。PET中所使用的示踪剂在它们于体内的生物学活性部位衰变的过程中释放出正电子，这最终导致了伽马射线的发射。可使用PET扫描仪定性和定量检测该放射性辐射，由此可以得出关于患者的代谢系统是否改变的结论。
PET的最重要的诊断领域是分析局部血液流动和氧消耗、底物代谢、酶浓度和神经与激素递质的生物化学，特别是受体密度和占据情况以及免疫反应。而且，借助于PET还可分析蛋白质生物合成的分子过程。
PET正越来越多的用于心脏病、癌症以及神经变性疾病例如帕金森病、阿尔茨海默病、痴呆的诊断和支持性治疗控制。
另一个令人感兴趣的应用在于药理学领域，其中将药理学上有效的氨基酸进行放射性标记并通过PET定量分析其在作用位点的分布以及效力。
考虑到逐年迅速增长的全球PET中心的数量(在2001年有270个中心)，以及考虑到它们日益增长的医学科学认可度，对例如[18F]氟标记的芳族L-氨基酸示踪剂的需求也不断增加。
在本领域中，已知有多种制备[18F]氟标记的芳族L-氨基酸1的方法。其中，最常用的方法是通过[18F]氟气([18F]F2)的亲电取代。在该合成中，用[18F]F2以亲电取代的方式完成了前体2的氟脱甲锡烷基化 该已知方法例如描述在A.Luxen，M.Guillaume，W.P.Melega，V.W.Pike，O.Solin，R.Wagner，Nucl.Med.Biol，Vol 19，No.2，149-158(1992)中。
该方法具有多个明显的缺点。[18F]F2通过氖的辐射制备，其中有0.1％的[19F]F2混入到氖中。因为这个原因，在进行亲电取代时会得到负载标记的芳族L-氨基酸，即被非放射性的氟所标记的氨基酸。而且，只有50％的氟-18-原子可被利用，有一半与离去基团发生了反应。此外，需要氖的长时间辐射，但[18F]F2的收率很低。
另一个重要的方法是通过[18F]F的亲核取代，其以不同的前体开始反应，该前体通过人工进行的反应转化成[18F]氟标记的芳族L-氨基酸。例如，从硝基苯甲醛衍生物3(R1＝R2＝OH-保护基)制备了6-[18F]氟-3，4-二羟基-L-苯丙氨酸(FDOPA)。在用[18F]氟进行了标记步骤后，经过多步合成将其转化成FDOPA
该已知方法例如描述在Lemaire C.，Guillaume M.，Cantineau R.，Christiaens L.，J.Nucl Med.31，1247(1990)；Antoni G.，Langstrom B.，Acta Chem.Scand.40，152(1987)；Lemaire C.，Guillaume M.，Christiaens L.，J.Nucl.Med.30，752(1989)；Lemaire C.，Guillaume M.，Cantineau R.，Plenevaux A.，Christiaens.，J.Label.Compds.Radiopharm.30，269(1991)中。
该方法具有明显的缺点，因为其包括了费力、耗时和昂贵的多步合成。而且，该已知方法提供了不充分的对映异构纯度。除了需要使用HPLC提纯来分离产物外，还需要使用手性HPLC单元来分离异构体。因此，该已知方法并不适合用于[18F]氟标记的L-氨基酸的自动化程序生产。
在现有技术中描述了其他制备[18F]氟标记的芳族L-氨基酸的方法。例如，从相应的三氮烯衍生物4(R4＝烷基)或在三甲基铵衍生物5上经过亲核取代，通过在技术上有很多问题的氟脱重氮化反应而制得2-[18F]氟-L-苯丙氨酸(1，R1＝R2＝H)或2-[18F]氟-L-酪氨酸(1，R1＝H，R2＝OH)。
在Luxen等人的(I.c.)综述文章中描述了该已知方法。在Thierry Pages，Bernhard R.Langlois，Didier Le Bars，Patricia Landais，J.Fluorine Chem.107，329-335(2001)中描述了关于三氮烯衍生物4的详细内容。在WO 02/44144 A2中描述了三烷基铵衍生物5。
这些方法也具有一些缺点。其中描述的方法有着很大的技术问题，因此不能进行自动化操作。副反应的多样化需要对产物进行复杂的提纯。而且，由所示的两种衍生物4和5并不能制得令人高度感兴趣的FDOPA。
因此，本发明需要解决的问题是提供制备[18F]氟标记的芳族L-氨基酸的方法，通过该方法可避免上述缺陷。尤其是提供具有合成步骤少、合成时间短并且重现性高的特征的方法。而且，该方法应易于实现自动化。
通过提供如下制备[18F]氟标记的芳族L-氨基酸的方法而解决了该问题，所述方法包括下述步骤(1)在合适的反应介质中提供以下L-对映异构体化合物 其中如果要制备羟基氨基酸，则R1和R2为合适的OH基保护基；其中Z是吸电子基团；其中Y是亲核取代的离去基团；其中R3是氨基官能团的一个或多个合适的保护基；其中R4是羧基的合适的保护基；(2)用带负电的[18F]氟离子对Y进行亲核取代，以制备下面的化合物 (3)裂解掉Z以制备下面的化合物 (4)水解裂解掉R3和R4以制备下面的化合物 (5)水解裂解掉R1和R2以制备下面的[18F]标记的芳族L-氨基酸
其中R5和R6取代基各自为H原子或OH基。
由此完全解决了本发明所要解决的问题。
发明人发现当以步骤(1)中提供的L-对映异构体纯的标记前体为起始原料时，可惊奇地以较少的步骤制得[18F]氟-L-苯丙氨酸衍生物，即[18F]氟标记的芳族氨基酸如2-[18F]氟-L-苯丙氨酸(R5＝R6＝H)、2-[18F]氟-L-酪氨酸(R5＝H，R6＝OH)、2-[18F]氟-5-羟基-L-苯丙氨酸(R5＝OH，R6＝H；2-[18F]氟-间-L-酪氨酸)和6-[18F]氟-3，4-二羟基-L-苯丙氨酸(R5＝R6＝OH；[18F]DOPA)。特别惊奇的是，可从已经是手性纯的带有保护基的L-对映异构芳香氨基酸为起始原料，在较少的步骤内经无载体的[18F]氟进行直接标记和转化成想要的L-氨基酸。迄今为止，在现有技术中，认为标记总是在简单氨基酸前体上进行的，并且只有在此标记之后，才能完成氨基酸的实际“构建”和对映异构体的分离。
在本发明方法的实际操作中，步骤(4)和(5)同时发生，即保护基R1-R4的水解裂解离去在一个步骤中发生。仅仅是为了更好的说明不同的标记的氨基酸(即羟基或非羟基氨基酸)的制备，才显示了两个步骤间的区别。
很显然，只有在制备羟基氨基酸，即标记的酪氨酸(只有R2)、羟基-苯丙氨酸(只有R1)或DOPA(同时有R1和R2)的情况下，才不得不提供保护基R1和R2。为了制备非羟基氨基酸，用H原子代替R1/2(O)。当然，为了制备标记的酪氨酸可使用H代替R1(O)，为了制备标记的间-羟基-苯丙氨酸可使用H代替R2(O)。在这些情况下，并不需要在步骤(5)中水解裂解掉所述的H原子，例如，为了制备标记的苯丙氨酸，完全不需要步骤(5)。在该最后一种情况中R1(O)＝R2(O)＝R5＝R6＝H。
出于这种原因，本发明的主题还包括本发明方法的步骤(1)中提供的L-对映异构体纯的标记前体在制备[18F]氟标记的芳族L-氨基酸中的用途。
因此，本发明是对本领域中当前技术的摒弃。使用新方法消除了耗时的对映体分离，而在本领域中为了得到标记的L-氨基酸这是不可避免的。这就是本发明的方法提供了简化的合成的原因，由此可确保[18F]氟标记的芳族L-氨基酸的最大程度的立体化学纯度。这对[18F]氟标记的芳族L-氨基酸在活的有机体中的预期应用是至关重要的，因为只有手性纯的L-对映异构体氨基酸可进入到生物细胞中并在其中被代谢(如果可能的话)。
而且，本发明的方法是完全可以自动化的，并因此以可再现的方式确保了高的产物质量。此外，其所关联的良好可控辐射发射意味着增大了实验室人员的安全性。
借助本发明的方法，可以可靠方式制备多种芳族L-氨基酸。
特别地，本发明的方法的特征在于合成时间短。6-[18F]氟-3，4-二羟基-L-苯丙氨酸([18F]DOPA)的制备可控制在约45分钟的时间内，而现有技术中所述的通过[18F]氟的亲核取代的方法制备该氨基酸则耗时约110分钟；参见C.等人(1993)，Appl.Radiat.Isot.，Vol.44，No.4，737-744。
可在任何适于氟标记的反应介质中进行本发明的方法，例如乙腈、二甲基亚砜、苄腈、二甲基甲酰胺。
可使用有机化学中的公知方法来制备步骤(1)中提供的L-对映异构标记前体。可分别使用多种羟基(R1、R2)、氨基官能团(R3)或羧基官能团(R4)的有机化学保护基作为取代基R1-R4。这些保护基以及连接和脱去它们的方法在本领域中是公知的；参见例如Theodora W.Green，Peter G.M.Wuts，“有机合成中的保护基”，3rd(1999)，John Wiley & Sons Inc.，ISBN 0-471-160119-9。
因此，对本发明方法至关重要的标记前体也是本发明的主题，其中Z＝CHO且Y＝NO2。
对于本发明的方法或本发明的应用而言，优选R1和R2各自选自CH3、CH2OCH3、CH2OCH2(C6H5)、CH2SCH3、CH2SCH2(C6H5)、CH2OCH2Cl、CH2OCH2Br、CH2COC6H3-3，4-Cl、CH2COC6H3-2，6-Cl2、CH2＝CH2、CH(CH3)2、c-C6H11、C(CH3)3、CH2C6H5、2，6-(CH3)2C6H3CH2、4-CH3OCH4CH2、o-NO2-C6H4CH2、(CH3)2NCOC6H4CH2、COCH3、COC6H5、CO2CH3、COOCH2CCl3、CONHPh(Ph＝苯基)和CONH-i-Bu(Bu＝丁基)。
这些保护基的使用具有如下优点，即提供了非常成熟的易于连接和脱去的保护基。如上所述，在制备[18F]氟标记的酪氨酸的情况中，只需要在苯环位置4上的保护基R1，在[18F]氟标记的间-酪氨酸的情况中，只需要在苯环位置5上的保护基R1，且在[18F]氟标记的苯丙氨酸的情况中，不需要保护基。对于上述三种[18F]氟标记的芳族L-氨基酸的制备，只有R2(2-[18F]氟-L-酪氨酸的制备)或R1(2-[18F]氟-间-L-酪氨酸的制备)被水解裂解除去，或可完全省略步骤(5)(2-[18F]氟-L-苯丙氨酸的制备)。为了制备[18F]DOPA，R1和R2均必须作为保护基而提供，该保护基在本发明的步骤(5)中再次裂解除去。
优选保护基的变化也征实了本发明的多目的适用性。
根据另一个优选方案，R1和R2为环状缩醛，该环状缩醛优选选自亚甲基、二甲基亚甲基、亚环己基、二苯基亚甲基、乙氧基亚甲基缩醛和环状硼酸酯。
该方法的优点在于提供了非常成熟的易于连接和脱去的保护基，其尤其可用于FDOPA的制备。在DOPA分子中，在其苯环上的两个OH基位于彼此相邻的位置。在此情况下，缩醛保护基在两个OH基间形成了亚甲基桥。以下示例性地给出了步骤(1)的标记前体，其中R1和R2是亚甲基缩醛。
对于本发明的方法或本发明的用途而言，如果Z是次级取代基则是进一步优选的，其优选选自CHO、NO2、SO2Me(Me＝甲基)、NR3+(R＝烷基)、CF3、CN、COR(R＝烷基/芳基)、COOH、Br、Cl和I。
对于Z的该优选实施方式，基本上所有的“次级取代基”都是合适的。在这方面，Z的作用是使包含离去基团Y且位于相邻Z的邻位的碳原子带正电，由此促进带负电的氟在该C原子上的连接，并且在Y-离去后产生相应的氟化合物。该优选方法因此具有如下优点提供了具有足够高吸电子电位的取代基，因此其非常适于作为所谓的活化基团。借助于本领域中的已知方法可将所述优选取代基快速和容易地脱去。
在吸电子基团Z是醛基(CHO)的情况下，步骤(3)优选通过脱羰基化催化剂进行，优选三(三苯基膦)-氯化铑(I)和/或浓硫酸(H2SO4浓)和/或活性碳上的钯(Pd/C)和/或Wilkinson催化剂(铑催化剂)。
由于脱羰基化催化剂的存在，该方法的优点在于可以精确地裂解掉醛基而不会裂解掉加成上的[18F]氟离子。
而且，Y优选为选自F、NO2、OTs(甲苯磺酰基/甲苯磺酸酯)、Cl、Br、I、N3和NR3+(R＝烷基/芳基)的取代基。
使用该方法还具有如下优点提供了用于在芳香化合物上进行亲核取代的离去基团和具有足够高的裂解离去倾向的离去基团，该离去基团是现有技术中已知的。
在本发明的方法或本发明的用途的优选的进一步发展中，R3选自9-芴基甲基氨基甲酸酯、CO2CH2CCl3、CO2CH2CH2Ph(Ph＝苯基)、CO2C(CH3)CHBr2、CO2C(CH3)2CCl3、CO2C(CH3)3、N-羟基哌啶氨基甲酸酯、CO2CH2Ph(Ph＝苯基)、CO2CH2-p-CH3OC6H4、CO2CH2-p-NO2C6H4、CHO、COCH3、COCH2Cl、COCCl3、COCF3、COC6H5、邻苯二甲酰亚胺、二硫杂琥珀酰亚胺、N-5-二苯并环庚胺、N-1，1-二甲硫基亚甲基、N-亚苄基、N-1，3-二硫杂环戊烷-2-基亚基、N-二苯基亚甲基、＝CHN(CH3)2和＝CN(CH2C6H5)2中的一个或多个取代基。
并且，R4优选为选自CH3、C2H5、CH2OCH3、CH2SCH3、CH2OCH2C6H5、CH2CCl3、C(CH3)3、CH2C6H5、CH2C6H2-2，4，6-(CH3)3的一个或多个取代基。
前述两种方法具有如下优点分别使用了在现有技术中很成熟的用于氨基官能团或羧基官能团的适宜保护基，这些保护基易于连接且易于脱去。
根据本发明方法的优选实施方式，所有步骤在单一反应管中进行。
该方法具有如下优点即该方法实现了特别简单的处理，因此可避免对其它反应管的污染。这意味着对实验室人员更加安全。而且，该方法能使得本发明的方法易于自动化。
根据本发明方法的优选实施方式，所有步骤自动进行，优选通过自动合成仪进行，进一步优选通过小型合成装置进行。
该方法能以高产量的方法实现本发明的方法，因此可使用该方法进行[18F]氟标记的芳族L-氨基酸的常规制备。其还可以确保高的产品质量和再现性。与常规自动合成仪相比，使用小型合成装置具有占用空间更小的另外优点，从而使得例如用于铅制房间或放射化学实验室的成本显著降低。
根据本发明方法的优选实施方式，进行下面的其它步骤(6)通过用药学可接受的载体和/或溶剂配制[18F]氟标记的芳族L-氨基酸来制备示踪剂。
该实施方式具有如下优点以这种形式提供的放射性标记的氨基酸可以直接应用于在开始提及的PET方法中的活的有机体中。药学上可接受的载体或溶剂通常为现有技术中已知的载体或溶剂，参见Bauer，Frmming，Führer，Lehrbuchder pharmazeutischen Technologie[药学工艺手册]，第6版，1999，Wiss.Verl.-Ges.，Stuttgart。
除了根据本发明制备的[18F]氟标记的芳族L-氨基酸的潜在价值以及从中显现出来的如以上所讨论的优势之外，本发明的主题还涉及制备诊断试剂的方法，该方法包括下面的步骤(1)提供[18F]氟标记的芳族L-氨基酸，和(2)将步骤(1)的氨基酸用药学可接受的载体和/或溶剂以及，如果需要的话，其它的药物赋形剂进行配制，其中，根据前述本发明的方法进行步骤(1)。诊断试剂优选指定用于正电子发射断层成像术(PET)中。
本发明的另一主题是显现代谢过程的方法，该方法包括下面的步骤(1)提供[18F]氟标记的芳族L-氨基酸；(2)将步骤(1)的氨基酸引入到活的有机体中，和(3)检测活的有机体中所引入的氨基酸，其中，根据前述本发明的方法进行步骤(1)。步骤(3)优选通过辐射检测仪，优选通过正电子发射断层成像扫描仪和/或通过自动射线照相术进行。
很明显，在不脱离本发明的范围的前提下，上面定义的特征以及将在下面继续进行解释的特征不但可各自用于特定组合中，而且可用于其他组合中，或者单独应用。
现在借助实施例来解释本发明，所述实施例是纯示范性的，并不限制本发明的范围。
实施例1L-对映异构标记前体的制备借助流程图概述了标记前体的制备。取代基选自下组Z＝CHO，Y＝NO2。
A)[18F]-苯丙氨酸前体
B)[18F]-酪氨酸前体
C)[18F]-5-羟基-苯丙氨酸前体
D)[18F]-DOPA前体
实施例2[18F]氟离子对离去基团Y的取代在实际合成反应的第一个步骤中，根据本领域公知的方法，将取代基Y，即离去基团用[18F]氟离子取代 由于苯环上的高电子密度，在标记的L-酪氨酸(R1(O)＝H、R2(O)＝OH)和L-DOPA(R1(O)＝R2(O)＝OH)的制备中由于羟基进一步增大了该密度，紧邻离去基团Y的高吸电子基团CHO(活化基团)促进了该取代作用。
实施例3活化基团CHO的裂解离去在下面的步骤中，发生了活化醛基的裂解离去。借助于脱羰基化催化剂(三(三苯基膦)-氯化铑(I)和/或Wilkinson催化剂)可精确和容易地实现该过程。
实施例4保护基R3、R4的水解裂解离去在下一步骤中，根据本领域公知的方法，通过水解裂解除去保护基R3、R4 实施例5R1和R2的水解裂解离去对于制备2-[18F]氟-L-苯丙氨酸来说，因为R1(O)＝R2(O)＝H，所以不需要进行该步骤。当R1(O)和R2(O)不是氢原子时，在该最后的合成步骤(其与之前的裂解除去R3和R4的步骤同时进行)中，裂解除去这些保护基R1(O)和R2(O)并将其转变成OH基，即，在制备2-[18F]氟-L-酪氨酸(R1(O)＝R5＝H)时，将R2(O)转变成R6＝OH。在制备2-[18F]氟-5-羟基-L-苯丙氨酸(R2(O)＝R6＝H)时，将R1转变成R5＝OH。在制备6-[18F]氟-3，4-二羟基-L-苯丙氨酸(FDOPA)时，将R1(O)转变成R5＝OH且将R2(O)转变成R6＝OH 在制备其他化合物的情况下，单个反应在本领域中是公知的。
权利要求
1.一种制备[18F]氟标记的芳族L-氨基酸的方法，所述方法包括以下步骤(1)在合适的反应介质中提供以下L-对映异构体化合物 其中如果要制备羟基氨基酸，则R1和R2为合适的OH基保护基；其中Z是吸电子基团；其中Y是亲核取代的离去基团；其中R3是氨基官能团的一个或多个合适的保护基；其中R4是羧基的合适的保护基；(2)用带负电的[18F]氟离子对Y进行亲核取代，以制备下面的化合物 (3)裂解掉Z以制备下面的化合物 (4)水解裂解掉R3和R4以制备下面的化合物 和(5)水解裂解掉R1和R2以制备下面的[18F]标记的芳族L-氨基酸 其中R5和R6取代基各自为H原子或OH基。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于R1和R2选自CH3、CH2OCH3、CH2OCH2(C6H5)、CH2SCH3、CH2SCH2(C6H5)、CH2OCH2Cl、CH2OCH2Br、CH2COC6H3-3，4-Cl、CH2COC6H3-2，6-Cl2、CH2＝CH2、CH(CH3)2、c-C6H11、C(CH3)3、CH2C6H5、2，6-(CH3)2C6H3CH2、4-CH3OCH4CH2、o-NO2-C6H4CH2、(CH3)2NCOC6H4CH2、COCH3、COC6H5、CO2CH3、COOCH2CCl3、CONHPh(Ph＝苯基)和CONH-i-Bu(Bu＝丁基)。
3.根据权利要求1或2的方法，其特征在于R1和R2是环状缩醛，其优选选自亚甲基、二甲基亚甲基、亚环己基、二苯基亚甲基、乙氧基亚甲基缩醛和环状硼酸酯。
4.根据前述权利要求任一项的方法，其特征在于Z是次级取代基，其优选选自CHO、NO2、SO2Me(Me＝甲基)、NR3+(R＝烷基)、CF3、CN、COR(R＝烷基/芳基)、COOH、Br、Cl和I。
5.根据前述权利要求任一项的方法，其特征在于Y是选自F、NO2、OTs、Cl、Br、I、N3和NR3+(R＝烷基/芳基)的取代基。
6.根据前述权利要求任一项的方法，其特征在于R3是选自9-芴基甲基氨基甲酸酯、CO2CH2CCl3、CO2CH2CH2Ph(Ph＝苯基)、CO2C(CH3)CHBr2、CO2C(CH3)2CCl3、CO2C(CH3)3、N-羟基哌啶氨基甲酸酯、CO2CH2Ph(Ph＝苯基)、CO2CH2-p-CH3OC6H4、CO2CH2-p-NO2C6H4、CHO、COCH3、COCH2Cl、COCCl3、COCF3、COC6H5、邻苯二甲酰亚胺、二硫杂琥珀酰亚胺、N-5-二苯并环庚胺、N-1，1-二甲硫基亚甲基、N-亚苄基、N-1，3-二硫杂环戊烷-2-基亚基、N-二苯基亚甲基、＝CHN(CH3)2和＝CN(CH2C6H5)2的一个或多个取代基。
7.根据前述权利要求任一项的方法，其特征在于R4是选自CH3、C2H5、CH2OCH3、CH2SCH3、CH2OCH2C6H5、CH2CCl3、C(CH3)3、CH2C6H5、CH2C6H2-2，4，6-(CH3)3的一个或多个取代基。
8.根据前述权利要求任一项的方法，其特征在于步骤(3)是在脱羰基化催化剂的存在下进行的，所述催化剂优选为三(三苯基膦)-氯化铑(I)和/或浓硫酸(H2SO4浓)和/或活性碳上的钯(Pd/C)和/或Wilkinson催化剂(铑催化剂)。
9.根据前述权利要求任一项的方法，其特征在于所有的步骤都是在单一反应管中进行的。
10.根据前述权利要求任一项的方法，其特征在于所有步骤均自动进行，优选通过自动合成仪进行，更优选通过小型合成装置进行。
11.根据前述权利要求任一项的方法，其特征在于进行下面的额外步骤(6)通过用药学可接受的载体和/或溶剂配制[18F]氟标记的芳族L-氨基酸来制备示踪剂。
12.制备诊断试剂的方法，其包括如下步骤(1)提供[18F]氟标记的芳族L-氨基酸，和(2)将步骤(1)的氨基酸用药学可接受的载体和/或溶剂以及，如果需要的话，其它的药物赋形剂进行配制，其特征在于步骤(1)是用权利要求1-10中任意一项所述的方法进行的。
13.权利要求12的方法，其特征在于诊断剂指定用于正电子发射断层成像(PET)中。
14.显现代谢过程的方法，其包括下面的步骤(1)提供[18F]氟标记的芳族L-氨基酸；(2)将步骤(1)的氨基酸引入到活的有机体中，和(3)检测活的有机体中所引入的氨基酸，其特征在于步骤(1)是用权利要求1-13中任意一项所述的方法进行的。
15.根据权利要求14的方法，其特征在于借助于辐射检测仪，优选正电子发射断层成像扫描仪和/或在自动射线照相术的辅助下进行步骤(3)。
16.下式的L-对映异构体化合物用于制备[18F]氟标记的芳族L-氨基酸的用途 其中R1和R2是合适的OH基保护基；Z是吸电子基团；其中Y是亲核取代的离去基团；其中R3是氨基官能团的一个或多个合适的保护基；其中R4是羧基的合适保护基。
17.根据权利要求16的用途，其特征在于R1和R2各自选自H、CH3、CH2OCH3、CH2OCH2(C6H5)、CH2SCH3、CH2SCH2(C6H5)、CH2OCH2Cl、CH2OCH2Br、CH2COC6H3-3，4-Cl、CH2COC6H3-2，6-Cl2、CH2＝CH2、CH(CH3)2、c-C6H11、C(CH3)3、CH2C6H5、2，6-(CH3)2C6H3CH2、4-CH3OCH4CH2、o-NO2-C6H4CH2、(CH3)2NCOC6H4CH2、COCH3、COC6H5、CO2CH3、COOCH2CCl3、CONHPh(Ph＝苯基)和CONH-i-Bu(Bu＝丁基)。
18.根据权利要求16-17的用途，其特征在于R1和R2表示环状缩醛，其优选选自亚甲基、二甲基亚甲基、亚环己基、二苯基亚甲基、乙氧基亚甲基缩醛和环状硼酸酯。
19.根据权利要求16-18的用途，其特征在于Z是次级取代基，其优选选自CHO、NO2、SO2Me(Me＝甲基)、NR3+(R＝烷基)、CF3、CN、COR(R＝烷基/芳基)、COOH、Br、Cl和I。
20.根据权利要求16-19的用途，其特征在于Y是选自F、NO2、OTs、Cl、Br、I、N3和NR3+(R＝烷基)的取代基。
21.根据权利要求16-20的用途，其特征在于R3是选自9-芴基甲基氨基甲酸酯、CO2CH2CCl3、CO2CH2CH2Ph(Ph＝苯基)、CO2C(CH3)CHBr2、CO2C(CH3)2CCl3、CO2C(CH3)3、N-羟基哌啶氨基甲酸酯、CO2CH2Ph(Ph＝苯基)、CO2CH2-p-CH3OC6H4、CO2CH2-p-NO2C6H4、CHO、COCH3、COCH2Cl、COCCl3、COCF3、COC6H5、邻苯二甲酰亚胺、二硫杂琥珀酰亚胺、N-5-二苯并环庚胺、N-1，1-二甲硫基亚甲基、N-亚苄基、N-1，3-二硫杂环戊烷-2-基亚基、N-二苯基亚甲基、＝CHN(CH3)2和＝CN(CH2C6H5)2的一个或多个取代基。
22.根据权利要求16的用途，其特征在于R4是选自CH3、C2H5、CH2OCH3、CH2SCH3、CH2OCH2C6H5、CH2CCl3、C(CH3)3、CH2C6H5、CH2C6H2-2，4，6-(CH3)3的一个或多个取代基。
23.L-对映异构体化合物，其特征在于具有如下化学结构 其中R1和R2是合适的OH基保护基；其中R3是氨基官能团的合适保护基；其中R4是羧基官能团的合适保护基。
24.根据权利要求23的L-对映异构体化合物，其特征在于R1和R2各自选自H、CH3、CH2OCH3、CH2OCH2(C6H5)、CH2SCH3、CH2SCH2(C6H5)、CH2OCH2Cl、CH2OCH2Br、CH2COC6H3-3，4-Cl、CH2COC6H3-2，6-Cl2、CH2＝CH2、CH(CH3)2、c-C6H11、C(CH3)3、CH2C6H5、2，6-(CH3)2C6H3CH2、4-CH3OCH4CH2、o-NO2-C6H4CH2、(CH3)2NCOC6H4CH2、COCH3、COC6H5、CO2CH3、COOCH2CCl3、CONHPh(Ph＝苯基)和CONH-i-Bu(Bu＝丁基)。
25.根据权利要求23的L-对映异构体化合物，其特征在于R1和R2表示环状缩醛，其优选选自亚甲基、二甲基亚甲基、亚环己基、二苯基亚甲基、乙氧基亚甲基缩醛和环状硼酸酯。
26.根据前述权利要求任一项的L-对映异构体化合物，其特征在于R3是选自9-芴基甲基氨基甲酸酯、CO2CH2CCl3、CO2CH2CH2Ph(Ph＝苯基)、CO2C(CH3)CHBr2、CO2C(CH3)2CCl3、CO2C(CH3)3、N-羟基哌啶氨基甲酸酯、CO2CH2Ph(Ph＝苯基)、CO2CH2-p-CH3OC6H4、CO2CH2-p-NO2C6H4、CHO、COCH3、COCH2Cl、COCCl3、COCF3、COC6H5、邻苯二甲酰亚胺、二硫杂琥珀酰亚胺、N-5-二苯并环庚胺、N-1，1-二甲硫基亚甲基、N-亚苄基、N-1，3-二硫杂环戊烷-2-基亚基、N-二苯基亚甲基、＝CHN(CH3)2和＝CN(CH2C6H5)2的一个或多个取代基。
27.根据前述权利要求任一项的L-对映异构体化合物，其特征在于R4表示选自CH3、C2H5、CH2OCH3、CH2SCH3、CH2OCH2C6H5、CH2CCl3、C(CH3)3、CH2C6H5、CH2C6H2-2，4，6-(CH3)3的一个或多个取代基。
全文摘要
本发明描述了制备[
文档编号C07C229/36GK1894173SQ200480027615
公开日2007年1月10日 申请日期2004年9月10日 优先权日2003年9月25日
发明者H－J·马楚拉, M·于贝勒, A·布洛克尔 申请人:埃伯哈德－卡尔斯－蒂宾根大学