专利名称：含氧杂环化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有磷酸二酯酶(PDE)Ⅳ抑制作用，作为支气管哮喘、变应性鼻炎、特应性皮炎、肾炎等炎症变应性疾病，慢性闭塞性肺疾病、风湿、多发性硬化、克罗恩氏病、干癣、全身性红斑狼疮等自身免疫疾病，抑郁症、健忘症、痴呆症等中枢神经系统的疾病，心衰竭、休克、脑血管障碍等引起的缺血再灌流伴有的脏器障碍，胰岛素抵抗性引起的糖尿病、创伤、艾滋病、骨质疏松、尿路结石、尿失禁等的治疗药，疲劳、倦怠等的改善剂有用的含氧杂环化合物。
已知如果使炎症型白细胞的细胞内cAMP浓度上升，可以抑制它们的活化。白细胞的活化会导致以肿瘤坏死因子(TNF)为主的炎症性细胞因子的分泌、细胞间粘连分子(ICAM)等细胞粘连分子的表达及其引起的细胞浸润〔J.Mol.Cell.Cardiol.,12卷(Suppl.Ⅱ),S61(1989年)〕。
已知如果气管平滑肌细胞内的cAMP浓度上升可以抑制其收缩〔T.J.Torphy in Directions for New Anti-AsthmaDrugs,eds.S.R.O’Donell and C.G.A.Persson,37(1988)Birkhauser-Verlag〕。气管平滑肌的收缩是以支气管哮喘为主的病态。在心肌缺血等缺血再灌流脏器障碍中，在病变部位确认有嗜中性粒细胞等炎症性白细胞的浸润。已经清楚在这些炎症性细胞或气管平滑肌细胞中，主要是Ⅳ型PDE(PDEⅣ)与cAMP的分解有关。因此，可以期待PDEⅣ选择性抑制剂对于炎症性疾病或气管闭塞性疾病、缺血性疾病具有治疗和/或预防效果。
PDEⅣ抑制剂伴有cAMP上升，可以抑制TNFα、白介素(IL)-8等炎症性细胞因子的分泌，因此进一步期待可以防止通过这些细胞因子转播的炎症反应的进展迁延。例如，有报道指出TNFα使肌肉和脂肪细胞的胰岛素受体的磷酸化机构降低，是胰岛素抵抗性糖尿病的一个原因〔J.Clin.Invest.,94卷，1543页(1994年)〕。同样，TNFα与风湿、多发性硬化、克罗恩氏病等自身免疫疾病的发病进展有关，提示PDEⅣ抑制剂可能对这些疾病有效〔Nature Medicine,1卷，211页，(1995年)以及同，1卷，244页(1995年)〕。
另外，报道了TNFα与透析后或癌症患者的疲劳感的关系〔Internation Journal of Artificial Organs,21卷，83页(1998年)以及Oncology Nursing Forum,19卷，419页(1992年)〕。因此，可以期待PDEⅣ抑制剂对疲劳、倦怠等的改善有效。
有报道指出增加cAMP的药物可以促进创伤的治愈〔日本药理学会第68回年会(名古屋)，演题P3-116(1995年)〕。
PDEⅣ抑制剂在骨质疏松的动物模型——癌性骨减少模型、坐骨神经切除模型和卵巢摘出模型中显示治疗效果，提示可能成为骨质疏松治疗药〔Jpn.J.Pharmacol.,79卷，477页(1999年)〕。
已知尿道的松弛可以促进结石的排出，PDEⅣ抑制剂可以尿道的蠕动，提示可能对尿路结石的治疗和/或预防有效〔J.Urol.,160卷，920页(1998年)〕。
特开平7-242543以及特开平7-242655中公开了作为肝疾病治疗药的1,4-苯并二噁烷衍生物。WO92/10494中公开了具有5-羟色胺(5HT)3受体拮抗作用的1,4-苯并二噁烷衍生物。
US5166367中公开了具有抗幻觉作用的1,4-苯并二噁烷衍生物。
特开昭63-179868中公开了具有血管扩张作用的1,4-苯并二噁烷衍生物。
AU521225中公开了公开了以肉桂酰基哌嗪作为合成中间体的1,4-苯并二噁烷衍生物。
WO98/22455中公开了具有PDE Ⅳ抑制活性的1,4-苯并二噁烷衍生物。
本发明涉及通式(Ⅰ)表示的含氧杂环化合物或其可药用盐。 {式中，m表示0～4的整数，R1、R2、R3和R4相同或不同，表示氢原子、取代或非取代的低级烷基、取代或非取代的环烷基、多环烷基、取代或非取代的低级烷氧基羰基、取代或非取代的低级烷酰基、取代或非取代的低级烷酰氧基、氰基、羟基、取代或非取代的低级烷氧基、取代或非取代的低级烯基、取代或非取代的环烯基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的芳香族杂环基团或者取代或非取代的芳烷基，或者R1、R2、R3和R4中存在于同一碳原子上的2个基团与该碳原子连在一起形成螺饱和碳环，或者R1、R2、R3和R4中存在于相邻碳原子上的2个基团与相邻的2个碳原子连在一起形成饱和碳环，或者R1、R2、R3和R4中存在于相邻碳原子上的2个基团连在一起表示键(与已经存在的键一起形成双键)，或表示-CONR7R8(式中，R7和R8相同或不同，表示氢原子、取代或非取代的低级烷基、取代或非取代的低级烷酰基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的芳香族杂环基团或者取代或非取代的芳烷基，或者R7和R8与相邻的氮原子连在一起形成取代或非取代的杂环基团)，R5表示羟基或取代或非取代的低级烷氧基，R6表示氢原子或卤素，Y表示式(Ⅱ) 〔式中，R9表示氰基、乙炔基或氨基甲酰基，R10表示氢原子，或R9和R10连在一起表示键(与已经存在的键连在一起表示双键)，R11表示羟基、甲酰基、取代或非取代的低级烷氧基、取代或非取代的四唑基、-NR13R14(式中，R13和R14相同或不同，表示氢原子、取代或非取代的低级烷基、取代或非取代的低级烷酰基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的芳香族杂环基团或者取代或非取代的芳烷基，或者R13和R14与相邻的氮原子连在一起形成取代或非取代的杂环基团)、-COOR15(式中，R15表示氢原子或取代或非取代的低级烷基)、-CONR16R17(式中，R16和R17相同或不同，表示氢原子、取代或非取代的低级烷基、取代或非取代的低级烷酰基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的芳香族杂环基团或者取代或非取代的芳烷基，或者R16和R17与相邻的氮原子连在一起形成取代或非取代的杂环基团)或-CH2COOR18(式中，R18表示氢原子或取代或非取代的低级烷基)，R12表示氢原子或取代或非取代的低级烷氧基，或者R11和R12连在一起表示-OCH2(CH2)PO-(式中，p表示1～3的整数)、-CR19R20O-(式中R19和R20相同或不同，表示氢原子或氰基)、=CHOR21(式中，R21表示取代或非取代的低级烷基、取代或非取代的低级烯基或者取代或非取代的芳烷基)、=CHCOOR22(式中，R22表示氢原子或取代或非取代的低级烷基)或=O〕、式(Ⅲ) 〔式中，n表示0～4的整数，X表示CH2、NR23(式中，R表示氢原子、取代或非取代的低级烷基、取代或非取代的低级烷酰基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的芳香族杂环基团或者取代或非取代的芳烷基)或0〕、式(Ⅳ) 〔式中，Z1-Z2-Z3表示O-N=CH、S-N=CH、O-CH=CH、S-CH=CH、N=CH-S、N=CH-O、C(=O)-NH-NH、C(=O)-N=N、C(=O)-CH2-C(=O)、C(=O)-NRa-C(=O)(式中，Ra表示氢原子、取代或非取代的低级烷基或者取代或非取代的芳烷基)或CH2-NRb-C(=O)(式中，Rb表示氢原子、取代或非取代的低级烷基或取代或非取代的芳基)〕、2,1,3-苯并噻二唑基或2,1,3-苯并呋咱基}。
本发明优选通式(Ⅰ)中Y为式(Ⅱ)的含氧杂环化合物或其可药用盐。其中，优选R9为氰基的含氧杂环化合物或其可药用盐。
本发明中，通式(Ⅰ)中m表示0或1的含氧杂环化合物或其可药用盐，R1、R2、R3和R4均为氢原子的含氧杂环化合物或其可药用盐，R1、R2、R3和R4中1个基团为取代或非取代的低级烷基而且其余3个基团为氢原子的含氧杂环化合物或其可药用盐也是优选的例子。
另外，在上述化合物中，也优选R11表示羧基或羟基，或者R11和R12连在一起表示=O的含氧杂环化合物或其可药用盐。
另外，通式(Ⅰ)中Y为式(Ⅲ)的含氧杂环化合物或其可药用盐也是优选的。其中，更优选n为1的含氧杂环化合物或其可药用盐、X为CH2的含氧杂环化合物或其可药用盐。
另外，本发明还涉及含有至少一种通式(Ⅰ)所示含氧杂环化合物或其可药用盐的药物。
而且，本发明还涉及含有至少一种通式(Ⅰ)所示含氧杂环化合物或其可药用盐的磷酸二酯酶(PDE)Ⅳ抑制剂。
以下，通式(Ⅰ)表示的化合物记作化合物(Ⅰ)。其他通式的化合物也同样。
通式(Ⅰ)的各个基团的定义中，低级烷基以及低级烷氧基、低级烷酰基、低级烷酰氧基和低级烷氧基羰基的低级烷基部分包括直链或支链状碳原子数1-8的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基辛基等，环烷基包括碳原子数3～10的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基等，多环烷基包括碳原子数5～12的二环[3.2.1]辛基、二环[4.3.2]十一烷基、金刚烷基、降金刚烷基等。低级烯基包括直链或支链状碳原子数2～8的乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、甲基丙烯基、1-丁烯基、巴豆基、戊烯基、异戊二烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基等，环烯基包括碳原子数4～10的环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、环壬烯基、环癸烯基等。芳基包括苯基、萘基等，芳烷基包括碳原子数7～15的苯甲基、苯乙基、二苯甲基、萘甲基等。芳香族杂环基团例如氧原子数1～2的5员或6员单环芳香族杂环基团、硫原子数1～2的5员或6员单环芳香族杂环基团、氮原子数1～4的5员或6员单环芳香族杂环基团、5员和6员构成的缩合2环芳香族杂环基团、6员和6员构成的缩合2环芳香族杂环基团等，氧、硫、氮也可以混合存在，具体包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、嘌呤基等。
与相邻的氮原子连在一起形成的杂环基团例如5员、6员、7员的单环杂环基团、6员和6员构成的缩合杂环基团等，具体包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基、四氢吡啶基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。
存在于同一碳原子上的2个基团与该碳原子连在一起形成的螺饱和碳环以及存在于相邻碳原子上的2个基团与相邻的2个碳原子连在一起形成的饱和碳环包括碳原子数3～10的环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、环壬烷、环癸烷等。卤素包括氟、氯、溴、碘各种原子。
取代低级烷基、取代低级烷氧基、取代烷氧基羰基、取代低级烷酰基、取代低级烷酰氧基、取代低级烯基、取代环烷基和取代环烯基中的取代基可以相同或不同，取代数为1～3，包括低级烷基、低级烯基、氰基、环烷基、环烯基、羟基、低级烷氧基、羧基、卤素等，低级烷基、低级烯基、环烷基、环烯基、低级烷氧基和卤素分别与上述含义相同。
取代芳基、取代四唑基、取代芳香族杂环基团、与相邻的氮原子连在一起形成的取代杂环基团以及取代芳烷基中的取代基可以相同或不同，取代数为1～3，包括取代或非取代的低级烷基、羟基、低级烷氧基、低级烷酰基、低级烷氧基羰基、羧基、氨基甲酰基、三氟甲基、氨基、单或二低级烷基取代氨基、氰基、硝基、卤素等。低级烷基和低级烷氧基、低级烷酰基、低级烷氧基羰基、单或二低级烷基取代氨基的低级烷基部分、卤素分别与上述低级烷基、卤素含义相同，取代低级烷基中的取代基与上述取代基含义相同。
化合物(Ⅰ)的可药用盐例如可药用的酸加成盐、金属盐、铵盐、有机胺加成盐等。
化合物(Ⅰ)的可药用的酸加成盐例如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等无机酸盐，醋酸盐、马来酸盐、富马酸盐、枸橼酸盐等有机酸盐；可药用的金属盐例如钠盐、钾盐等碱金属盐，镁盐、钙盐等碱土金属盐，铝盐，锌盐等；可药用的铵盐例如铵、四甲基铵等的盐；可药用的有机胺加成盐例如吗啉、哌啶等的加成盐。
其次，说明化合物(Ⅰ)的制备方法。制备方法化合物(Ⅰ)可以按照以下所示的制备方法进行制备。步骤1 (式中，m、R1、R2、R3、R4、R5和R6与上述含义相同)原料化合物(Ⅴ)可以按照公知的方法〔KhimiyaGeterotsiklicheskikh Soedinenii,12卷，1614页(1982年)等〕得到。
将化合物(Ⅴ)的甲酰基转变为直接对应的卤化甲基体后，或者将化合物(Ⅴ)的甲酰基还原得到的羟甲基体转变成对应的卤代体或磺酸盐体后，使之与氰化金属反应，可以制备化合物(Ⅵ)。
使化合物(Ⅴ)在惰性溶剂中与1当量至大量过剩的卤化三烷基硅烷或卤化三芳基硅烷，或者与1当量至大量过剩的卤化盐以及1当量至大量过剩的三甲基甲硅烷基氯化物，在-50℃～所用溶剂的沸点之间的温度下反应5分钟～5小时后，用1当量至大量过剩的还原剂，在-50℃～所用溶剂的沸点之间的温度下处理5分钟～48小时，可以得到对应的卤代体。
或者，也可以在惰性溶剂中，用1当量至大量过剩的还原剂，在-50℃～所用溶剂的沸点之间的温度下处理化合物(Ⅴ)5分钟～48小时，得到对应的羟甲基体。使得到的羟甲基体在惰性溶剂中与1当量至大量过剩的卤化剂在-30℃～所用溶剂的沸点之间的温度下反应5分钟～120小时，可以得到对应的卤代体。
或者，也可以使得到的羟甲基体在惰性溶剂中，在1当量至大量过剩的碱存在下，与1当量至大量过剩的烷基磺酰氯或芳基磺酰氯在-30℃～所用溶剂的沸点之间的温度下反应5分钟～120小时，得到对应的磺酸盐体。
使得到的卤代体或磺酸盐体在惰性溶剂中，与1当量或大量过剩的氰化金属在-30℃～所用溶剂的沸点之间的温度下反应5分钟～120小时，可以得到化合物(Ⅵ)。
卤化三烷基硅烷或卤化三芳基硅烷例如三甲基甲硅烷氯化物、三甲基甲硅烷溴化物、三甲基甲硅烷碘化物、三乙基甲硅烷氯化物、二甲基乙基甲硅烷氯化物、三苯基甲硅烷氯化物等。
卤化盐例如溴化锂、溴化钠、溴化钾、氯化锂、氯化钠、氯化钾、碘化锂、碘化钠、碘化钾等。
还原剂例如1,1,3,3-四甲基二硅氧烷、三乙基硅烷、硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基氢硼化物、氢化铝锂等。
卤化剂例如盐酸、溴化氢、碘化氢、亚硫酰氯、氧氯化磷、三溴化磷等。
碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环〔5.4.0〕-7-十一碳烯(以后简记为DBU)、碳酸钾、氢化钠等。
烷基磺酰氯或芳基磺酰氯例如甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、苯磺酰氯等。
氰化金属例如氰化钠、氰化钾、氰化铜等。
惰性溶剂例如四氢呋喃(以后简记为THF)、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、乙醚、乙腈、二甲基甲酰胺(以后简记为DMF)、二甲基亚砜(以后简记为DMSO)、甲醇、乙醇、丙醇、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、吡啶、乙酸乙酯等。步骤2 (式中，m、R1、R2、R3、R4、R5和R6与上述含义相同，R24表示与上述含义相同的低级烷基)化合物(Ⅷ)可以按照以下的方法制备。
使化合物(Ⅵ)在惰性溶剂中，在催化量至大量过剩的碱存在下，与化合物(Ⅶ)在0℃～所用溶剂的沸点之间的温度下反应5分钟～48小时，可以得到化合物(Ⅷ)。
碱例如苯甲基三甲基铵氢氧化物(Triton-B)、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化钾、甲醇钠、二异丙基氨基化锂(以后简记为LDA)、吡啶、叔丁醇钾、DBU、三乙胺、二异丙基乙胺等。
惰性溶剂例如THF、二噁烷、乙醚、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、正丁醇、叔丁醇、吡啶、乙腈、DMF、DMSO、1,2-二甲氧基乙烷、二甘醇甲醚、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯等。步骤3 (式中，m、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R24与上述含义相同)化合物(Ⅸ)可以由化合物(Ⅷ)按照以下方法制备。
使化合物(Ⅷ)在惰性溶剂中，在1当量至大量过剩的碱存在下，在0℃～所用溶剂的沸点之间的温度下反应5分钟～48小时，可以得到化合物(Ⅸ)。
碱例如氢化钠、氢化钾、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、LDA、吡啶、叔丁醇钾、DBU、三乙胺、二异丙基乙胺等。
惰性溶剂例如THF、二噁烷、吡啶、乙醚、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、叔丁醇、乙腈、DMF、DMSO、1,2-二甲氧基乙烷、二甘醇甲醚、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯等。步骤4 (式中，m、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R24与上述含义相同)化合物(Ⅰa)可以按照下述反应步骤进行制备。
将化合物(Ⅸ)在惰性溶剂中，在1当量至大量过剩的水存在下，在60℃～所用溶剂的沸点之间的温度下处理5分钟～120小时，可以得到化合物(Ⅰa)。另外，必要时也可以添加催化量至过剩量的氯化钠、氯化锂、碘化钠、碘化锂、氰化钠等盐类。
惰性溶剂例如二噁烷、甲苯、DMF、DMSO、叔丁醇、乙腈、1,2-二甲氧基乙烷、二甘醇甲醚、乙二醇、三甘醇和水等。步骤5 (式中，m、R1、R2、R3、R4、R5和R6与上述含义相同)化合物(Ⅹ)可以按照下述反应步骤制备。
将2-三甲基甲硅烷基-1,3-二噻烷在惰性溶剂中，在-100℃～0℃之间的温度下，用碱处理后，使之与化合物(Ⅰa)在-100℃～30℃之间的温度下反应1分钟～12小时，可以得到化合物(Ⅹ)。
碱例如氢化钠、氢化钾、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、丁基锂、LDA、二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂、二(三甲基甲硅烷基)氨基化钠、二(三甲基甲硅烷基)氨基化钾、叔丁醇钾、DBU、三乙胺、二异丙基乙胺以及溴化乙基镁等。
惰性溶剂例如THF、二噁烷、乙醚、1,2-二甲氧基乙烷以及二异丙基醚等。步骤6 (式中，m、R1、R2、R3、R4R5、R6与上述含义相同，R25表示与上述含义相同的低级烷基)化合物(Ⅰb)可以按照下述反应步骤制备。
将化合物(Ⅹ)在溶剂中〔作为该溶剂，可以单独使用后述的低级醇，或使用含有低级醇的混合溶剂(二噁烷/低级醇或THF/低级醇等)，该低级醇也可以用作使反应生成的羧基酯化的试剂〕，在1当量至过剩量的2价汞盐和酸的存在下，在0℃～所用溶剂的沸点之间的温度下处理5分钟～48小时，可以得到化合物(Ⅰb)。
2价汞盐例如氯化汞(HgCl2)、醋酸汞(Hg(OCOCH3)2)等。酸例如高氯酸、硫酸、盐酸、三氟醋酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟化硼等。
溶剂例如低级醇(甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-甲基-1-丙醇、2-丁醇、叔丁醇、1-戊醇、1-己醇、1-庚醇、1-辛醇等)、二噁烷/低级醇(该低级醇与上述含义相同)的混合溶剂、THF/低级醇(该低级醇与上述含义相同)的混合溶剂等。步骤7 (式中，m、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R25与上述含义相同)化合物(Ⅰc)可以按照下述反应步骤制备。
使化合物(Ⅰb)在惰性溶剂中与碱性水溶液在0℃～所用溶剂的沸点之间的温度下反应5分钟～48小时，可以得到化合物(Ⅰc)。
碱性水溶液例如氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂的水溶液，惰性溶剂例如乙醇、二噁烷、甲醇、THF、乙醇/THF的混合溶剂、甲醇/THF的混合溶剂和DMSO等。步骤8 (式中，m、R1、R2、R3、R4、R5和R6与上述含义相同)化合物(Ⅰd)可以按照下述反应步骤制备。
将1当量至过剩量的甲氧基甲基三苯基鏻氯化物在惰性溶剂中，在-100℃～所用溶剂的沸点之间的温度下，用1当量至过剩量的碱处理后，使之与化合物(Ⅰa)在-100℃～所用溶剂的沸点之间的温度下反应5分钟～12小时，可以得到化合物(Ⅰd)。
碱例如氢化钠、氢化钾、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、丁基锂、LDA、二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂、二(三甲基甲硅烷基)氨基化钠、二(三甲基甲硅烷基)氨基化钾、叔丁醇钾、DBU、氨基化钠以及乙醇钠等。
惰性溶剂例如THF、二噁烷、乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、DMF以及二异丙基醚等。步骤9 (式中，m、R1、R2、R3、R4、R5和R6与上述含义相同)化合物(Ⅰe)可以按照下述反应步骤制备。
使化合物(Ⅰd)在没有溶剂或在惰性溶剂中，与催化量至过剩量的酸在0℃～所用溶剂的沸点之间的温度下反应5分钟～48小时，可以得到化合物(Ⅰe)。
酸例如盐酸、硫酸、醋酸、三氟醋酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、10-樟脑磺酸、三氟化硼和氯化铝等。
惰性溶剂例如THF、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、二噁烷以及这些惰性溶剂与水的混合溶剂等。步骤10 (式中，m、R1、R2、R3、R4、R5和R6与上述含义相同)化合物(Ⅰf)可以按照下述反应步骤制备。
使化合物(Ⅰa)在惰性溶剂中，在1当量至大量过剩的碱存在下，与1当量至大量过剩的三甲基氧化锍碘化物或三甲基锍碘化物在-30℃～所用溶剂的沸点之间的温度下反应5分钟～48小时，可以得到化合物(Ⅰf)。
碱例如氢化钠、氢化钾、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、丁基锂、LDA、二(甲基甲硅烷基)氨基化锂、二(三甲基甲硅烷基)氨基化钠、二(三甲基甲硅烷基)氨基化钾、叔丁醇钾、DBU、氨基化钠以及乙醇钠等。
惰性溶剂例如THF、二噁烷、乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、DMF以及二异丙基醚等。步骤11 (式中，m、R1、R2、R3、R4、R5和R6与上述含义相同)化合物(Ⅰe)可以按照下述反应步骤制备。
使化合物(Ⅰf)在没有溶剂或在惰性溶剂中，与1当量至过剩量的酸在0℃～所用溶剂的沸点之间的温度下反应5分钟～48小时，可以得到化合物(Ⅰe)。
酸例如盐酸、硫酸、溴化氢、氯化镁、溴化镁、溴化锂、三氟醋酸、高氯酸锂、对甲苯磺酸、甲磺酸、10-樟脑磺酸、三氟化硼、氯化铝和硅胶等。
惰性溶剂例如THF、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇和二噁烷等。步骤12 (式中，m、R1、R2、R3、R4、R5和R6与上述含义相同)化合物(Ⅰc)可以按照下述反应步骤制备。
使化合物(Ⅰe)在惰性溶剂中，与1当量至过剩量的氧化剂在0℃～所用溶剂的沸点之间的温度下反应5分钟～48小时，可以得到化合物(Ⅰc)。
氧化剂例如次氯酸、高锰酸钾、双氧水等。
使用次氯酸作为氧化剂使用时，必要时也可以添加1当量至过剩量的2-甲基-2-丁烯、氨基磺酸、DMSO或双氧水等，而且也可以添加1当量至过剩量的磷酸二氢钠。
惰性溶剂例如叔丁醇、醋酸、DMSO、丙酮以及乙腈等。步骤13 (式中，m、R1、R2、R3、R4、R5和R6与上述含义相同)化合物(Ⅰg)可以按照下述反应步骤制备。
使化合物(Ⅰa)在惰性溶剂中，在1当量至大量过剩的碱存在下，与1当量至大量过剩的氯乙腈在-10℃～所用溶剂的沸点之间的温度下反应5分钟～48小时，可以得到化合物(Ⅰg)。必要时也可以添加催化量至过剩量的苯甲基三乙基铵氯化物、苯甲基三乙基铵溴化物、苯甲基三甲基铵氯化物、苯甲基三甲基铵溴化物、四丁基铵氯化物、四丁基铵溴化物、四乙基铵氯化物和四乙基铵溴化物等盐类。
碱例如碳酸钾、碳酸钠、氢化钠、氢化钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、丁基锂、叔丁醇钾、DBU以及乙醇钠等。
惰性溶剂例如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔丁醇、乙酸乙酯、甲苯、THF、1,2-二甲氧基乙烷、DMF、DMSO以及二异丙基醚等。步骤14 (式中，m、R1、R2、R3、R4、R5和R6与上述含义相同)化合物(Ⅰc)可以按照下述反应步骤制备。
使化合物(Ⅰg)在没有溶剂或惰性溶剂中，在1当量至过剩量的水存在下，与1当量至过剩量的溴化镁或溴化锂在0℃～所用溶剂的沸点之间的温度下反应5分钟～48小时，可以得到化合物(Ⅰc)。
惰性溶剂例如THF、DMF、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、二噁烷和DMF/乙腈的混合溶剂等。步骤15 (式中，m、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R11和R12分别与上述含义相同，L1表示氯、溴或碘)化合物(ⅩⅢ)可以按照下述反应步骤制备。
原料化合物(Ⅺ)可以按照公知方法(WO98/22455)得到。化合物(Ⅻ)可以使用市售的化合物。
将化合物(Ⅺ)在惰性溶剂中，在-100℃～室温之间的温度下用1当量至过剩量的碱处理5分钟～10小时后，使之与1当量至过剩量的化合物(Ⅻ)在-100℃～室温之间的温度下反应5分钟～30小时，可以得到化合物(ⅩⅢ)。另外，必要时也可以添加四甲基乙二胺或氯化铈等。
碱例如锂、镁、甲基锂、溴化甲基镁、溴化乙基镁、丁基锂等。
惰性溶剂例如THF、二噁烷、乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、苯、甲苯、己烷等。步骤16 (式中，m、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R11和R12与上述含义相同)化合物(Ⅰh)可以按照下述反应步骤制备。
使化合物(ⅩⅢ)在没有溶剂或惰性溶剂中，与1当量至过剩量的酸在0℃～所用溶剂的沸点之间的温度下反应5分钟～48小时，可以得到化合物(Ⅰh)。另外，必要时也可以添加水。
酸例如盐酸、硫酸、10-樟脑磺酸、醋酸、甲酸、三氟醋酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟化硼和氯化铝等。
惰性溶剂例如THF、丙酮、乙腈、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、叔丁醇、1-戊醇、1-己醇、1-庚醇、1-辛醇和二噁烷等。步骤17 (式中，m、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R11和R12与上述含义相同)化合物(Ⅰi)可以按照下述反应步骤制备。
使化合物(ⅩⅢ)在惰性溶剂中，在1当量至过剩量的酸存在下，与1当量至过剩量的氰化物在-100℃～所用溶剂的沸点之间的温度下反应5分钟～48小时，可以得到化合物(Ⅰi)。
酸例如盐酸、硫酸、10-樟脑磺酸、醋酸、甲酸、三氟醋酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、四氯化钛、三氟化硼和氯化铝等。
氰化物例如三甲基甲硅烷基氰化物、氰化钠和氰化钾等。
惰性溶剂例如THF、二噁烷、乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿和甲苯等。步骤18 (式中，m、R1、R2、R3、R4、R5和R6与上述含义相同)化合物(Ⅰa)可以按照下述反应步骤制备。
原料化合物(Ⅰia)可以使用步骤15中R11和R12形成缩酮结构的化合物(Ⅻ)作为原料，得到R11和R12形成缩酮结构的化合物(ⅩⅢ)后，使用R11和R12形成缩酮结构的化合物(ⅩⅢ)作为原料，采用步骤17记载的方法合成。
使化合物(Ⅰia)在没有溶剂或惰性溶剂中，与1当量至过剩量的酸在0℃～所用溶剂的沸点之间的温度下反应5分钟～48小时，可以得到化合物(Ⅰa)。
酸例如盐酸、硫酸、10-樟脑磺酸、醋酸、甲酸、三氟醋酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟化硼和氯化铝等。
惰性溶剂例如THF、丙酮、乙腈、甲苯、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、叔丁醇、1-戊醇、1-己醇、1-庚醇、1-辛醇、二噁烷以及这些惰性溶剂与水的混合溶剂等。步骤19 (式中，m、R1、R2、R3、R4、R5和R6与上述含义相同)化合物(Ⅰj)可以按照下述反应步骤制备。
使化合物(Ⅰa)在惰性溶剂中，与1当量至过剩量的还原剂在-100℃～所用溶剂的沸点之间的温度下反应5分钟～48小时，可以得到化合物(Ⅰj)。
还原剂例如1,1,3,3-四甲基二硅氧烷、三乙基硅烷、硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化物、氢化铝锂等。
惰性溶剂例如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、叔丁醇、1-戊醇、1-己醇、1-庚醇、1-辛醇和二噁烷等。步骤20 (式中，m、n、R1、R2、R3、R4、R5、R6、L1和X分别与上述含义相同，L2表示氯、溴、碘或三氟甲磺酸盐基)
化合物(Ⅰk)可以按照下述反应步骤制备。
化合物(ⅩⅣ)可以使用市售品，或按照公知方法〔TetrahedronLett.,30卷，5499页(1992年)〕得到。
将化合物(Ⅺ)在惰性溶剂中在-100℃～室温之间的温度下用碱处理5分钟～10小时后，使之与卤化金属或硼化合物在-100℃～所用溶剂的沸点之间的温度下反应5分钟～30小时，再使化合物(ⅩⅣ)在惰性溶剂中，在催化量至过剩量的钯络合物存在下，在室温～所用溶剂的沸点之间的温度下反应5分钟～30小时，可以得到化合物(Ⅰk)。另外，在上述催化量至过剩量的钯络合物存在下进行的反应中，必要时也可以添加氯化锂或氧化银等盐类。
碱例如锂、镁、甲基锂、溴化甲基镁、溴化乙基镁、丁基锂等。
卤化金属例如氯化三丁基锡、氯化三甲基锡等卤化烷基锡化合物类，氯化锌、溴化锌、碘化锌等卤化锌类等，硼化合物例如三甲氧基硼、苯基硼酸、硼酸等。
钯络合物例如四(三苯基膦)钯、二氯二(三苯基膦)钯、二氯二(乙腈)钯、〔1,1’-二(二苯基膦)二茂铁〕二氯合钯、醋酸钯等。
与卤化金属或硼化合物反应时使用的惰性溶剂例如THF、二噁烷、乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、苯、甲苯、己烷等。
在钯络合物存在下进行反应时使用的惰性溶剂例如THF、二噁烷、乙醚、乙二醇、三甘醇、1,2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、甲醇、乙醇、1-丁醇、2-丙醇、二氯甲烷、氯仿、乙腈、苯、甲苯、二甲基乙酰胺 步骤21 (式中，m、R1、R2、R3、R4、R5、R6、L1和Z1-Z2-Z3分别与上述含义相同，Z4表示氧原子或硫原子，L3和L4表示氯、溴、碘或三氟甲磺酸盐基)化合物(Ⅰm)和化合物(Ⅰn)可以按照下述反应步骤制备。
化合物(ⅩⅤ)和化合物(ⅩⅥ)可以使用市售品，或按照公知方法〔J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1,1954页(1973年)；J.Org.Chem.,60(7)卷，1936页(1995年)；Tetrahedron Lett.,30(42)卷，7719页(1994年)；Chem.Pharm.Bull.,40(10)卷，2597页(1992年)；J.Heterocyclic Chem.,7卷，815页(1970年)；J.Chem.Soc.Chem.Comm.,1183页(1985年)等〕得到。
使化合物(Ⅺ)在惰性溶剂中在-100℃～室温之间的温度下，用碱处理5分钟～10小时后，与卤化金属或硼化合物在-100℃～所用溶剂的沸点之间的温度下反应5分钟～30小时，再使化合物(ⅩⅤ)在惰性溶剂中，在催化量至过剩量的钯络合物或镍络合物存在下，在室温～所用溶剂的沸点之间的温度下反应5分钟～30小时，可以得到化合物(Ⅰm)。另外，用化合物(ⅩⅥ)代替化合物(ⅩⅤ)，与化合物(ⅩⅤ)的场合同样进行反应，可以得到化合物(Ⅰn)。
上述在催化量至过剩量的钯络合物或镍络合物存在下进行的反应中，必要时也可以添加氯化锂或氧化银等盐类。
碱例如锂、镁、甲基锂、溴化甲基镁、溴化乙基镁、丁基锂等。
卤化金属例如氯化三丁基锡、氯化三甲基锡等卤化烷基锡化合物类，氯化锌、溴化锌、碘化锌等卤化锌类等，硼化合物例如三甲氧基硼、苯基硼酸、硼酸等。
钯络合物例如四(三苯基膦)钯、二氯二(三苯基膦)钯、二氯二(乙腈)钯、〔1,1’-二(二苯基膦)二茂铁〕二氯合钯、醋酸钯等。
镍络合物例如〔1,1’-二(二苯基膦)二茂铁〕二氯合镍、二氯二(三苯基膦)镍等。
与卤化金属或硼化合物反应时使用的惰性溶剂例如THF、二噁烷、乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、苯、甲苯、己烷等。
在钯络合物或镍络合物存在下进行反应时使用的惰性溶剂例如THF、二噁烷、乙醚、乙二醇、三甘醇、1,2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、甲醇、乙醇、1-丁醇、2-丙醇、二氯甲烷、氯仿、乙腈、苯、甲苯、二甲基乙酰胺、DMF、DMSO等。
另外，化合物(Ⅰm)中Z1-Z2-Z3为C(=O)-NH-C(=O)的化合物(Ⅰma)可以通过使用化合物(Ⅺ)和溴代邻苯二甲酸二乙酯等卤代邻苯二甲酸二乙酯，使之按照步骤21记载的方法反应后，进行水解，再使得到的产物与尿素反应得到。
化合物(Ⅰ)中，R9为氨基甲酰基的化合物可以使用R9为氰基的化合物，按照公知的方法〔第4版实验化学讲座，日本化学会编，22卷，151-154页(1992年)〕得到。
化合物(Ⅰ)中R9为乙炔基的化合物可以按照公知方法〔第4版实验化学讲座，日本化学会编，21卷，89-94页(1992年)〕将R9为氰基的化合物转变为R9相应部分为醛的化合物之后，按照公知方法〔第4版实验化学讲座，日本化学会编，19卷，306-307页(1992年)〕得到。
上述各制备方法中的中间体和目的化合物可以用有机合成化学中常用的分离精制法，例如过滤、萃取、洗涤、于燥、浓缩、重结晶、各种色谱法等处理，进行分离精制。另外，中间体也可以不特意进行精制直接用于以下的反应。
欲获得化合物(Ⅰ)的盐时，只要将化合物(Ⅰ)溶解或悬浊在适当的溶剂中，加入酸或碱，进行分离精制即可。
另外，化合物(Ⅰ)及其可药用盐也能够以与水或各种溶剂形成的加成物的形式存在，这些加成物也包括在本发明中。
本发明得到的化合物(Ⅰ)的具体例子如表1所示。
表-1
表-2
表-3
表-4
表-5 其次，结合试验例更具体地说明代表性化合物(Ⅰ)的药理作用。试验例重组人PDEⅣ酶抑制试验由精巢分离人磷酸二酯酶cDNA(HSPDE4A)。预测的氨基酸序列是从Bolger,G.等〔Mol.Cell.Biol.,13卷，6558页(1993年)〕报道的序列(HSPDE4A5)中除去N末端侧的223氨基酸得到的序列。使用大肠菌表达质粒表达该重组蛋白质，精制。PDE活性按照Kincaid R.L.以及Manganiello V.C.的方法〔Method.Enzymol.,159,457-470(1998)〕采用以下两步过程测定。基质中使用[3H]cAMP(最终浓度1μmol/L)，反应在含有N,N-二(2-羟乙基)-2-氨基乙磺酸(50mmol/L,pH7.2)、MgCl2(1mmol/L)以及Soybean trypsininhibitor(0.1mg/mL)的标准混合液中进行。通过添加酶开始反应，在30℃下培养10～30分钟。通过盐酸停止反应，用5’-核苷酸酶将生成的5’-AMP完全分解。用DEAE-Sephadex A-25进行色谱分析，用闪烁计数器计数洗脱出的[3H]腺苷。药物溶解于DNSO(浓度1.7％)后添加。
本试验中，化合物5在药物浓度为1μmol/L时显示87％的酶抑制活性。
化合物(Ⅰ)或其可药用盐也可以直接单独给药，但通常优选作为各种药物制剂提供。另外，这些药物制剂可以用于动物和人。
本发明涉及的药物制剂中作为活性成分可以单纯含有化合物(Ⅰ)或其可药用盐，或者含有与任意其它用于治疗的有效成分的混合物。另外，这些药物制剂可以通过将活性成分与药理学允许的一种或一种以上载体混合，按照制剂学技术领域公知的任意方法制备。
混合的有效成分例如5-羟色胺(5HT)3受体拮抗剂、5-羟色胺(5HT)4受体激动剂、5-羟色胺(5HT)1A受体激动剂、多巴胺(D)2受体拮抗剂、组胺(H)1受体拮抗剂、毒蕈硷受体拮抗剂、神经激肽(NK)1受体拮抗剂以及内皮素(ET)A受体拮抗剂等。
给药途径优选采用治疗时最有效的途径，例如口服给药，或口腔内、气管内、直肠内、皮下、肌肉内和静脉内等非口服给药。
给药形式有喷雾剂、胶囊剂、片剂、颗粒剂、糖浆剂、乳剂、栓剂、注射剂、软膏、胶带剂等。
适于口服给药的例如乳剂或糖浆剂等液体配制品可以使用水、蔗糖、山梨醇、果糖等糖类，聚乙二醇、丙二醇等醇类，芝麻油、橄榄油、大豆油等油类，对羟基苯甲酸酯等防腐剂，草莓香料、欧薄荷等香料等制备。另外，胶囊剂、片剂、散剂和颗粒剂等可以使用乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇等赋形剂，淀粉、海藻酸钠等崩解剂，硬脂酸镁、滑石等润滑剂，聚乙烯醇、羟丙基纤维素、明胶等粘合剂，脂肪酸酯等表面活性剂，甘油等可塑剂等制备。
适于非口服给药的制剂优选由与受者的血液等渗的含有活性化合物的灭菌水性剂构成。例如，注射剂的场合，使用盐溶液、葡萄糖溶液或盐水与葡萄糖溶液的混合物构成的载体等，配制注射用溶液。用于肠内给药的制剂使用例如可可脂、氢化脂肪或氢化羧酸等载体配制，作为栓剂提供。另外，喷雾剂使用活性化合物自身，或者不刺激受者的口腔和气管粘膜而且使活性化合物作为细微的粒子分散容易吸收的载体等与活性化合物进行制备。该载体具体例如乳糖、甘油等。根据活性化合物和所用载体的性质可以是气溶胶、干粉等制剂。
另外，这些非口服制剂中也可以添加从口服制剂中列举的稀释剂、香料、防腐剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、表面活性剂、可塑剂等中选择的1种或1种以上的辅助成分。
化合物(Ⅰ)或其可药用盐的有效量和给药次数根据给药形式、患者的年龄、体重、所需治疗的症状的性质或严重程度等有所不同，通常口服的场合成人每人0.01mg～1g，优选0.05～50mg，一日一次至数次给药。静脉给药等非口服给药时，成人每人0.001～100mg，优选0.01～10mg，一日一次至数次给药。但是，这些给药量可以根据上述各种条件变化。
以下通过实施例说明本发明的实施方式。发明的最佳实施方式实施例1:4-氰基-4-(8-甲氧基-1,4-苯并二噁烷-5-基)环己酮(化合物1)(步骤A)2-(8-甲氧基-1,4-苯并二噁烷-5-基)乙腈(化合物1a)的合成在8-甲氧基-1,4-苯并二噁烷-5-甲醛(12g,62mmol)的乙腈(140ml)溶液中加入溴化锂(12g,110mmol)，然后滴加三甲基甲硅烷基氯化物(12mL,95mmol)。15分钟后，用冰冷却，滴加1,1,3,3-四甲基二硅氧烷(19mL,110mmol)，在室温下搅拌2小时。用二氯甲烷稀释，通过硅藻土过滤。减压条件下从滤液中蒸馏除去溶剂，得到淡黄色油状物。在该粗产品的5-溴甲基-8-甲氧基-1,4-苯并二噁烷的DMF(180mL)溶液中加入氰化钠(9.2g,190mmol)，在室温下搅拌60小时。用冰冷却的条件下加入水，过滤收集析出的固体，得到灰白色固体状化合物1a(6.8g,53％)熔点121-125℃1H-NMR(CDCl3,δ,ppm)3.60(s,2H),3.88(s,3H),4.33(s,4H),6.50(d,J=8hz,1H),6.86(d,J=8Hz,1H).MASS(m/z)205(M+).(步骤B)4-氰基-4-(8-甲氧基-1,4-苯并二噁烷-5-基)庚二酸二甲酯(化合物1b)的合成在步骤A得到的化合物1a(6.2g,30mmol)的乙腈(94mL)溶液中，加入Toriton-B的40％甲醇溶液(1.4mL,3.0mmol)以及丙烯酸甲酯(27mL,300mmol)，加热回流5小时。放冷后，注入水中，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥后，在减压条件下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法(用己烷/乙酸乙酯=2/1洗脱)精制残渣，得到淡黄色油状化合物1b(6.4g,56％)。1H-NMR(CDCl3,δ,ppm)2.05-2.37(m,4H),2.39-2.59(m,2H),2.62-2.82(m,2H),3.60(s,6H),3.87(s,3H),4.20-4.40(m,4H),6.48(d,J=9Hz,1H),7.01(d,J=9Hz,1H).MASS(m/z)377(M+).(步骤C)4-氰基-4-(8-甲氧基-1,4-苯并二噁烷-5-基)-2-甲氧基羰基环己酮(化合物1c)的合成在步骤B得到的化合物1b(6.4g,17mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(96mL)溶液中加入60％氢化钠(2.0g,50mmol)。加热回流3小时后，放冷，注入到冰水中，用6mol/L的盐酸水溶液调节为酸性，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法(用己烷/乙酸乙酯=2/1洗脱)精制残渣，得到白色固体状化合物1c(5.0g,86％)。熔点129～132℃1H-NMR(CDCl3,δ,ppm)2.21-2.50(m,3H),2.61-2.89(m,2H),3.11(d,J=15Hz,1H),3.79(s,3H),3.89(s,3H),4.37(s,4H),6.49(d,J=9Hz,1H),6.84(d,J=9Hz,1H),12.2(s,1H).MASS(m/z)345(M+).(步骤D)化合物1的合成将步骤C得到的化合物1c(5.0g,15mmol)、DMSO(50mL)、水(5mL)以及氯化钠(5.0g)的混合物在150℃下搅拌5小时。放冷后，加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法(用己烷/乙酸乙酯=3/1洗脱)精制残渣，得到白色固体状化合物1(3.6g,86％)。熔点157～161℃1H-NMR(CDCl3,δ,ppm)2.21-2.41(m,2H),2.45-2.72(m,4H),2.81-3.00(m,2H),3.89(s,3H),4.37(s,4H),6.51(d,J=9Hz,1H),6.88(d,J=9Hz,1H).MASS(m/z)287(M+).实施例2:4-氰基-4-(8-甲氧基-1,4-苯并二噁烷-5-基)环己酮乙二醇缩酮(化合物2)(步骤A)4-羟基-4-(8-甲氧基-1,4-苯并二噁烷-5-基)环己酮乙二醇缩酮(化合物2a)的合成将5-溴-8-甲氧基-1,4-苯并二噁烷(10g,41mmol)溶解于THF(65mL)，在-78℃下滴加1.59mol/L的正丁基锂己烷溶液(28mL,45mmol)。15分钟后，滴加1,4-环己二酮单乙二醇缩酮(9.6g,61mmol)的THF(50mL)溶液，搅拌1小时后，在室温下搅拌20分钟。加入水，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(用己烷/乙酸乙酯=1/1洗脱)精制残渣，得到白色固体状化合物2a(9.0g,68％)。熔点94～96℃1H-NMR(CDCl3,δ,ppm)1.58-1.72(m,2H),1.88-2.28(m,6H),3.57(s,1H),3.86(s,3H),3.90-4.07(m,4H),4.35(s,4H),6.46(d,J=9Hz,1H),6.82(d,J=9Hz,1H).MASS(m/z)322(M+).(步骤B)化合物2的合成将步骤A得到的化合物2a(0.49g,1.5mmol)溶解于二氯甲烷(4.9mL)，在-78℃下加入三甲基甲硅烷基氰化物(0.26mL,1.9mmol)，继续滴加三氟化硼乙基醚络合物(0.20mL,1.6mmol)，搅拌10分钟后，在室温下，搅拌10分钟。加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤。用硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(用己烷/乙酸乙酯=2/1洗脱)精制残渣，得到无色油状化合物2(0.30g,61％)。1H-NMR(CDCl3,δ,ppm)1.79-1.95(m,2H),2.06-2.20(m,4H),2.30-2.46(m,2H),3.87(s,3H),3.90-4.07(m,4H),4.36(s,4H),6.48(d,J=9Hz,1H),6.82(d,J=9Hz,1H).MASS(m/z)331(M+).
在该固体中加入醋酸(4.2mL)，在90℃下搅拌。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将醋酸中和后，加入乙酸乙酯分液。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤有机层后，用硫酸镁干燥。过滤除去固体物质后，在减压条件下浓缩，用硅胶柱色谱法(用己烷/乙酸乙酯=3/2洗脱)精制，用乙醇重结晶得到白色固体状化合物22(0.33g,70％)。熔点158～160℃NMR(CDCl3,δ,ppm)3.94(s,3H),4.28-4.32(m,2H),4.37-4.40(m,2H),5.35(s,2H),6.62(d,J=8.6Hz,2H),6.89(d,J=8.6Hz,2H),7.62(s,1H),7.67(d,J=8.3Hz,1H),7.93(d,J=8.3Hz,1H).MASS(m/z)298(M+).元素分析C17H14O5实测值(％)C:68.55,H:4.61计算值(％)C:68.45,H:4.73实施例22:4-(8-甲氧基-1,4-苯并二噁烷-5-基)-邻苯二甲酰亚胺(化合物23)在氩气流下，在参考例2得到的化合物B(0.12g,0.4mmol)中加入乙二醇(0.6mL)和尿素(0.02g,0.4mmol)，在150℃下搅拌5.3小时。室温下向反应液中加入乙醇，过滤收集析出的固体，减压干燥得到黄色固体状化合物23(0.8g,73％)。熔点285～287℃NMR(CDCl3,δ,ppm)3.94(s,3H),4.29-4.32(m,2H),4.37-4.40(m,2H),6.62(d,J=8.6Hz,1H),6.91(d,J=8.6Hz,1H),7.27(br s,1H),7.84-7.88(br t,2H),8.04(s,1H).MASS(m/z)311(M+).元素分析C17H13NO5实测值(％)C:65.49,H:4.25,N:4.22计算值(％)C:65.59,H:4.21,N:4.50参考例1(8-甲氧基-1,4-苯并二噁烷-5-基)硼酸(化合物A)在5-溴-8-甲氧基-1,4-苯并二噁烷(7.4g,30mmol)中加入THF(74mL)，使之溶解，冷却到-78℃后，滴加1.54mol/L正丁基锂/己烷溶液(23mL,35mmol)，在-78℃下搅拌0.5小时。
在-78℃下，向该反应液中添加三甲氧基硼酸(4.8mL,42mmol)的THF(15mL)溶液，搅拌1.7小时后，再在室温下搅拌1.8小时。添加盐酸，调节为pH1，用乙酸乙酯萃取，用水、饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥。过滤除去固体物质，在减压条件下从得到的溶液中除去溶剂，用甲苯重结晶，得到乳白色固体状化合物A(4.35g,68％)。熔点＞300℃1H-NMR(CDCl3,δ,ppm)3.91(s,3H),4.34-4.41(m,4H),5.73(s,2H),6.59(d,J=8Hz,1H),7.37(d,J=8Hz,1H).MASS(m/z)210(M+).参考例24-(8-甲氧基-1,4-苯并二噁烷-5-基)邻苯二甲酸(化合物B)采用与实施例17同样的反应处理参考例1得到的化合物A(0.70g,3.3mmol)以及由文献〔J.Org.Chem.,58,239(1993)〕已知的4-溴邻苯二甲酸二乙酯(1.00g,3.3mmol)，得到4-(8-甲氧基-1,4-苯并二噁烷-5-基)邻苯二甲酸二乙酯(0.69g,1.8mmol)，向其中加入乙醇(7.0mL)和6mol/L氢氧化钾水溶液(1.4mL)，室温下搅拌2小时后，减压条件下蒸馏除去乙醇。在得到的溶液中加入水，用6mol/L盐酸调节为pH2后，过滤收集析出的晶体，减压干燥，得到白色固体状化合物B(0.55g,94％)。熔点192～196℃NMR(DMSO-d6,δ,ppm)3.79(s,3H),4.26(s,4H),4.37-4.40(m,2H),6.69(d,J=8.6Hz,1H),6.89(d,J=8.6Hz,1H),7.63-7.72(m,3H),13.07(br s,1H).MASS(m/e)312(M+-18).参考例32-乙酰氧基甲基-4-溴苯甲酸乙酯(化合物C)(步骤A)4-溴-2-溴甲基苯甲酸乙酯(化合物Ca)在4-溴-2-甲基苯甲酸乙酯(10.0g,41mmol)中加入α,α,α-三氟甲苯(300mL)、N-溴琥珀酰亚胺(7.54g,42mmol)、偶氮基二异丁腈(2.0g,12mmol)，在80℃下搅拌5.5小时。在反应液中加入水，分液后，用水、饱和食盐水洗涤有机层。用硫酸镁干燥，过滤除去固体物质后，减压条件下浓缩，用硅胶柱色谱法(用己烷/乙酸乙酯=20/1洗脱)精制后，用己烷重结晶，得到白色固体状化合物Ca(4.07g,31％)。熔点56.0～57.0℃NMR(CDCl3,δ,ppm)1.42(t,J=7.1Hz,3H),4.40(q,J=7.1Hz,2H),4.89(s,2H),7.50(dd,J=2.0,8.4Hz,1H),7.62(d,J=2.0Hz,1H),7.84(d,J=8.4Hz,1H).MASS(m/e)300(M+).(步骤B)化合物C在化合物Ca(1.0g,3.2mmol)中加入醋酸(10mL)、醋酸钠(4.0g,49mmol)，在120℃下搅拌0.5小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，中和醋酸后，加入乙酸乙酯分液。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤有机层后，用硫酸镁干燥。过滤除去固体物质后，减压条件下浓缩，用硅胶柱色谱法(用己烷/乙酸乙酯=25/1洗脱)精制，得到白色固体状化合物C(0.69g,71％)。熔点51.5～52.5℃NMR(CDCl3,δ,ppm)1.39(t,J=7.1Hz,3H),2.17(s,3H),4.36(q,J=7.1Hz,2H),5.50(s,2H),7.51(dd,J=2.0,8.4Hz,1H),7.65(d,J=2.0Hz,1H),7.87(d,J=8.4Hz,1H).MASS(m/e)300(M+).
工业实用性根据本发明可以提供具有磷酸二酯酶(PDE)Ⅳ抑制作用，作为支气管哮喘、变应性鼻炎、特应性皮炎、肾炎等炎症变应性疾病，慢性闭塞性肺疾病、风湿、多发性硬化、克罗恩氏病、干癣、全身性红斑狼疮等自身免疫疾病，抑郁症、健忘症、痴呆症等中枢神经系统的疾病，心衰竭、休克、脑血管障碍等引起的缺血再灌流伴有的脏器障碍，胰岛素抵抗性引起的糖尿病、创伤、艾滋病、骨质疏松、尿路结石、尿失禁等的治疗药，疲劳、倦怠等的改善剂有用的含氧杂环化合物。
权利要求
1.式(Ⅰ)表示的含氧杂环化合物或其可药用盐， 式中，m表示0～4的整数，R1、R2、R3和R4相同或不同，表示氢原子、取代或非取代的低级烷基、取代或非取代的环烷基、多环烷基、取代或非取代的低级烷氧基羰基、取代或非取代的低级烷酰基、取代或非取代的低级烷酰氧基、氰基、羟基、取代或非取代的低级烷氧基、取代或非取代的低级烯基、取代或非取代的环烯基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的芳香族杂环基团或者取代或非取代的芳烷基，或者R1、R2、R3和R4中存在于同一碳原子上的2个基团与该碳原子连在一起形成螺饱和碳环，或者R1、R2、R3和R4中存在于相邻碳原子上的2个基团与相邻的2个碳原子连在一起形成饱和碳环，或者R1、R2、R3和R4中存在于相邻碳原子上的2个基团连在一起表示键(与已经存在的键一起形成双键)，或表示-CONR7R8(式中，R7和R8相同或不同，表示氢原子、取代或非取代的低级烷基、取代或非取代的低级烷酰基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的芳香族杂环基团或者取代或非取代的芳烷基，或者R7和R8与相邻的氮原子连在一起形成取代或非取代的杂环基团)，R5表示羟基或取代或非取代的低级烷氧基，R6表示氢原子或卤素，Y表示式(Ⅱ) 〔式中，R9表示氰基、乙炔基或氨基甲酰基，R10表示氢原子，或R9和R10连在一起表示键(与已经存在的键连在一起表示双键)，R11表示羟基、甲酰基、取代或非取代的低级烷氧基、取代或非取代的四唑基、-NR13R14(式中，R13和R14相同或不同，表示氢原子、取代或非取代的低级烷基、取代或非取代的低级烷酰基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的芳香族杂环基团或者取代或非取代的芳烷基，或者R13和R14与相邻的氮原子连在一起形成取代或非取代的杂环基团)、-COOR15(式中，R15表示氢原子或取代或非取代的低级烷基)、-CONR16R17(式中，R16和R17相同或不同，表示氢原子、取代或非取代的低级烷基、取代或非取代的低级烷酰基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的芳香族杂环基团或者取代或非取代的芳烷基，或者R16和R17与相邻的氮原子连在一起形成取代或非取代的杂环基团)或-CH2COOR18(式中，R18表示氢原子或取代或非取代的低级烷基)，R12表示氢原子或取代或非取代的低级烷氧基，或者R11和R12连在一起表示-OCH2(CH2)PO-(式中，p表示1～3的整数)、-CR19R20O-(式中R19和R20相同或不同，表示氢原子或氰基)、=CHOR21(式中，R21表示取代或非取代的低级烷基、取代或非取代的低级烯基或者取代或非取代的芳烷基)、=CHCOOR22(式中，R22表示氢原子或取代或非取代的低级烷基)或=0〕、式(Ⅲ) 〔式中，n表示0～4的整数，X表示CH2、NR23(式中，R表示氢原子、取代或非取代的低级烷基、取代或非取代的低级烷酰基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的芳香族杂环基团或者取代或非取代的芳烷基)或0〕、式(Ⅳ) 〔式中，Z1-Z2-Z3表示O-N=CH、S-N=CH、O-CH=CH、S-CH=CH、N=CH-S、N=CH-O、C(=O)-NH-NH、C(=O)-N=N、C(=O)-CH2-C(=O)、C(=O)-NRa-C(=O)(式中，Ra表示氢原子、取代或非取代的低级烷基或者取代或非取代的芳烷基)或CH2-NRb-C(=O)(式中，Rb表示氢原子、取代或非取代的低级烷基或取代或非取代的芳基)〕、2,1,3-苯并噻二唑基或2,1,3-苯并呋咱基。
2.如权利要求1所述的含氧杂环化合物或其可药用盐，其中Y为式(Ⅱ)。
3.如权利要求2所述的含氧杂环化合物或其可药用盐，其中R9为氰基。
4.如权利要求1～3中任意一项所述的含氧杂环化合物或其可药用盐，其中m为0或1。
5.如权利要求1～4中任意一项所述的含氧杂环化合物或其可药用盐，R1、R2、R3和R4均为氢原子，或R1、R2、R3和R4中1个基团为取代或非取代的低级烷基而且其余3个基团为氢原子。
6.如权利要求1～5中任意一项所述的含氧杂环化合物或其可药用盐，R11表示羧基或羟基，或者R11和R12连在一起表示=O。
7.如权利要求1所述的含氧杂环化合物或其可药用盐，Y为式(Ⅲ)。
8.如权利要求7所述的含氧杂环化合物或其可药用盐，n为1。
9.如权利要求7或8所述的含氧杂环化合物或其可药用盐，X为CH2。
10.含有至少一种权利要求1所述的含氧杂环化合物或其可药用盐的药物。
11.含有至少一种权利要求1所述的含氧杂环化合物或其可药用盐的磷酸二酯酶(PDE)Ⅳ抑制剂。
全文摘要
本发明涉及式(Ⅰ)表示的含氧杂环化合物或其可药用盐。〔式中，m表示0～4的整数，R
文档编号C07D317/46GK1317002SQ9981060
公开日2001年10月10日 申请日期1999年9月3日 优先权日1998年9月3日
发明者大岛悦男, 柳川幸治, 真部治彦, 三木一郎, 增田吉昭 申请人:协和发酵工业株式会社