专利名称：具有阿片样物质受体活性的4,4－二芳基哌啶衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用作阿片样物质受体配体的4,4-二芳基哌啶衍生物。
在阿片样物质生物化学的研究中，已经确定了许多内源性阿片样物质化合物和非-内源性阿片样物质化合物。在该项努力中，重要的研究集中在理解阿片样物质药物作用机理，特别是其涉及细胞和不同组织阿片样物质受体的原因。
通过具体药物种类对作为配体的细胞和不同组织受体的结合选择性将阿片样物质药物分类。这些受体包括μ,δ和κ受体。
至少三种阿片样物质受体亚型(μ,δ,κ)被描述并且在科技文献中被证明。所有三种受体均存在于许多物种包括人的中枢神经和末梢神经系统中。在啮齿动物中活化δ受体，除了影响胃肠道能动性外，还产生抗伤害感受并且可以诱发人的痛觉缺失。(参见Burks,T.F.(1995)”The pharmacology of Opioid Peptides”,edited byTseng,L.F.,Harwood Academic Publishers)。
已知麻醉类镇静剂如吗啡及其类似物对于阿片样物质μ受体是选择性的。μ受体介导痛觉缺失、呼吸阻抑和抑制胃肠道运输。κ受体介导痛觉缺失和镇静。
随着内源性脑啡肽肽类(其是δ受体的配体)的分离和表征，最近发现了阿片样物质δ受体的存在。在过去十年的研究中已经产生了有关δ受体的重要信息，但是尚没有形成其功能的清楚描述。δ受体介导痛觉缺失，但是不以μ受体特征方式显示抑制肠运输。
1989年3月28日授权予P.S.Portoghese的美国专利US4,806,586涉及多种δ阿片样物质受体拮抗剂。其中描述了具有独特阿片样物质受体拮抗性质的化合物，并且包括对δ阿片样物质受体具有高选择性的化合物。
1985年5月21日授权予V.J.Hruby等人的美国专利US4,518,711描述了环状构象约束的脑啡肽类似物。这些化合物包括δ受体激动剂和拮抗剂并且据说可以诱发药理学和治疗效果，如这些化合物为激动剂种类的情况下诱发痛觉缺失。所公开的拮抗剂种类的化合物被建议用于治疗精神分裂症，早老性痴呆和呼吸及心血管功能。
S.Goenechea等人在J.Clin.Chem.Clin.Biochem.,1988,26(2),105-15中以“Investigation of theBiotransformation of Meclozine in human Body”为题，描述了在美克洛嗪代谢研究中，对人患者口服给药多芳基哌嗪化合物。
Meuldermans,W.等人在Xenobiotica,1984,15(6),445-62中以“Plasma Levels,Biotransformation and Excretion ofOxatomide in Rats,Dogs,and Man”为题涉及奥沙米特的血浆水平、生物转化和分泌的代谢研究。
T.Lwamoto等人在Jpn.J.Pharmacol.,1988,48(2),241-7中以“Effects of KB-2796,A New Calcium Antagoni st,and OtherDiphenylpiperazines on[3H]nitrendipine”为题描述了作为钙拮抗剂多芳基哌嗪的作用。
K.Natsuka等人在J.Med.Chem.,1987,30(10),1779-1787中以“Synthesis and Structure-Activity Relationships of1-Substituted 4-(1,2-Diphenylethyl)piperazine DerivativesHaving Narcotic Agonist and Antagonist Activity”为题公开了1-取代的4-[2-(3-羟基苯基)-1-苯乙基]哌嗪衍生物外消旋体和对映异构体。
1991年11月27日公开的欧洲专利申请EP458,160涉及作为止痛和抗炎药物的某些取代的二苯基甲烷衍生物，包括其中亚甲基桥(连接两个苯基部分)在具有哌啶基或哌嗪基的亚甲基碳原子上被取代的化合物。
1986年12月12日公开的南非专利申请号8604522涉及某些N-取代的芳基烷基和芳基-亚烷基取代的氨基-杂环化合物，包括作为心血管、抗组胺和抗分泌药物的哌啶衍生物。
1985年2月20日公开的欧洲专利申请EPl33,323涉及某些作为非-镇静抗组胺药的二苯基甲基哌嗪化合物。
在本领域中还需要改进的阿片样物质化合物，特别是没有常规镇静剂如吗啡和度冷丁的药瘾特征和其它副作用的化合物。
本发明人已经发现一类新的4,4-二芳基哌啶衍生物，它们是有效及选择性的δ阿片样物质配体并且用于治疗器官移植和植皮排异，癫痫，慢性疼痛，神经性疼痛，非躯体疼痛，中风，脑局部缺血，休克，脑外伤，脊髓损伤，脑水肿，何杰金氏病，干燥综合征，系统性红斑狼疮，胃肠道疾病如胃炎，功能性肠病，刺激性肠综合征，功能性腹泻，功能性膨胀，非溃疡遗传性(nonulcerogenic)消化不良和其它能动性或分泌疾病，和呕吐，急性疼痛，慢性疼痛，神经性疼痛，非躯体疼痛，过敏，呼吸疾病如哮喘，咳嗽和窒息，炎症如类风湿性关节炎，骨关节炎，牛皮癣和炎性肠疾病，生殖泌尿道疾病如尿失禁，低氧症(例如产期低氧症)，低血糖神经原损伤，化学品依赖性和药瘾(例如对镇静剂、苯并二吖庚因，可卡因，尼古丁或乙醇依赖性或药瘾)，毒品或乙醇戒断综合征，心脏旁路手术和移植后的大脑损伤(deficits)。
本发明涉及下式化合物及其可药用盐 其中R1是氢，(C0-C8)烷氧基-(C0-C8)烷基-，其中碳原子总数为8或更少，芳基，芳基-(C1-C8)烷基-，杂芳基，杂芳基-(C1-C8)烷基-，杂环基，杂环基-(C1-C8)烷基，(C3-C7)环烷基-，或(C3-C7)环烷基-(C1-C8)烷基，其中所述芳基和芳基-(C1-C8)烷基-中的芳基部分独立地选自苯基和萘基，其中所述杂芳基和所述杂环基-(C1-C8)烷基中的杂芳基部分独立地选自吡嗪基，苯并呋喃基，喹啉基，异喹啉基，苯并噻吩基，异苯并呋喃基，吡唑基，吲哚基，异吲哚基，苯并咪唑基，嘌呤基，咔唑基，1,2,5-噻二唑基，喹唑啉基，哒嗪基，吡嗪基，肉啉基，酞嗪基，喹喔啉基，黄嘌呤基，次黄嘌呤基，喋啶基，5-氮杂胞苷基，5-氮杂尿嘧啶基，三唑并吡啶基，咪唑并吡啶基，吡咯并嘧啶基，吡唑并嘧啶基，噁唑基，噁二唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，呋喃基，吡唑基，吡咯基，四唑基，三唑基，噻吩基，咪唑基，吡啶基，和嘧啶基，其中所述杂环和所述杂环基-(C1-C8)烷基-中的杂环部分选自饱和或不饱和非芳香单环或双环系，其中所述单环系含有4-7个碳原子的环，其中1-3个碳原子任选被O、N或S替换，其中所述双环含有7-12个碳原子的环，其中1-4个碳原子任选被O、N或S替换，其中R1中的任何芳基、杂芳基或杂环基可以任选被1-3个取代基，优选1-2个取代基取代，取代基独立地选自卤素(即氯，氟，溴或碘)，任选被1-7个(优选0-4个)氟原子取代的(C1-C6)烷基，苯基，苄基，羟基，乙酰基，氨基，氰基，硝基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基氨基和[(C1-C6)烷基]2氨基，其中R1中的任何烷基部分(例如烷基、烷氧基或烷基氨基的烷基部分)可以任选被1-7个(优选0-4个)氟原子取代；R2是氢，芳基，杂芳基，杂环基，SO2R4,COR4,CONR5R6,COOR4，或C(OH)R5R6，其中R4,R5和R6之一独立地如上述R1定义，或R5和R6与连接它们的碳原子或氮原子一起形成3-7员含有0-3个杂原子独立地O,N和S的饱和环，其中所述芳基，杂芳基和杂环基如上述在定义R1中对这些术语的定义，其中R2中的任何芳基，杂芳基和杂环基部分任选被1-3个取代基，优选被1或2个取代基取代，取代基独立地选自卤素(例如氯，氟，溴或碘)，任选被1-7个(优选0-4个)氟原子取代的(C1-C6)烷基，苯基，苄基，羟基，乙酰基，氨基，氰基，硝基，任选被1-7个(优选0-4个)氟原子取代(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基氨基和[(C1-C6)烷基]2氨基；
R3是羟基，NHSO2R7,C(OH)R7R8，氟或CONHR7，其中R7和R8相同或不同并且选自氢，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基和碳原子总数为4或者更少的(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基，其中R7和R8中的任何烷基部分可以任选被1-7个(优选0-4个)氟原子取代；和Z1和Z2独立地选自氢，卤素和(C1-C5)烷基；条件是在式Ⅰ中的任何杂环基或杂芳基部分没有两个相邻环氧原子及没有环氧原子相邻一个环氮原子或一个环硫原子。
优选的式Ⅰ化合物包括其中R1是环丙基甲基，3-环己基丙基，2-苯基乙基，2-甲基戊基，对-甲基苄基，2,2,2-三氟乙基，或1-甲基戊基的那些化合物。
其它优选的式Ⅰ化合物的实例是其中R2是二乙基酰胺，甲基乙基酰胺，二乙基甲醇，四唑或吡唑的那些化合物。
其它优选的式Ⅰ化合物的实例是其中R3是羟基，氟，CONH2,NHSO2CH3，或甲氧基的那些化合物。
式Ⅰ化合物及其可药用盐是阿片样物质受体配体并且用于治疗各种神经疾病和胃肠道疾病。可以用式Ⅰ化合物及其可药用盐治疗的这类疾病的实例是器官移植和植皮排异，癫痫，慢性疼痛，神经性疼痛，非躯体疼痛，中风，脑局部缺血，休克，脑外伤，脊髓损伤，脑水肿，何杰金氏病，干燥综合征，系统性红斑狼疮，胃肠道疾病如胃炎，功能性肠病，刺激性肠综合征，功能性腹泻，功能性膨胀，非溃疡遗传性消化不良和其它能动性或分泌疾病，和呕吐，急性疼痛，慢性疼痛，神经性疼痛，非躯体疼痛，过敏，呼吸疾病如哮喘，咳嗽和窒息，炎症如类风湿性关节炎，骨关节炎，牛皮癣和炎性肠疾病，生殖泌尿道疾病如尿失禁，低氧症(例如产期低氧症)，低血糖神经原损伤，化学品依赖性和药瘾(例如对镇静剂、苯并二吖庚因，可卡因，尼古丁或乙醇依赖性或药瘾)，毒品或乙醇戒断综合征，心脏旁路手术和移植后的大脑损伤。
本发明还涉及式Ⅰ化合物的可药用酸加成盐和碱加成盐。用于制备所述本发明碱性化合物的可药用酸加成盐的酸是形成无毒酸加成盐的那些酸，即含有可药用阴离子的盐，如盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，硝酸盐，硫酸盐，磷酸盐，酸式磷酸盐，乙酸盐，乳酸盐，柠檬酸盐，酸式柠檬酸盐，酒石酸盐，酒石酸氢盐，马来酸盐，富马酸盐，葡萄糖酸盐，蔗糖盐，苯甲酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐和扑酸盐[即1,1’-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐)]盐。用作制备本发明可药用碱加成盐的试剂的化学碱是与酸性式Ⅰ化合物形成无毒碱盐的那些碱。这种无毒碱盐包括从可药用阳离子如钠，钾，钙和镁等衍生的那些盐。
本发明还涉及式Ⅰ化合物的可药用碱加成盐。这些盐都是通过常规技术制备的。用作制备本发明可药用碱加成盐的试剂的化学碱是与酸性式Ⅰ化合物形成无毒碱盐的那些碱。这种无毒碱盐包括从可药用阳离子如钠，钾，钙和镁等衍生的那些盐。
有关可药用盐的综述，参见Berge等人，J.Pharm.Sci.,66,1-19(1977)。
本发明还涉及用于治疗疾病或者症状的药物组合物，通过调节(即增加或降低)哺乳动物包括人结合阿片样物质受体可以进行或者有利于这种治疗或预防，其包括治疗所述疾病或症状的有效量的式Ⅰ化合物或其可药用有效盐和可药用载体。
本发明还涉及通过调节哺乳动物结合阿片样物质受体可以进行或者有利于治疗疾病或症状的方法，包括给予需要这种治疗的哺乳动物治疗这种疾病或症状有效量的式Ⅰ化合物或其可药用有效盐。
本发明还涉及治疗包括人的哺乳动物选自以下疾病或症状的药物组合物炎症如关节炎(如类风湿性关节炎和骨关节炎)，牛皮癣，哮喘或炎性肠疾病，呼吸功能疾病如哮喘，咳嗽和窒息，过敏，胃肠道疾病如胃炎，功能性肠病，刺激性肠综合征，功能性腹泻，功能性膨胀，功能性疼痛，非溃疡遗传性消化不良和其它能动性或分泌疾病，和呕吐，中风，休克，脑水肿，脑外伤，脊髓损伤，脑局部缺血，心脏旁路手术和移植后的大脑损伤，生殖泌尿道疾病如尿失禁，化学品依赖性和成瘾(例如对乙醇，镇静剂、苯并二吖庚因，尼古丁，海洛因或可卡因依赖性或成瘾)，慢性疼痛，非躯体疼痛，急性疼痛和神经性疼痛，系统性红斑狼疮，何杰金氏病，干燥综合征，癫痫和器官移植和植皮排异，其包括谷氨酸盐神经传递调节有效量的式Ⅰ化合物，或其可药用盐，和可药用载体。
本发明还涉及治疗包括人的哺乳动物选自以下疾病的方法炎症如关节炎，牛皮癣，哮喘或炎性肠疾病，呼吸功能疾病如哮喘，咳嗽和窒息，过敏，胃肠道疾病如胃炎，功能性肠病，刺激性肠综合征，功能性腹泻，功能性膨胀，功能性疼痛，非溃疡遗传性消化不良和其它能动性或分泌疾病，和呕吐，中风，休克，脑水肿，脑外伤，脊髓损伤，脑局部缺血，心脏旁路手术和移植后的大脑损伤，生殖泌尿道疾病如尿失禁，化学品依赖性和成瘾(例如对乙醇，镇静剂、苯并二吖庚因，尼古丁，海洛因或可卡因依赖性或成瘾)，慢性疼痛，非躯体疼痛，急性疼痛和神经性疼痛，系统性红斑狼疮，何杰金氏病，干燥综合征，癫痫和器官移植和植皮排异，其包括给予这种哺乳动物包括人阿片样物质受体结合调节有效量的式Ⅰ化合物，或其可药用盐。
本发明还涉及用于治疗疾病或者症状的药物组合物，通过调节哺乳动物包括人结合阿片样物质受体可以进行或者有利于这种治疗，其包括阿片样物质受体结合调节有效量的式Ⅰ化合物或其可药用盐和可药用载体。
本发明还涉及通过调节哺乳动物包括人可以进行或者有利于治疗疾病或者症状的方法，其包括给予哺乳动物阿片样物质受体结合调节有效量的式Ⅰ化合物或其可药用盐。
本发明还涉及治疗哺乳动物选自以下症状的方法炎症如关节炎，牛皮癣，哮喘或炎性肠疾病，呼吸功能疾病如哮喘，咳嗽和窒息，过敏，胃肠道疾病如胃炎，功能性肠病，刺激性肠综合征，功能性腹泻，功能性膨胀，功能性疼痛，非溃疡遗传性消化不良和其它能动性或分泌疾病，和呕吐，中风，休克，脑水肿，脑外伤，脊髓损伤，脑局部缺血，心脏旁路手术和移植后的大脑损伤，生殖泌尿道疾病如尿失禁，化学品依赖性和成瘾(例如对乙醇，镇静剂、苯并二吖庚因，尼古丁，海洛因或可卡因依赖性或成瘾)，慢性疼痛，非躯体疼痛，急性疼痛和神经性疼痛，系统性红斑狼疮，何杰金氏病，干燥综合征，癫痫和器官移植和植皮排异，其包括给予需要治疗的哺乳动物治疗这种症状有效量的式Ⅰ化合物。
本发明还涉及治疗哺乳动物选自以下症状的药物组合物炎症如关节炎，牛皮癣，哮喘或炎性肠疾病，呼吸功能疾病如哮喘，咳嗽和窒息，过敏，胃肠道疾病如胃炎，功能性肠病，刺激性肠综合征，功能性腹泻，功能性膨胀，功能性疼痛，非溃疡遗传性消化不良和其它能动性或分泌疾病，和呕吐，中风，休克，脑水肿，脑外伤，脊髓损伤，脑局部缺血，心脏旁路手术和移植后的大脑损伤，生殖泌尿道疾病如尿失禁，化学品依赖性和成瘾(例如对乙醇，镇静剂、苯并二吖庚因，尼古丁，海洛因或可卡因依赖性或成瘾)，慢性疼痛，非躯体疼痛，急性疼痛和神经性疼痛，系统性红斑狼疮，何杰金氏病，干燥综合征，癫痫和器官移植和植皮排异，其包括治疗这种症状有效量的式Ⅰ化合物和可药用载体。
除非另有说明，这里涉及烷基以及基团(例如烷氧基)的烷基部分可以是直链或支链的、也可以是环状(例如环丙基，环丁基，环戊基，或环己基)或直链或支链并且含有环状部分。
这里所用术语“烷氧基”指“-O-烷基”，其中烷基如上定义。
这里所用术语“亚烷基”指具有两个可以结合部位的烷基(例如-烷基-，其中烷基如上定义)。
这里所用术语“治疗(treating)”涉及逆转、缓解、抑制所述疾病或症状、或一种或多种这种疾病或症状的征兆的进展，或预防所述疾病或症状。这里术语“治疗(treatment)”涉及上述定义的治疗作用。
除非另有说明，这里所用“卤”和“卤素”指氟，氯，溴或碘。
式Ⅰ化合物可以具有手性中心，因此可以存在不同的对映异构体和非对映异构体形式。本发明涉及式Ⅰ的所有旋光异构体和所有其它式Ⅰ的立体异构体，和所有外消旋及其它混合物，含有或者利用这种异构体或混合物的所有如上定义的药物组合物和治疗方法。
上述式Ⅰ包括与所示那些相同的但是其中一个或多个氢原子或碳原子被其同位素取代的化合物。在代谢药动学研究和结合测定中这种化合物被用作研究和诊断工具。这种研究中特定的应用包括放射性配体结合测定，放射自显影研究和体内结合研究。
根据路线1-9所示方法可以制备式Ⅰ化合物并且在下面讨论。在反应路线和下面讨论中，除非另有说明，Z1,Z2,R1,R2和R3和结构式Ⅰ如上定义。
路线1说明制备其中R3是(C1-C6)烷氧基或氟，R2是CONR5R6及R1如上定义(条件是其不与仲烷基碳或芳基上的哌啶氮连接)的通式Ⅰ化合物的方法。对照路线1，将其中R3是甲氧基或氟的式0的溴苯衍生物在无水四氢呋喃冷却至-70℃，然后向其中加入正丁基锂。然后用N-苄基哌啶处理所得溶液并使溶液温热至室温以制备相应的式1化合物。
或式0苯衍生物在四氢呋喃中于约0℃至回流温度用镁处理，优选于室温起始进行约3小时，然后在加N-苄基哌啶酮到混合物后加热回流并再反应1小时。所得溶液后在约0℃至回流温度，优选约室温搅拌，生成相应式Ⅰ化合物。
然后用苯酚和氯化铝或其它Lewis酸(例如三氟化硼醚合物)在二氯甲烷中处理由上述方法制备的式1化合物，在约0℃至回流温度优选回流温度搅拌所得溶液，以制备相应的式2的苯酚衍生物。然后用三氟甲烷磺酸酐或其它适当的试剂如N-苯基三氟甲磺酰胺在碱如吡啶，三乙胺，其它三烷基胺，碱金属氢化物或碱金属碳酸盐存在下处理式2化合物，以形成式3的三氟甲烷磺酸盐酯。该反应一般在二氯甲烷中在0℃至回流温度，优选约室温下进行。
将式3化合物与适当的三烷基胺碱(例如三乙胺)和带有1,3-双(二苯膦)丙烷(DPPP)的乙酸钯或其它适当钯配体放在一氧化碳气氛、压力范围约14至100psi、二甲亚砜和低级烷醇如甲醇或乙醇溶液中。也可以使用其它适当的钯催化剂如双(三苯膦)二氯化钯。该反应可以在温度约20℃至100℃范围内进行。
用伯胺或仲胺如二乙胺的铝酰胺在溶剂如二氯乙烷或甲苯中在温度范围约20℃至回流温度，优选约回流温度下处理式4的酯，产生相应的式5的酰胺。在哌啶氮上具有R1基团性质的变化可以下列方法进行，如路线1中的方法步骤(5→6→7)。将式5化合物放在压力范围约为14-100psi的氢气氛的乙醇或其它溶剂如乙酸或甲醇中，以制备相应的式6化合物。该反应一般在温度约0℃至约回流温度，优选约室温下进行。
用醛和三乙酰氧基硼氢化钠或其它还原剂(例如硼氢化钠或氰基硼氢化钠)在二氯甲烷，1,2-二氯乙烷或其它适当的溶剂如甲醇，乙醇或甲苯，在温度约0℃至100℃，优选约室温下处理式6化合物，产生所要式7化合物。
路线1
路线1续
如以下路线2所示，其中R1是经过芳基部分或伯或仲烷基部分连接在哌啶氮上的基团的式Ⅰ化合物可以通过用式R1X的烷基化或芳基化试剂，其中X是离去基团如氯，溴，碘，三氟乙酸盐(OTf)，甲磺酸盐(OMs)或甲苯磺酸盐(Ots)，和碳酸钠或碳酸钾或其它碱金属碳酸盐或碳酸氢盐，在溶剂如二甲基甲酰胺，二氯甲烷或1,2-二氯乙烷中，在温度约20℃-100℃下处理相应的式6化合物来制备。
有关其中X是醛部分(CHO)的式R1X的定义，注意醛碳连接在哌啶氮上，因此R1应当包括另外的碳原子，这反映在实施例16中(反应物F→反应物G)，其中使用RxCHO定义。
路线2 如路线3所示，其中R3是羟基的通式Ⅰ化合物可以通过用三溴化硼在二氯甲烷中，或用氢溴酸和乙酸水溶液，或用乙硫醇钠的二甲基甲酰胺，在温度0℃至回流温度脱保护式7的相应烷基酯(其中R10是(C1-C6)烷基)来制备。当使用三溴化硼时优选室温，当使用氢溴酸/乙酸时，优选回流温度，当使用乙硫醇钠时，优选约100℃至120℃。
路线3
如以下路线4所示，其中R3=CONHR的通式Ⅰ化合物可以从相应的式9的酚制备。该反应通过用与制备式3的化合物相同的条件(路线1)通过形成式10的三氟甲磺酸酯来完成。然后将式10化合物用与制备式4的酯的相同条件(路线1)转化为式11的相应酯。用胺的氨化铝在溶剂如甲苯或1,2-二氯乙烷中，在温度约0℃至回流温度，优选约回流温度下处理式11化合物，或者用氨化锂在乙醚或四氢呋喃中在温度约-78℃至回流温度，优选约-78℃下处理式11化合物，产生其中R3=CONHR4和R4是下面式12的式Ⅰ化合物。
路线4
或者，通过用氰化锌和钯催化剂如四三苯膦钯，在溶剂如二甲基甲酰胺或甲苯中，在温度约0℃至回流温度，优选约回流温度处理将式10的三氟甲磺酸酯转化为式13的腈来获得式12的甲酰胺。通过用过氧化氢和碳酸钠在乙醇中，在温度约0℃至约回流温度，优选约室温处理可以将式13的腈转化为式12的甲酰胺。
路线4A 如路线5所示，可以制备其中R3是NHSO2R5的通式Ⅰ化合物，即通过用氢氧化锂或其它碱金属氢氧化物在四氢呋喃(THF)和水的混合物中，在温度约室温至约回流温度下与式11反应从而将式11的酯水解为式14的羧酸。通过与二苯基膦酰胺在三乙胺或其它三烷基胺碱的存在下，在叔丁醇中，在回流温度下，接着用盐酸的乙酸乙酯水溶液或者三氟乙酸的二氯甲烷反应将式14化合物转化为式15的苯胺。用芳基-或烷基磺酰氯和吡啶三乙胺或其它三烷基胺碱的二氯甲烷，二氯乙烷或甲苯，在约0℃至回流温度，优选约室温下磺酰化式15化合物制备所要式16化合物。
路线5 如路线6所示，其中R3是甲氧基，羟基或氟，R2是芳香部分或杂芳基部分(指路线6中的式17化合物)的式Ⅰ化合物可以通过式3化合物与芳基和杂芳基硼酸(其中芳基和杂芳基如R1和R2中的定义)在溶剂如乙醇或甲苯中，在钯催化剂如三苯膦钯和三烷基胺碱(例如三乙胺)或碱金属碳酸盐碱的存在下进行有机金属偶合来制备。该反应通常在温度约室温至回流温度，优选约回流室温下进行。
路线6 如路线7所示，可以制备其中R2是四唑基的式1化合物，即通过将式3适当的三氟甲磺酸酯转化为相应的式18的腈。这可以通过三氟甲磺酸酯化合物与氰化锌和钯催化剂如四三苯膦钯在溶剂如二甲基甲酰胺，在温度约0℃至约100℃，优选约回流温度下反应来完成。四唑的形成通过用钠或三甲基甲硅烷基叠氮化物和催化量的氧化锡在溶剂如二甲基甲酰胺中，优选在约回流温度或甲苯，在温度约20℃至回流温度处理所得腈进行。四唑的烷基化通过与三乙胺或其它三烷基胺碱或碱金属氢化物，醇盐或碳酸盐反应，或者与其中X是离去基团如氯，溴，碘，三氟甲磺酸盐，甲磺酸盐或甲苯磺酸盐的式R6X化合物，在溶剂如甲醇，乙醇，或四氢呋喃中，在温度约0℃至回流温度，优选在约室温下反应进行。
路线7 如路线8所示，从适当式20的羧酸(其可以用与用于形成式12的羧酸的相同条件(路线5)被制备)可以制备其中R3是氟或甲氧基，R2是杂环如噁唑啉或噻唑啉的通式Ⅰ化合物。首先，将式20的羧酸通过与草酰氯或亚硫酰氯反应转化为相应的酰氯然后用式NH2C(R5)(R6)CH2OH的适当的氨基醇或式NH2C(R5)(R6)CH2S的适当氨基硫醇处理。酰氯的转化通常在没有溶剂或溶剂如二氯甲烷或二氯乙烷，在温度约0℃至回流温度，优选约回流温度下进行。用适当的氨基醇或氨基硫醇的处理通常在类似温度及溶剂如二氯甲烷或二氯乙烷中进行。脱水环化用亚硫酰氯，在没有溶剂或在二氯甲烷中约回流温度，或用三氟甲磺酸酐和吡啶或三烷基胺如三乙胺，在二氯甲烷，二氯乙烷或四氢呋喃中，在温度约-78℃至约回流温度，优选在约-78℃开始并逐渐温热至室温进行，产生所要的式Ⅰ化合物。所述一系列反应如路线8中制备其中R3是氟或甲氧基，R2是4,4-二甲基噁唑基的式Ⅰ化合物所示(路线8中的式23)。
或者，如路线8A所示可以制备式23化合物，即通过用三氟甲磺酸酐或吡啶或三烷基胺碱如三乙胺，和适当的氨基醇或氨基硫醇(如前面段落所述)，在溶剂如二氯甲烷或二氯乙烷中，在温度约-78℃至约室温，优选在-78℃开始并慢慢使反应混合物温热至室温下处理式7(路线1)适当的氨化物。
路线8
路线8A 如路线9所示，可以制备其中R3是氟或甲氧基，R2是甲醇如二乙基甲醇(指路线9中式24化合物)的通式Ⅰ化合物，即用烷基格式试剂或烷基锂试剂，在溶剂如乙醚或四氢呋喃中，在温度约-78℃至约回流温度，优选在室温开始并加热至约回流温度处理式4的酯。
路线9 如路线10所示，可以制备其中R2是二氮杂噁唑环(例如在路线10中的式27化合物)的通式Ⅰ化合物，即通过用甲醇中肼水合物，在温度约0℃至回流温度，优选约回流温度下处理式4的甲基酯，形成式25的酰肼。然后用酰氯和吡啶，三乙胺或其它三烷基胺在溶剂如二氯甲烷，二氯乙烷或甲苯中，在温度约0℃至回流温度，优选在约室温进行酰化得到相应的式26化合物。用混合试剂如三苯膦/碘和三乙胺或其它三烷基胺在溶剂如四氢呋喃或甲苯中，在温度约0℃至回流温度，优选约室温或用三氟甲磺酸酐和吡啶或三烷基胺的二氯甲烷或四氢呋喃，在温度约-78℃至室温，优选在-78℃开始并逐渐温热至室温，或用亚硫酰氯在二氯甲烷中或没有溶剂，在温度约室温至回流温度，优选在约回流温度下可以完成环化，以产生所要式27化合物。
线路10
优选制备其中R3是OH,NHSO2R7,C(OH)R7R8或C(=O)NHR7的式Ⅰ化合物的方法是制备其中R3是O-(C1-C6)烷基的类似化合物然后用本领域已知的标准方法和前面路线中所示方法衍生。
在路线1-10的方法中所用起始原料为文献中已知的可购商品、或者容易从商品或者已知化合物用本领域已知的或者上述公开的方法制备。
除非另有说明，上述每个反应的压力没有限制。这些反应一般在压力约1-3个大气压，优选常压(约1大气压)下进行。
没有具体描述在前述实验部分的式Ⅰ的其它化合物的制备可以用上述反应(对于本领域技术人员是显而易见的)的组合来完成。
式Ⅰ的碱性化合物能够与许多无机酸和有机酸形成许多不同的盐。可以用于制备本发明碱性化合物的可药用酸加成盐的酸是那些可以形成无毒酸加成盐的酸，即含有可药用阴离子的盐，如盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，硝酸盐，硫酸盐或硫酸氢盐，磷酸盐或酸式磷酸盐，乙酸盐，乳酸盐，柠檬酸盐或酸式柠檬酸盐，酒石酸盐，或酒石酸氢盐，琥珀酸盐，马来酸盐，富马酸盐，葡萄糖酸盐，蔗糖盐，苯甲酸盐，甲磺酸盐，和扑酸[即1,1-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐)]盐。尽管这些盐对于动物给药必须是可药用的，但是在实际中经常需要从反应混合物中以药学上不可接受的盐开始分离式Ⅰ化合物然后将其通过用碱试剂处理再转化为游离碱化合物，然后再将这种游离碱转化为可药用酸加成盐。本发明碱性化合物的酸加成盐通过用基本上等量的、选择的无机酸或有机酸在水性溶剂介质中或适当的有机溶剂如甲醇或乙醇处理碱性化合物容易被制备。小心蒸发溶剂后，获得所需固体盐。
式Ⅰ的酸性化合物能够与许多可药用阳离子形成碱盐。所有这些盐都可以通过常规技术制备。用于制备本发明可药用碱盐的试剂的化学碱是与式Ⅰ的酸性化合物形成无毒碱盐的那些碱。这种无毒碱盐包括从这种可药用阳离子如钠，钾，钙和镁等衍生的盐。这些盐可以通过用含有所需可药用阳离子的水溶液处理相应的酸性化合物，然后将所得溶液蒸发(优选减压蒸发)至干容易被制备。或者也可以通过将酸性化合物的烷醇溶液与酸性碱金属醇盐混合，然后将所得溶液以前述相同方式蒸发至干来制备它们。在上述两种情况中，优选使用化学计量的试剂以便保证反应的完成及所需终产物的最大产率。
式Ⅰ化合物及其可药用盐(此后统称为“本发明活性化合物”)被用于治疗神经变性、治疗精神病和毒品或乙醇诱发的缺陷并且是有效的阿片样物质受体配体。因此，本发明活性化合物可用于治疗通过调节结合阿片样物质受体治疗的如上所述疾病和症状。
式Ⅰ化合物结合各种阿片样物质受体的能力和对这种受体的功能活性可以如下所述测定。可以用本领域已知的方法，如Lei Fang等人J.Pharm.Exp.Ther.,268,1994,836-846和Contreras等人,Brain Research,604,1993,160-164中涉及的方法结合测定δ阿片样物质受体。
在下面结合和功能测定描述中，使用下列缩写和术语。
DAMGO是[D-Ala2,N-MePhe4,Gly5-o]脑啡肽。
U69593是((5a,7a,8b)-(+)-N-甲基-N-(7-[1-吡咯烷基]-1-氧杂螺[4,5]壬-8-基)-苯乙酰胺)。
SNC-80是(+)-4-[(aR)-α((2S,5R)-4-烯丙基-2,5-二-甲基-1-哌嗪基)-3-甲氧基苄基]-N,N-二乙基苯甲酰胺。
nor BNI是降-吡那头非胺(binaltorphimine)。
CTOP是1,2-二硫代-5,8,11,14,17-五氮杂环二十碳烷，环肽衍生物DPDPE是[D-en2,D-Pen5]脑啡肽。-DAMGO,[3H]-U69593,norBNI，和CTOP分别是从Dupont,Amersham International,RBI and DuPont,AmershamInternational,RBI and DuPont购得的商品。-SNC80由Amersham International制备。
阿片样物质(μ和κ)受体结合测定可以用天竺鼠脑膜制剂进行。结合测定在25℃及50mM Tris(pH7.4)缓冲液中进行60分钟。分别用[3H]-DAMGO(2nM)和[3H]-U-69,593(2nM)标记μ和κ受体结合部位。蛋白浓度约为200μg/孔。用10μM纳洛酮可以定义非-特定结合。
δ受体结合测定可以在CHO细胞表达人δ受体的稳定细胞系进行。结合测定在25℃及50mM Tris(pH7.4)缓冲液中进行120分钟。可以用[3H]-SNC-80标记δ受体结合部位。蛋白浓度约为12.5μg/孔。用10μM纳洛酮可以定义非-特定结合。
用玻璃纤维过滤器通过快速过滤可以中止结合反应并且用冰冷却的50mM Tris(pH7.4)缓冲液洗涤样品。
对δ、μ和κ阿片样物质受体拮抗活性可以如下测定用两个分离的组织,即鼠输精管(MVD)(δ)和连接纵向肌肉的天竺鼠肠肌丛(GPMP)(μ和κ)对阿片样物质(δ、μ和κ)活性如下述进行研究。
将MVD(DC1菌株，Charles River,25-35g)悬浮在含有下列组合物的Mg++游离Krebs缓冲液的15ml器官浴中NaCl,119；KCl,4.7；NaHCO3,25；KH2PO4,1.2；CaCl2,2.5和葡萄糖，1.1。用95％氧气和5％二氧化碳气化缓冲液。将组织悬浮在铂电极之间，连接在具有500mg张力的等长传感器上并在超大电压时用1msec脉冲-宽度的0.03Hz脉冲刺激。在300nMμ-选择性拮抗剂CTOP存在下通过对电-诱发收缩抑制的浓度响应曲线进行回归分析测定IC50值。该试验是对δ-激动作用的测定。
将具有连接纵向肌肉片段的天竺鼠(Porcellus菌株，雄性，450-500g,Dunkin Hartley)肠肌丛与1g张力的Krebs缓冲液一起悬浮并在超大电压时用1msec脉冲-宽度的0.1Hz脉冲刺激。在10nM nor-BNI存在下用1μM μ选择性激动剂测定μ功能活性，在实验结束时将DAMGO加到浴中以定义最大响应。该试验是对μ-激动剂的测定。
在1μM CTOP存在下用1μM κ选择性激动剂U-69,593测定κ功能活性，实验结束时加入以定义最大响应。试验化合物对抽搐高度的所有抑制被表达为用标准激动剂获得的抑制的百分比和测定的相应的IC50值。
下列方法可以被用于测定本发明治疗剂作为δ阿片样物质受体激动剂和拮抗剂的活性。
细胞培养将中国仓鼠卵细胞表达人δ阿片样物质受体在Hamis F-12培养基中与含有10％胎牛血清和450μg/mL的L-谷酰胺继代移植，每周两次。在试验前3天制备用于测定的细胞。将15mL 0.05％胰蛋白酶/EDTA加到融合三颈烧瓶中，涡旋并滗析清洗。再加15mL0.05％胰蛋白酶，并将烧瓶放在37℃培养皿中2分钟。通过离心(banking)从烧瓶中除去细胞，并将上清液倒入50mL试管中。然后将30mL培养基加到烧瓶中以中止胰蛋白酶的作用，滗析至50mL试管中。将试管在1000rpm离心5分钟，滗析培养基，并将颗粒再悬浮在10mL培养基中。用台盼蓝评价细胞的生存能力，计数细胞并以7,500细胞/孔涂在96孔多-D-赖氨酸涂层板上。
拮抗剂试验板测定前3天将涂层的细胞用PBS清洗两次。将该板放在37℃水浴中。然后将50μL测定缓冲液(PBS，葡萄糖1mg/mL,5mM MgCl2,30mM HEPES,66.7μg/mL IBMX)加到指定孔中。然后将50毫升适当药物加到指定孔中，定时1分钟。将50毫升10μM弗司扣林+0.4nM DPDPE(最终测定浓度5μM弗司扣林，0.02nM DPDPE)加到指定孔中，定时15分钟。通过加入10μL 6N过氯酸至所有孔中来中止反应。为了中和，将13μL 5N KOH加到所有孔中，为了稳定，将12μL 2M Tris,pH7.4加到所有孔中。在旋转振荡器中通过振荡10分钟混合，在设置7离心10分钟。等分至3H板。
激动剂试验板测定前3天将涂层的细胞用PBS清洗两次。将该板放在37℃水浴中。然后将50毫升测定缓冲液(PBS，葡萄糖1mg/mL,5mM MgCl2,30mM HEPES,66.7μg/mL IBMX)加到指定孔中。将50毫升适当药物+10μM弗司扣林(最终测定浓度5μM弗司扣林)加到所有孔中，定时15分钟。通过加入10μL 6N过氯酸至所有孔中来中止反应。为了中和，将13μL 5N KOH加到所有孔中，为了稳定，将12μL2M Tris,pH7.4加到所有孔中。在旋转振荡器中通过振荡10分钟混合，在设置7离心10分钟。等分至3H板。
将两个试验板放在Amersham 3H cAMP结合试剂盒中过夜，并收集在GF/B过滤器上，然后在4℃浸泡在用50mM Tris HCl pH7.4Skatron的0.5％PEI中。将过滤垫空气干燥过夜然后放在具有20mlBetaplate闪烁鸡尾酒的袋子中并对每种样品在Betaplate计数器上计数60秒。用Excel分析数据。
以常规方法用一种或多种可药用载体可以将本发明组合物制成制剂。因此，本发明活性化合物可以被制成口服、颊、透皮(例如贴剂)、鼻内、非肠道(例如静脉，肌内或皮下)或直肠给药形式或者通过吸入或吹入制成适当的给药形式。
对于口服给药，药物组合物可以是例如片剂或胶囊形式，其通过常规方法与可药用载体如粘合剂(例如预凝胶玉米淀粉，聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如乳糖，微晶纤维素或磷酸钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁，滑石或二氧化硅)；崩解剂(例如土豆淀粉或淀粉乙醇酸钠)；或湿润剂(例如月桂基硫酸钠)制备的。可以通过本领域已知方法包衣片剂。用于口服的液体制剂可以是例如溶液，糖浆或悬浮液，它们也可以是干燥产品且在使用前与水或其它适当载体配制。这种液体制剂可以通过常规方法与可药用添加剂如悬浮剂(例如山梨糖醇糖浆，甲基纤维素或氢化食用脂肪)；乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶)；非水载体(例如杏仁油，油性酯类或乙醇)；和防腐剂(对-羟基苯甲酸甲基或丙基酯或山梨酸)。
对于颊内给药，组合物可以是用常规方法配制的片剂或糖锭。
可以将本发明活性化合物制成用于非肠道注射包括用常规导管插入或输入给药的制剂。注射制剂可以单位剂量形式存在，如在安瓿中或在多剂量容器中，并加入防腐剂。这种组合物可以是油性或水性载体悬浮液，溶液或乳液，并且可以含有辅剂如悬浮剂，稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以是在使用前与适当载体例如灭菌无热源水重组的粉剂形式。
本发明活性化合物也可以制成直肠组合物形式制剂如栓剂或滞留灌肠制剂，例如含有常规栓剂载体如可可油或其它甘油酯。
对于鼻内给药或吸入给药，本发明活性化合物可以方便地从泵喷雾器中以溶液或悬浮液形式释放，这种喷雾器通过挤压或泵给患者，或者用适当的推进剂例如二氯二氟甲烷，三氯四氟乙烷，二氧化碳或其它适当的气体从压力容器或喷雾器中喷出的气雾剂形式。对于压力气雾剂，剂量单位可以通过提供释放计量的阀来确定。压力容器或喷雾器可以含有活性化合物的溶液或悬浮液。可以将用作吸入器或吹入器的胶囊和药筒(例如由明胶制备)制成含有活性化合物粉末和适当粉末基如乳糖或淀粉的制剂。
一般地，对于要治疗的患者，式(Ⅰ)化合物及其盐的治疗有效日口服或静脉剂量范围约为0.001-50mg/kg体重，优选0.1-20mg/kg。式(Ⅰ)化合物及其盐也可以通过静脉输入给药，剂量范围约为0.001-10mg/kg/hr。
如果需要，本发明化合物的片剂或胶囊可以适宜时间一次、二次或多次给药。也可以缓释制剂形式给予化合物。
医生将确定最适合每个患者的实际剂量，并且其将取决于具体患者的年龄、体重和响应。上述剂量只是对一般情况的例举。当然，可以有个别更高或更低剂量范围的情况，并且这些均在本发明范围之内。
另外，式(Ⅰ)化合物可以通过吸入给药或者为栓剂或阴道栓形式，或可以洗液、溶液、乳膏，油膏或撒粉形式局部使用。例如，它们可以被加到由聚乙二醇或液体石蜡的水性乳液组成的乳膏中。如果需要，它们也可以浓度1至10％重量加到由白蜡或白色软石蜡基质及稳定剂或防腐剂组成的油膏中。
下列实施例说明本发明化合物的制备。使用的商品试剂没有进一步纯化。除非另有说明，所有NMR数据在250、300或400MHz时在氘代氯仿中测定并且以百万分之一(δ)报告，以样品溶剂的氘锁定信号为参考。所有非水反应在具有无水溶剂的无水玻璃容器中及方便的惰性气氛下进行以取得最大产率。除非另有说明，所有反应用磁搅拌棒搅拌。除非另有说明，用化学冲击条件获得所有质谱。室温指20-25℃。
实施例1N,N-二乙基-4-[4-(3-羟基-苯-哌啶-4-基]-苯甲酰胺A．1-苄基-4-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-4-醇在-78℃氮气氛下及10分钟内向3-溴茴香醚(20.9mL,0.16mmol)的THF(150mL)溶液中加入正-BuLi(66mL,0.16mmol,2.5M的己烷)。在-78℃搅拌所得浆液1小时。向混合物中加入N-苄基-4-哌啶酮(27.8mL,0.15mmol)的THF(30mL)。将反应在-78℃搅拌2小时及在室温搅拌10小时。将混合物慢慢倒入冰水(100mL)中并用EtOAc(3×50mL)洗涤水相。干燥(硫酸镁)合并的有机萃取液并浓缩。通过快速色谱纯化粗剩余物，己烷/乙酸乙酯(3∶1)洗脱得到42.2g醇(产率95％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.35-732(comp,6H),7.07-7.04(comp,2H),6.80-6.77(m,1H),3.80(s,1H),3.58(s,1H),2.79(d,2H),2.48(t,2H),2.19-2.13(comp,2H),1.72(dd,2H),1.58(s,1H)；MS(M+1)298.3。
B．4-[1-苄基-4-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-苯酚向1-苄基-4-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-4-醇(21.7g,73.1mmol)的二氯乙烷(200mL)溶液加到苯酚(20.7g,220mmol)中，然后分批加入(大量放热)AlCl3(29.3g,200mmol)。将反应混合物加热回流10小时。冷却混合物至室温并慢慢倒入碎冰(50mL)和30％氢氧化铵水溶液(120mL)的混合物中。剧烈搅拌混合物20分钟然后用硅藻土过滤。用二氯甲烷(200mL)洗涤硅藻土饼。分离有机相并用二氯甲烷(3×100mL)洗涤水相。干燥(硫酸镁)合并的有机相并浓缩。通过快速色谱纯化粗剩余物，己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱得到20.1g 4-[1-苄基-4-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-苯酚(产率73％)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.28-7.20(comp,5H),7.14(t,1H),7.07(d,2H),6.83(d,2H),6.76(s,1H),6.70-6.60(comp,3H),3.69(s,3H),3.39(s,2H).2.50-2.40(comp,4H),2.39-2.29(comp,4H)；Ms(M+1)374.2。
C．4-[1-苄基-4-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-苯基三氟-甲磺酸酯在0℃向4-[1-苄基-4-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-苯酚(22.3g,59.8mmol)的二氯甲烷(200mL)浆液中加入吡啶(9.26mL,89.7mmol)，然后在10分钟内滴加三氟甲磺酸酐(15.1mL,89.7mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时及在室温搅拌2小时。然后冷却溶液至0℃并加入40mL冷饱和碳酸氢钠水溶液。分离有机相并用二氯甲烷(3×50mL)洗涤水相。干燥(硫酸镁)合并的有机相并浓缩。通过快速色谱纯化粗剩余物，己烷/乙酸乙酯(3∶1)洗脱得到22.1g 4-[1-苄基-4-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-苯基三氟-甲磺酸酯(产率75％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.32-7.20(comp,8H),7.14(d, 2H), 6.84(d,1H),6.81(s,1H),6.72(dd,1H),3.77(s,3H),3.41(s,2H),2.55-2.38(comp,8H)；MS(M+1)505.9。
D．4-[1-苄基-4-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-苯甲酸甲酯向在1Parr压力瓶中的4-[1-苄基-4-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-苯基三氟-甲磺酸酯(10.0g,19.8mmol)的甲醇(69mL)溶液中加入DMSO(623mL)和三乙胺(21.8mL,157mmol)。向反应混合物中加入乙酸钯(2.2g,9.1mmol)和1,3-二(二苯基膦)丙烷(3.75g,9.1mmol)。在40psi CO下及70℃振荡混合物4小时。冷却反应混合物至室温并用乙醚(600mL)稀释。用水(5×60mL)洗涤乙醚相，干燥(硫酸镁)并浓缩。通过快速色谱纯化粗剩余物，己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱得到6.9g 4-[1-苄基-4-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-苯甲酸甲酯(产率85％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(d,2H),7.32(d,2H),7.28-7.16(comp,6H),),6.82(d,,1H),6.79(s,1H),6.68(dd,1H),3.86(s,3H),3.74(s,3H),3.38(s,2H),2.47-2.44(comp,8H)；MS(M+1)416.2。
E．4-[1-苄基-4-(3-甲氧-苯基)-哌啶-4-基]-N,N-二乙基苯甲酰胺在室温向二乙胺(1.88mL,18.2mmol)的CH2ClCH2Cl(7mL)溶液中滴加三甲基铝(9.1mL,18.2mmol,2M己烷溶液)。室温搅拌反应混合物1小时。加入4-[1-苄基-4-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-苯甲酸甲酯(1.51g,3.64mmol)的二氯乙烷(6mL)溶液并加热回流反应混合物14小时。然后冷却溶液至0℃并滴加饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)。用硅藻土过滤混合物。用二氯甲烷(40mL)洗涤硅藻土饼。分离有机相并用二氯甲烷(3×30mL)洗涤水相。干燥(硫酸镁)合并的有机相并浓缩。通过快速色谱纯化粗剩余物,乙酸乙酯洗脱得到1.4g 4-[1-苄基-4-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-N,N-二乙基苯甲酰胺(产率84％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.28-7.16(comp,10H),6.84-6.80(comp,2H),6.68(dd,1H),3.74(s,3H),3.52-3.48(comp,2H),3.39(s,2H),3.24-3.21(comp,2H),2.47-2.42(comp,8H),1.22-1.20(comp,3H),1.19-1.16(comp,3H)；MS(M+1)457.2。
F．N,N-二乙基-4-[4-(3-羟基-苯基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺向在1Parr压力瓶中的4-[1-苄基-4-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-N,N-二乙基苯甲酰胺(1.11g,2.49mmol)的乙酸(8mL)溶液中加入Pd(OH)2(炭中含10％,0.4g)。在50psi氢气压力下振荡反应混合物20分钟。然后用硅藻土过滤反应混合物。用乙酸乙酯(250mL)洗涤硅藻土饼并浓缩有机相以除去乙酸。将剩余物分配在二氯甲烷(10mL)和30％氢氧化铵水溶液(10mL)中。分离有机相并用二氯甲烷(3×20mL)洗涤水相。干燥(硫酸镁)合并的有机相并浓缩得到0.74gN,N-二乙基-4-[4-(3-羟基-苯基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺(产率83％)。
1HNMR(400MHz.CD3CO2D)δ7.24-7.06(comp,5H)-6.75(s,1H),6.70(d,1H),6.58(d,1H),3.49-3.40(comp,2H),3.21-3.15(comp,2H),2.90-2.85(comp,4H),2.39-2.33(comp,4H),1.20-1.1 5(comp,3H),1.08-1.02(comp,3H)；MS(M+1)353.2。
用实施例1所述方法制备下列化合物，用类似实施例1A标题化合物为起始原料，其中R3是氟或甲氧基，并用实施例1E的方法加入适当的反应物。
4-[1-苄基-4-(3-甲氧基-4-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-N,N-二乙基-苯甲酰胺1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.01(d,1H),6.68(d,1H),6.61(s,1H),3.70(s,3H),3.41(s,2H),2.18(s,3H)；MS(M+1)471.2。
4-[1-苄基-4-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-N-甲基-苯甲酰胺1HNMR(400MHz,CDCl3)d(400MHz,CDCl3δ7.62(d,2H),6.79(d,1H),6.66(d,1 H),6.04(br,1H),3.77(s,3H),2.99(d,3H)；MS(M+1)415.2。
4-[1-苄基-4-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-2-氟-N,N-二甲基-苯甲酰胺1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.09(d,1H),6.95(d,1H),6.71(d,1H),3.79(s,3H),3.09(s,3H),2.89(s,3H)；MS(M+1)447.2。
4-[1-苄基-4-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-N-乙基-N-甲基-苯甲酰胺1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.85-6.79(comp,2H),6.68(d,1H),3.79(s,3H),3.4(s,2H),3.1-2.82(comp,3H)；MS(M+1)443.3。
4-[1-苄基-4-(3-氟-苯基)-哌啶-4-基]-N,N-二乙基-苯甲酰胺1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.02(d,1H),6.88(d,1H),6.81(t,1H),2.62-2.22(comp,8H)；MS(M+1)445.2。
实施例2N,N-二乙基-4-[4-(3-羟基、氟或甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺的还原烷基化的一般方法向N,N-二乙基-4-[4-(3-羟基-苯基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺(1当量)的二氯甲烷(0.4M)溶液中加入醛(1.2当量)，然后加入乙酸(1.2当量)和NaBH(OAc)3(1.5当量)。室温搅拌反应混合物16小时。然后将混合物分配在等体积二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液中。分离有机相并用二氯甲烷(3x)洗涤水相。干燥(MgSO4)合并的有机相并浓缩。快速色谱纯化得到所需叔胺，产率范围60-95％。
用上述实施例2的方法制备下列化合物，用二芳基取代的吡啶为起始原料，其中R3是氟或甲氧基，R2是适当的酰胺基。
{4-[1-(3-环己基-丙基)-4-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.82(d,1H),6.79(s,1H),6.71(d,1H),3.75(s,3H),1.79-1.61(comp,8H)；MS(M+1)505.3。
{4-[1-己基-4-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.81(d,1H),6.79(d,1H),6.68(d,1H),3.75(s,3H),1.46-1.41(comp,2H),0.84(t,3H)；MS(M+1)465.3。
N,N-二乙基-4-[4-(3-甲氧基-苯基)-1-(2-苯基-丙基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺1HNMR(400MHz.CDCl3)δ6.82-6.79(comp,2H),6.66(d,1H),3.77(s,3H),2.85(m,1H),1.22(d,3H)；MS(M+1)485.3。
N,N-二乙基-4-[1-己基-4-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.18(t,1H),6.82-6.80(comp,2H),6.67(d,1H),3.74(s,3H),3.57-3.42(comp,2H),2.26-2.2.0(comp,2H),0.84(t,3H)；Ms(M+1)451.3。
4-[1-(3-环己基-丙基)-4-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-N,N-二乙基-苯甲酰胺1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.81(d,1H),6.76(s,1H),6.68(d,1H),3.73(s,3H),3.23-3.19(comp,2H),2.47-2.39(comp,2H)；MS(M+1)491.3。
4-[1-(3-环己基-丙基)-4-(3-氟-苯基)-哌啶-4-基]-N,N-二乙基-苯甲酰胺1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.01(d,1H),6.86(d,1H),6.82(t,1H),3.59-3.4(comp,2H),2.26-2.20(comp.2H)；MS(M+1)479.3
N,N-二乙基-4-[4-(3-氟-苯基)-1-(3-苯基-丙基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.02(d,1H),6.69(d,1H),6.81(t,1H),3.33-3.19(comp,2H),2.50(t,2H),1.83-1.71(comp,2H)；Ms(M+1)473.2。
N,N-二乙基-4-[4-(3-氟-苯基)-1-甲基-哌啶-4-基]-苯甲酰胺1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.02(d,1H),6.85(d,1H),2.61-2.41(comp,8H),2.26(s,3H)；MS(M+1)369.2。
N,N-二乙基-4-[4-(3-氟-苯基)-1-己基-哌啶-4-基]-苯甲酰胺1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.02(d,1H),6.92-6.80(comp,2H),2.52-2.40(comp,2H),1.63-1.45(comp,2H),0.79(t,3H)；MS(M+1)439.3。
N,N-二乙基-4-[4-(3-氟-苯基)-1-(4-甲基-苄基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.08(d,2H),7.02(d,1H),6.91(d,1H),3.36(s,2H),2.59-2.38(comp,8H),2.31(s,3H)；MS(M+1)459.2。
N,N-二乙基-4-[4-(3-氟-苯基)-1-(2-甲基-戊基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.03(d,1H),6.92(d,1H),6.85(t,1H),3.59-3.41(comp,2H),1.75-1.59(comp,2H)；MS(M+1)439.3。
N,N-二乙基-4-[4-(3-氟-苯基)-1-(3-甲基-丁基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.02(d,1H),6.93(d,1H),6.83(t,1H),3.31-3.19(comp,2H),1.58-1.43-(m,1H),1.39-1.29(comp,2H),0.86(d,6H)；Ms(M+1)425.3。
实施例3N,N-二乙基-4-[4-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺的烷基化向N,N-二乙基-4-[4-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺(1当量)的DMF(0.5M)溶液中加入碳酸钾(3-10当量)和烷基或杂芳基卤化物(1-5当量)。在60-120℃搅拌反应混合物3-16小时。然后冷却混合物至室温并过滤。用乙醚稀释滤液并用盐水洗涤乙醚相。干燥(硫酸镁)有机相并浓缩。快速色谱纯化得到所需胺类，产率范围30-85％。
用类似实施例3的方法以适当的酰胺基为起始原料制备下列化合物。
4-[1-烯丙基-4-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-N,N-二乙基-苯甲酰胺1HNMR(400MHz,CDCl3)d7.19(t,1H),6.84-6.80(comp,2H),6.69(d,1H),5.88-5.79(m,1H-),5.15-5.10(comp,2H),3.75(s,3H),2.95-2.87(comp,2H)；MS(M+1)407.2。
4-[1-环丙基甲基-4-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-N,N-二乙基-苯甲酰胺1HNMR(400MHz,CDCl3)d 7.18(t,1H),6.85-6.79(comp,2H),6.68(d,1H),3.74(s,3H),2.21-2.10(comp,2H),1.88-1.78(comp,1H),1.51-1.39(comp,2H)；MS(M+1)421.2。
N,N-二乙基-4-[4-(3-甲氧基-苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶基-4-基]-苯甲酰胺1HNMR(400MHz,CDCl3)d 8.15(d,1H),7.44(t,1H),6.88-6.84(comp,2H),6.69(d,1H),6.64(d,1H),6.57(t,1H),3.75(s,3H),3.71-3.56(comp,4H),2.58-2.40(comp,4H)；MS(M+1)444.4。
N,N-二乙基-4-[4-(3-甲氧基-苯基)-1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基]-苯甲酰胺1HNMR(400MHz,CDCl3)d8.27(d,2H),6.88-6.80(comp,2H),6.68(d,1H),6.44(t,1H),3.95-3.75(comp,4H),3.74(s,3H),3.30-3.19(comp,2H)；MS(M+1)445.4。
实施例4甲基芳基醚类的脱保护在-78℃向甲基醚(1当量)的二氯甲烷(0.4M)溶液中滴加三溴化硼(1-5当量)的二氯甲烷(1.0M)溶液。在-78℃搅拌反应混合物1小时，温热至室温并再搅拌4-6小时。慢慢加入水来淬灭反应并用饱和水/氢氧化铵溶液调节pH为8。用二氯甲烷洗涤水相。干燥(硫酸镁)有机相并浓缩。快速色谱纯化得到所需酚类，产率范围60-95％。
或者，用氢化钠和乙硫醇的DMF将甲基醚脱保护如下在室温向氢化钠(10当量)的DMF(0.2M)悬浮液滴加乙硫醇(10当量)。搅拌混合物5分钟。向反应混合物中加入甲基醚(1当量)的DMF(0.2M)溶液。在120℃加热混合物10-16小时。冷却反应至室温并用水淬灭。用乙醚稀释混合物并用盐水洗涤有机相。干燥(硫酸镁)有机相并浓缩。快速色谱纯化得到所需酚类，产率范围60-95％。
用实施例4的方法制备下列化合物。
N,N-二乙基-4-[4-(3-羟基-苯基)-1-甲基-哌啶-4-基]-苯甲酰胺1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.72-6.67(comp,2H),6.61(d,1H),3.51-3.41(comp,2H),2.24-3.19(comp,2H),1.24(s,3H)；MS(M+1)367.1。
4-[1-烯丙基-4-(3-羟基-苯基)-哌啶-4-基]-N,N-二乙基-苯甲酰胺1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.74-6.65(comp,2H),6.64(d,1H),5.99-5.80(m,1H),5.22-5.15(comp,2H),3.35-3.19(comp,2H),3.05-2.95(comp,2H)；MS(M+1)393.2。
4-[1-苄基-4-(3-羟基-苯基)-哌啶-4-基]-N,N-二乙基-苯甲酰胺1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.78(d,1H),6.63(d,1H),6.61(s,1H),3.50(comp,2H),3.42(s,2H),1.19-1.01(comp,3H)；MS(M+1)443.2。
4-[1-环丙基甲基-4-(3-羟基-苯基)-哌啶-4-基]-N,N-二乙基-苯甲酰胺1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.90(s,1H),6.78-6.61(comp,2H),3.30-3.19(comp,2H),0.69-0.64(comp,2H),0.33.-0.30(comp,2H)；MS(M+1)407.2。
N,N-二乙基-4-[4-(3-羟基-苯基)-1-苯乙基-哌啶-4-基]苯甲酰胺1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.79(d,1H),6.69(s,1H),6.63(d,1H),2.81-2.68(comp,2H)；MS(M+1)457.2N,N-二乙基-4-[4-(3-羟基-苯基)-1-噻唑-2-基甲基-哌啶-4-基]-苯甲酰胺1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(d,1H),7.27(d,1H),7.09(t,1H),6.77(d,1H),6.68(s,1H),6.59(d,1H),3.75(s,2H)；MS(M+1)450.1。
N,N-二乙基-4-[4-(3-羟基-苯基)-1-噻吩-2-基甲基-哌啶-4-基]-苯甲酰胺1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.94-6.91(comp,2H),6.78(d,1H),6.64-6.60(comp,2H),3.62(s,2H),3.55-3.45(comp,2H)；MS(M+1)449.1。
N,N-二乙基-4-[4-(3-羟基-苯基)-1-(4-甲基-苄基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.98(d,2H),6.79(d,1H),6.62(d,1H),6.46(s,1H),3.32(s,3H),2.29(s,3H)；MS(M+1)457.2。
4-[1-丁基-4-(3-羟基-苯基)-哌啶-4-基]-N,N-二乙基-苯甲酰胺1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.74(d,1H),6.66(s,1H),6.61(d,1H),1.48-1.39(comp,2H),0.85(t,3H)；MS(M+1)409.3。
4-[1-(3-环己基-丙基)-4-(3-羟基-苯基)-哌啶-4-基]-N,N-二乙基-苯甲酰胺1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.78(s,1H),6.72-6.66(comp,2H),1.71-1.54(comp7H),0.83-0.72(comp,2H)；MS(M+1)477.3。
N,N-二乙基-4-[1-己基-4-(3-羟基-苯基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.75(d,1H),6.70(s,1H),6.64(d,1H),1.59-1.41(comp,2H),0.84(t,3H)；MS(M+1)437.3。
N,N-二乙基-4-[4-(3-羟基-苯基)-1-(3-甲基-丁基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.76(s,1H),6.71(d,1H),6.67(d,1H),0.87(d,3H)；MS(M+1)423.3N,N-二乙基-4-[4-(3-羟基-苯基)-1-异丁基-哌啶-4-基]-苯甲酰胺1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.74(d,1H),6.69(s,1H),6.60(d,1H),2.11-2.02(comp,2H),1.80-1.73(m,1H),0.86(d,6H)；MS(M+1)409.3。
N,N-二乙基-4-[4-(3-羟基-苯基)-1-(4-异丙基-苄基)-哌啶-4-基]-苯甲酰胺1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.08(t,1H),7.01(d,1H),6.74(d,1H),6.62(d,1H),6.56(s,1H),3.40(s,2H),2.88-2.79(m,1H),1.20(d,6H)；MS(M+1)485.3。
N,N-二乙基-4-[4-(3-羟基-苯基)-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2’]联吡啶基-哌啶-4-基]-苯甲酰胺1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.17-8.12(m,1H),7.52-7.45(m,1H),6.81-6.72(comp,2H),6.66(d,1H),6.61-6.55(comp,2H),3.70-3.42(comp,6H)；MS(M+1)430.4。
N,N-二乙基-4-[4-(3-羟基-苯基)-1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基]-苯甲酰胺1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.27(comp,2H),6.57(s,1H),6.44(d,1H),3.91-3.85(comp,2H),3.78-3.69(comp,2H),3.51-3.47(comp,2H)；MS(M+1)431.3。
4-[1-苯并噁唑-2-基-4-(3-羟基-苯基)-哌啶-4-基]-N,N-二乙基-苯甲酰胺1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(d,1H),7.02(t,1H),6.81-7.74(comp,2H),6.62(dd,1H),3.81-3.71(comp,2H),3.69-3.60(comp,2H)；MS(M+1)470.3。
4-[4-(3-羟基-苯基)-1-(4-甲基-苄基)-哌啶-4-基]-N,N-二甲基-苯甲酰胺1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.07(d,2H),6.75(d,1H),6.61(d,1H),6.45(s,1H),3.34(s,2H),3.05(s,3H),2.92(s,3H),2.27(s,3H)；MS(M+1)429.3。
4-[4-(3-羟基-苯基)-1-(2-甲基-苯基)-哌啶-4-基]-N,N-二甲基-苯甲酰胺1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.09(t,1H),6.76(d,1H),6.68(s,1H),3.07(s,3H),1.1-098(m,1H),0.88-0.82(comp,6)；MS(M+1)409.3。
4-[4-(3-羟基-苯基)-1-(3-甲基-丁基)-哌啶-4-基]-N,N-二甲基-苯甲酰胺1HNMR(400MHz.CDCl3)δ7.2.0-7.05(comp,3H),6.77(s,1H),3.06(s,3H),2.94(s,3H),0.84(d,6H)；MS(M+1)395.3。
{4-[1-(4-氟-苄基)-4-(3-羟基-苯基)-哌啶-4-基]-苯基}-哌啶-1-基-甲酮1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.96(1,2H),6.78(d,1H),6.61(dd,1H),6.51(s,1H),3.72-3.59(comp,2H),3.36(s,2H),3.35-3.31(comp,2H)；MS(M+1)473.2。
{4-[1-己基-4-(3-羟基-苯基)-哌啶-4-基]-苯基}-吗啉-4-基-甲酮1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.09(t,1H),6.75(d,1H),6.64(s,1H),6.60(d,1H),3.86-3.22(comp,8H)0.83(t,3H)；MS(M+1)451.3。
实施例53-[1-苄基-4-(4-二乙基氨基甲酰基-苯基)-哌啶-4-基]-苯基三氟-甲磺酸酯在0℃5分钟内将4-[1-苄基-4-(3-羟基-苯基)-哌啶-4-基]-N,N-二乙基-苯甲酰胺的二氯甲烷(14mL)溶液中加入吡啶(0.43mL,5.33mmol)，然后滴加三氟甲磺酸酐(0.9mL,5.33mmol)。在0℃搅拌反应混合物1小时并在室温搅拌2小时。冷却溶液至0℃并加入15mL冷的饱和碳酸氢钠水溶液。分离有机相并用二氯甲烷(3×20mL)洗涤水相。干燥(硫酸镁)合并的有机相并浓缩。通过快速色谱纯化粗剩余物，己烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脱得到1.57g 3-[1-苄基-4-(4-二乙基氨基甲酰基-苯基)-哌啶-4-基]-苯基三氟-甲磺酸酯(产率77％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.42-7.20(comp,11H),7.15-7.02(comp,2H),3.63-3.43(comp,2H),3.42(s,2H),3.35-3.29(comp,2H),2.8-2.39(comp,8H),1.31-1.21(comp,3H),1.21-1.08(comp,3H)；MS(M+1)575.2。
实施例64-[1-苄基-4-(3-氰基-苯基)-哌啶-4-基]-N,N-二乙基-苯甲酰胺向3-[1-苄基-4-(4-二乙基氨基甲酰基-苯基)-哌啶-4-基]-苯基三氟-甲磺酸酯(1.82g,3.16mmol)的DMF(14mL)溶液中加入氰化锌(0.26g,2.21mmol)和四三苯膦钯(0.73g,0.63mmol)。在氮气氛下和90℃搅拌反应5小时。冷却混合物至室温并用乙醚(100mL)稀释。用盐水(5×10mL)洗涤有机相，干燥(硫酸镁)并浓缩。用己烷/乙酸乙酯(1∶1)纯化得到1.3g 4-[1-苄基-4-(3-氰基-苯基)-哌啶-4-基]-N,N-二乙基-苯甲酰胺(产率91％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.69-7.20(comp,13H),3.55-3.43(comp,2H),3.41(s,2H),3.31-3.19(comp,2H),2.6-2.25(comp,8H),1.28-1.19(comp,3H),1.17-1.08(comp,3H)；MS(M+1)452.2。
实施例7 4-[1-苄基-4-(3-甲酰氨基-苯基)-哌啶-4-基]-N,N-二乙基-苯甲酰胺向4-[1-苄基-4-(3-氰基-苯基)-哌啶-4-基]-N,N-二乙基-苯甲酰胺(0.11g,0.24mmol)的乙醇(0.3mL)溶液中加入3N碳酸钠(0.6mL)水溶液和30％双氧水(0.15mL)。室温搅拌反应混合物8小时。用水(2mL)稀释混合物并用二氯甲烷(3×5mL)洗涤水相。干燥(硫酸镁)并浓缩。通过快速色谱纯化剩余物，二氯甲烷/甲醇(10∶1)纯化得到35mg 4-[1-苄基-4-(3-氰基-苯基)-哌啶-4-基]-N,N-二乙基-苯甲酰胺(产率31％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(s,1H),7.55-7.20(comp,12H),6.13(br,1H),5.62(br,1H),3.48-3.40(comp,2H),3.38(s,2H),3,23-3.19(comp,2H),2.51-2.39(comp,8H)1.27-1.20(comp,3H),1.15-1.07(comp,3H)；MS(M+1)470.3。
实施例81-苄基-4-(3-甲氧基-苯基)-4-(4-噻吩-2-基-苯基)-哌啶向4-[1-苄基-4-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-苯基三氟-甲磺酸酯(0.1g,0.2mmol)的乙醇(4.5mL)和水(0.5mL)溶液中加入2-噻吩硼酸(0.052g,0.5mmol)和碳酸钠(0.037g,0.29mmol)和四三苯膦钯(0.02g,0.18mmol)。加热回流反应混合物2小时。然后过滤混合物并真空浓缩滤液。通过快速色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(3∶1)洗脱得到0.08g 1-苄基-4-(3-甲氧基-苯基)-4-(4-噻吩-2-基-苯基)-哌啶(产率92％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(d,2H),7.33-7.18(comp,10H),7.07-7.00(m,1H),6.89-6.63(comp,2H),6.69(d,1H),3.76(s,3H),3.42(s,2H),2.61-2.39(comp,8H)；MS(M+1)440.2。
用类似实施例8的方法制备下列化合物，以其中R3是甲氧基，羟基或氟的适当的酯为起始原料。
3-[1-苄基-4-(4-噻吩-2-基-苯基)-哌啶-4-基]-苯酚1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(d,2H),7.16(d,2H),6.80(d,1H),6.59(dd,1H),6.54(s,1H),3.40(s,2H)；MS(M+1)426.0。
3-[1-苄基-4-(4’-三氟甲基-联苯基-4-基)-哌啶-4-基]-苯酚1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.67-7.58(comp,4H),7.44(d,2H),7.12(t,1H),6.80(d,1H),6.62-6.59(comp,2H)；MS(M+1)488.2。
3-[1-苄基-4-(4’-甲基-联苯基-4-基)-哌啶-4-基]-苯酚1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.45-7.40(comp,4H),7.11(t,1H),6.77(d,1H),6.56(s,1H),3.44(s,2H)；MS(M+1)434.33-[1-苄基-4-(3’-氯-4’-氟-联苯基-4-基)-哌啶-4-基]-苯酚1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(dd,1H),7.20-7.11(comp,2H),6.80(d,1H),6.65(s,1H),6.62(d,1H),3.44(s,2H)；MS(M+1)472.1。
实施例9
4-[1-苄基-4-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-苯甲腈向4-[1-苄基-4-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-苯基三氟-甲磺酸酯(2.2g,4.34mmol)的DMF(8mL)溶液中加入氰化锌(0.61g,5.22mmol)和四三苯膦钯(0.7g,0.63mmol)。在氮气氛下90℃搅拌反应。冷却混合物至室温并用乙醚(100mL)稀释。用盐水(5×10mL)洗涤有机相，干燥(硫酸镁)并浓缩。用己烷/乙酸乙酯(2∶1)纯化得到1.52g 4-[1-苄基-4-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-苯甲腈(产率92％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.51(d,2H),7.34(d,2H),7.28-7.18(comp,6H),6.80(d,1H),6.77(s,1H),6.70(d,1H),3.75(s,3H),3.39(s,2H),2.63-2.39(comp,8H)；MS(M+1)383.2。
实施例101-苄基-4-(3-甲氧基-苯基)-4-[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-哌啶向4-[1-苄基-4-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-苯甲腈(0.24g,0.63mmol)的甲苯(5mL)溶液中加入二丁基氧化锡(0.025g,0.1mmol)和三甲基甲硅烷基叠氮化物(0.15g,1.26mmol)。加热反应混合物60小时。然后冷却混合物至室温并真空浓缩。将剩余物溶解在甲醇(5mL)中然后浓缩。将剩余物分配在饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)和乙酸乙酯中。用乙酸乙酯(3×10mL)洗涤水相。干燥(MgSO4)合并的萃取液并浓缩。快速色谱纯化,用二氯甲烷/甲醇(9∶1)洗脱得到0.19g 1-苄基-4-(3-甲氧基-苯基)-4-[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-哌啶(产率71％)。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.95(d,2H),7.44-7.41(comp,7H),7.23-7.18(m,1H),6.90-6.77(comp,2H),6.76(d,1H),6.70(d,1H),4.21(s,2H),3.64(s,3H),3.30-2.41(comp,8H)；MS(M+1)426.2。
实施例111-苄基-4-[4-(4,4-二甲基-4,5-二氢-噁唑-2-基)-苯基]-4-(3-甲氧基-苯基)-哌啶向4-[1-苄基-4-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-N-甲基-苯甲酰胺(1.01g,2.44mmol)的二氯甲烷(24mL)溶液中加入吡啶(0.30mL,3.71mmol)。冷却反应至-50℃并在1分钟内滴加三氟甲磺酸酐(0.45g,2.67mmol)。在-50℃搅拌反应1.5小时,室温搅拌0.5小时。冷却混合物至-50℃并加入2-氨基-2-甲基丙醇(0.36mL,3.77mmol)。使反应温热至室温并在室温搅拌16小时。向混合物中加入水(5mL)并用二氯甲烷(3×15mL)萃取水相。干燥(硫酸镁)合并的萃取液并浓缩。快速色谱纯化,用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱得到0.75g 1-苄基-4-[4-(4,4-二甲基-4,5-二氢-噁唑-2-基)-苯基]-4-(3-甲氧基-苯基)-哌啶(产率68％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ；7.83(d,2H),7.38-7.21(comp,7H),7.18(t,1H),6.81-6.75(comp,2H),6.63(d,1H),4.08(s,2H),3.78(s,3H),3.41(s,2H),2.79-2.40(comp,8H),1.38(s,3H)；MS(M+1)454.2。
实施例122-{4-[1-苄基-4-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-苯基}-丙-2-醇在0℃向4-[1-苄基-4-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-苯甲酸甲酯(3.3g,7.95mmol)的THF(30mL)溶液中加入甲基溴化镁(3M乙醚溶液,10.6mL,31.8mmol)。除去冰浴并室温搅拌反应5小时,然后在50℃搅拌5小时。冷却混合物至室温并通过慢慢加入水(15mL)淬灭。用乙醚(3×30mL)洗涤水相。干燥(硫酸镁)合并的萃取液并浓缩。快速色谱纯化,用己烷/乙酸乙酯洗脱得到3.1g 2-{4-[1-苄基-4-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-苯基}-丙-2-醇(产率94％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7-08(comp,10H),6.81(d,1H),6.61-6.59(comp,2H),3.8(s,3H),3.6(s,2H),2.52-2.23(comp,8H),1.42(s,6H)；Ms(M+1)415.2。
用类似实施例12的方法制备下列化合物。
3-{4-[1-苄基-4-(3-氟-5-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-2-氟-苯基}-戊-3-醇1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(d,2H),7.18(d,2H),6.61(s,1H),6.39(d,1H),3.73(s,3H),1.54(s.6H)；MS(M+1)434.0。
用类似实施例12的方法制备下列酚衍生物，然后用实施例4的方法脱保护。
3-{1-(3-环己基-丙基)-4-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-哌啶-4-基}-苯酚1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.74(d,1H),6.63(s,1H),6.58(d,1H),2.21-2.18(comp,2H),1.68-1.57(comp,4H),0.82-0.79(comp,2H)；MS(M+1)436.3。
3-{1-苄基-4-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-哌啶-4-基}-苯酚1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.80(d,1H),6.60-6.51(comp,2H),3.39(s,2H),2.55-2.18(comp,4H)；MS(M+1)402.2。
3-{1-苄基-4-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-哌啶-4-基}-5-氟-苯酚1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.06(d,2H),6.46(s,1H),6.42-6.30(comp,2H),3.55(s,2H),1.52(s,6H)；MS(M+1)420.1。
实施例134-[1-苄基-4-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-苯甲酸酰肼向4-[1-苄基-4-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-苯甲酸甲酯(9.5g,22.9mmol)的甲醇(60mL)溶液中加入肼水合物(8mL)。冷却混合物至室温并浓缩。将剩余物溶解在甲苯(50mL)中并真空浓缩，以定量产率得到4-[1-苄基-4-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-苯甲酸酰肼。将该剩余物用于下一步反应而不用纯化。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.82(d,1H),7.67(d,1H),7.39-7.05(comp,8H),6.86(d,1H),6.80(s,1H),6.67(d,1H),3.69(s,3H),3.38(s,2H),2.62-2.37(comp,8H)；MS(M+1)416.3。
实施例14环丁烷羧酸N’-{4-[1-苄基-4-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-苯甲酰基}-酰肼在0℃向4-[1-苄基-4-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-苯甲酸酰肼(0.7g,l.69mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三乙胺(0.35mL,2.5mmol),催化量的DMAP(20mg)和环丁烷酰氯(0.19mL,1.69mmol)。在0℃搅拌混合物1小时及室温搅拌5小时。用盐水(5mL)洗涤溶液，干燥(硫酸镁)并浓缩。快速色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(6∶4)洗脱得到0.63g环丁烷羧酸N’-{4-[1-苄基-4-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-苯甲酰基}-酰肼(产率75％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(s,1H),7.67(d,2H),7.41-7.08(comp,8H),6.82-6.61(comp,3H),3.79(s,3H),2.41(s,2H),3.09-3.02(m,1H),2.41-2.23(comp,8H),2.19-1.67(comp,6H)；MS(M+1)498.2。
实施例151-苄基-4-[4-(5-环丁基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-苯基]-4-(3-甲氧基-苯基)-哌啶向环丁烷羧酸N’-{4-[1-苄基-4-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-苯甲酰基}-酰肼(0.2g,0.40mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入吡啶(0.08mL,1.0mmol)。冷却反应混合物至-78℃。滴加三氟甲磺酸酐(0.14mL,0.84mmol)。在-78℃搅拌混合物1小时及室温搅拌2小时。用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应。用二氯甲烷(3×5mL)洗涤水相，干燥(硫酸镁)合并的萃取液并浓缩。快速色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱得到0.19g(定量产率)1-苄基-4-[4-(5-环丁基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-苯基]-4-(3-甲氧基-苯基)-哌啶。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(d,2H),7.37(d,2H),7.36-7.16(comp,6H),6.83(d,1H),6.80(s,1H),6.60(d,1H),3.81-3.78(m,1H),3.77(s,3H),3.45(s,2H),2.82-2.38(comp,10H),2.21-2.19(comp,2H)；Ms(M+1)480.2。
用类似实施例15的方法制备下列化合物。
1-苄基-4-[4-(5-环丙基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-苯基]-4-(3-甲氧基-苯基)-哌啶1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.92-7.81(comp,2H),6.83(d,1H),6.79(s,1H).6.71-6.65(m,1H),3.74(s,3H),2.20-2.14(m,1H)；MS(M+1)466.4。
用实施例15的方法制备下列酚衍生物，然后用实施例4的方法脱保护。
3-{1-苄基-4-[4-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-苯基]-哌啶-4-基}-苯酚1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,2H),7.41-7.37(comp,2H),7.12(t,1H),3.63(s,2H),2.57(s,3H)；MS(M+1)426.3。
3-{1-苄基-4-[4-(5-环丙基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-苯基]-哌啶-4-基}-苯酚1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.88-7.72(comp,2H),7.56-7.42(comp,2H),6.91-6.84(m,1H),6.69-6.63(m,1H),3.86(s,2H),2.21-2.16(m,1H)；MS(M+1)452.2。
3-{1-苄基-4-[4-(5-乙基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-苯基]-哌啶-4-基}-苯酚1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,2H),7.11(t,1H),7.75(d,1H),6.65(d,1H),6.55(s,1H),2.90(q,2H),1.38(t,3H)；Ms(M+1)440.4。
3-{1-苄基-4-[4-(5-三氟甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-苯基]-哌啶-4-基}-苯酚1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(d,2H),7.32(d,2H),7.12(t,1H),6.75(d,1H),6.63-6.60(comp,2H),3.42(s,2H)；MS(M+1)480.2。
实施例16其它合成路线
说明R1为环戊基甲基的用途
权利要求
1．下式化合物或其可药用盐 其中R1是氢，(C0-C8)烷氧基-(C0-C8)烷基-，其中碳原子总数为8或更少，芳基，芳基-(C1-C8)烷基-，杂芳基，杂芳基-(C1-C8)烷基-，杂环基，杂环基-(C1-C8)烷基，(C3-C7)环烷基-，或(C3-C7)环烷基-(C1-C8)烷基，其中所述芳基和芳基-(C1-C8)烷基-中的芳基部分独立地选自苯基和萘基，其中所述杂芳基和所述杂环基-(C1-C8)烷基中的杂芳基部分独立地选自吡嗪基，苯并呋喃基，喹啉基，异喹啉基，苯并噻吩基，异苯并呋喃基，吡唑基，吲哚基，异吲哚基，苯并咪唑基，嘌呤基，咔唑基，1,2,5-噻二唑基，喹唑啉基，哒嗪基，吡嗪基，肉啉基，酞嗪基，喹喔啉基，黄嘌呤基，次黄嘌呤基，喋啶基，5-氮杂胞苷基，5-氮杂尿嘧啶基，三唑并吡啶基，咪唑并吡啶基，吡咯并嘧啶基，吡唑并嘧啶基，噁唑基，噁二唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，呋喃基，吡唑基，吡咯基，四唑基，三唑基，噻吩基，咪唑基，吡啶基，和嘧啶基，其中所述杂环和所述杂环基-(C1-C8)烷基-中的杂环部分选自饱和或不饱和非芳香单环或双环系，其中所述单环系含有4-7个碳原子的环，其中1-3个碳原子任选被O、N或S替换，其中所述双环含有7-12个碳原子的环，其中1-4个碳原子任选被O、N或S替换，其中R1中的任何芳基、杂芳基或杂环基可以任选被1-3个取代基，优选1-2个取代基取代，取代基独立地选自卤素(即氯，氟，溴或碘)，任选被1-7个(优选0-4个)氟原子取代的(C1-C6)烷基，苯基，苄基，羟基，乙酰基，氨基，氰基，硝基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基氨基和[(C1-C6)烷基]2氨基，其中R1中的任何烷基部分(例如烷基、烷氧基或烷基氨基的烷基部分)可以任选被1-7个(优选0-4个)氟原子取代；R2是氢，芳基，杂芳基，杂环基，SO2R4,COR4,CONR5R6,COOR4,或C(OH)R5R6，其中R4,R5和R6之一独立地如上述R1定义，或R5和R6与连接它们的碳原子或氮原子一起形成3-7员含有0-3个杂原子独立地O,N和S的饱和环，其中所述芳基，杂芳基和杂环基如上述在定义R1中对这些术语的定义，其中R2中的任何芳基，杂芳基和杂环基部分任选被1-3个取代基，优选被1或2个取代基取代，取代基独立地选自卤素(例如氯，氟，溴或碘)，任选被1-7个(优选0-4个)氟原子取代的(C1-C6)烷基，苯基，苄基，羟基，乙酰基，氨基，氰基，硝基，任选被1-7个(优选0-4个)氟原子取代(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基氨基和[(C1-C6)烷基]2氨基；R3是羟基，NHSO2R7,C(OH)R7R8，氟或CONHR7，其中R7和R8相同或不同并且选自氢，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基和碳原子总数为4或者更少的(C1-C4)烷氧基-(C1-C4)烷基，其中R7和R8中的任何烷基部分可以任选被1-7个(优选0-4个)氟原子取代；和Z1和Z2独立地选自氢，卤素和(C1-C5)烷基；条件是在式Ⅰ中的任何杂环基或杂芳基部分没有两个相邻环氧原子及没有环氧原子相邻一个环氮原子或一个环硫原子。
2．根据权利要求1的化合物，其中R5和R6独立地选自R7和R8中所定义的基团。
3．根据权利要求1的化合物，其中R1是环丙基甲基，3-环己基丙基，2-苯基乙基，2-甲基戊基，对-甲基苄基，2,2,2-三氟乙基，或1-甲基戊基。
4．根据权利要求2的化合物，其中R1是环丙基甲基，3-环己基丙基，2-苯基乙基，2-甲基戊基，对-甲基苄基，2,2,2-三氟乙基，或1-甲基戊基。
5．根据权利要求1的化合物，其中R2是甲基乙酰胺，二乙基酰胺，二乙基甲醇，四唑，或吡唑。
6．根据权利要求2的化合物，其中R2是甲基乙酰胺，二乙基酰胺，二乙基甲醇，四唑，或吡唑。
7．根据权利要求1的化合物，其中R3是羟基，氟，CONH2,NHSO2CH3,或甲氧基。
8．根据权利要求2的化合物，其中R3是羟基，氟，CONH2,NHSO2CH3，或甲氧基。
9．一种治疗下列疾病或症状的药物组合物，所述疾病选自炎症如关节炎如关节炎，牛皮癣，哮喘，或炎性肠疾病，呼吸功能疾病如哮喘，咳嗽和窒息，过敏，胃肠道疾病如胃炎，功能性肠病，刺激性肠综合征，功能性腹泻，功能性膨胀，功能性疼痛，非溃疡遗传性消化不良和其它能动性或分泌疾病，和呕吐，中风，休克，脑水肿，脑外伤，脊髓损伤，脑局部缺血，心脏旁路手术和移植后的大脑损伤，生殖泌尿道疾病如尿失禁，化学品依赖性和成瘾(例如对乙醇，镇静剂、苯并二吖庚因，尼古丁，海洛因或可卡因依赖性或成瘾)，慢性疼痛，非躯体疼痛，急性疼痛和神经性疼痛，系统性红斑狼疮，何杰金氏病，干燥综合征，癫痫和器官移植和植皮排异，其包括治疗这些疾病或症状有效量的根据权利要求1的化合物和可药用载体。
10．一种治疗疾病或症状的药物组合物，即通过调节哺乳动物结合阿片样物质受体使这种治疗或预防有效或有利，其包括治疗这些疾病或症状有效量的根据权利要求1的化合物和可药用载体。
11．一种治疗下列疾病或症状的方法，所述疾病选自所述疾病选自炎症如关节炎如关节炎，牛皮癣，哮喘，或炎性肠疾病，呼吸功能疾病如哮喘，咳嗽和窒息，过敏，胃肠道疾病如胃炎，功能性肠病，刺激性肠综合征，功能性腹泻，功能性膨胀，功能性疼痛，非溃疡遗传性消化不良和其它能动性或分泌疾病，和呕吐，中风，休克，脑水肿，脑外伤，脊髓损伤，脑局部缺血，心脏旁路手术和移植后的大脑损伤，生殖泌尿道疾病如尿失禁，化学品依赖性和成瘾(例如对乙醇，镇静剂、苯并二吖庚因，尼古丁，海洛因或可卡因依赖性或成瘾)，慢性疼痛，非躯体疼痛，急性疼痛和神经性疼痛，系统性红斑狼疮，何杰金氏病，干燥综合征，癫痫和器官移植和植皮排异，其包括给需要治疗的哺乳动物施用治疗这种疾病或症状有效量的根据权利要求1的化合物。
12．一种治疗疾病或症状的方法，即通过调节哺乳动物结合阿片样物质受体使这种治疗有效或有利，其包括给需要治疗的哺乳动物施用治疗这种疾病或症状有效量的根据权利要求1的化合物。
13．一种治疗下列疾病或症状的药物组合物，所述疾病选自炎症如关节炎如关节炎，牛皮癣，哮喘，或炎性肠疾病，呼吸功能疾病如哮喘，咳嗽和窒息，过敏，胃肠道疾病如胃炎，功能性肠病，刺激性肠综合征，功能性腹泻，功能性膨胀，功能性疼痛，非溃疡遗传性消化不良和其它能动性或分泌疾病，和呕吐，中风，休克，脑水肿，脑外伤，脊髓损伤，脑局部缺血，心脏旁路手术和移植后的大脑损伤，生殖泌尿道疾病如尿失禁，化学品依赖性和成瘾(例如对乙醇，镇静剂、苯并二吖庚因，尼古丁，海洛因或可卡因依赖性或成瘾)，慢性疼痛，非躯体疼痛，急性疼痛和神经性疼痛，系统性红斑狼疮，何杰金氏病，干燥综合征，癫痫和器官移植和植皮排异，其包括阿片样受体结合调节有效量的根据权利要求1的化合物和可药用载体。
14．一种治疗疾病或症状的药物组合物，即通过调节哺乳动物结合阿片样物质受体使这种治疗或预防有效或有利，其包括阿片样受体结合调节有效量的根据权利要求1的化合物和可药用载体。
15．一种治疗下列疾病或症状的方法，所述疾病选自所述疾病选自炎症如关节炎如关节炎，牛皮癣，哮喘，或炎性肠疾病，呼吸功能疾病如哮喘，咳嗽和窒息，过敏，胃肠道疾病如胃炎，功能性肠病，刺激性肠综合征，功能性腹泻，功能性膨胀，功能性疼痛，非溃疡遗传性消化不良和其它能动性或分泌疾病，和呕吐，中风，休克，脑水肿，脑外伤，脊髓损伤，脑局部缺血，心脏旁路手术和移植后的大脑损伤，生殖泌尿道疾病如尿失禁，化学品依赖性和成瘾(例如对乙醇，镇静剂、苯并二吖庚因，尼古丁，海洛因或可卡因依赖性或成瘾)，慢性疼痛，非躯体疼痛，急性疼痛和神经性疼痛，系统性红斑狼疮，何杰金氏病，干燥综合征，癫痫和器官移植和植皮排异，其包括给需要治疗的哺乳动物施用阿片样物质受体结合调节有效量的根据权利要求1的化合物。
16．一种治疗疾病或症状的方法，即通过调节哺乳动物结合阿片样物质受体使这种治疗或预防有效或有利，其包括给需要治疗的哺乳动物施用阿片样物质受体结合调节有效量的根据权利要求1的化合物。
全文摘要
本发明涉及式(Ⅰ)化合物，其中Z
文档编号C07D409/10GK1316993SQ99810757
公开日2001年10月10日 申请日期1999年9月6日 优先权日1998年9月9日
发明者S·里拉斯 申请人:辉瑞产品公司