专利名称：新的ccr2受体拮抗剂及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及CCR2 (CC趋化因子受体2)的新的拮抗剂，及其提供用于治疗以下病症和疾病的药物中的用途CCR2的活化为病因的病症和疾病，尤其肺病，如哮喘和COPD ;神经性疾病，尤其 疼痛疾病；免疫相关疾病，尤其糖尿病，包括糖尿病肾病；以及心血管疾病，尤其动脉粥样硬化。
背景技术：
趋化因子为具有强趋化活性的小的促炎症反应的细胞因子家族。趋化因子为趋化性细胞因子，其由多种细胞释放以将多种细胞(例如单核细胞、巨噬细胞、T细胞、嗜酸粒细胞、嗜碱粒细胞和嗜中性粒细胞)吸引至炎症部位。
趋化因子受体(例如CCR2或CCR5)已显示为炎性和免疫调节性病症和疾病以及自身免疫性病变(例如类风湿性关节炎和动脉粥样硬化)的重要介体(mediator)。因此，调节趋化因子受体(例如CCR2和CCR5受体)的药物会在这些病症和疾病中有用。具体地，已公认许多病症和疾病涉及发炎过程。这些炎症关键由单核细胞分化形成的巨噬细胞的活性引发和/或促进。已进一步发现，单核细胞的特征在于例如存在于膜中的CCR2的高度表达，而巨噬细胞中的CCR2表达较低。CCR2为单核细胞迁移的关键调节子(regulator)，该迁移可描述为单核细胞沿单核细胞化学引诱蛋白(MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4)的梯度向发炎处的移动。因此，为减少巨噬细胞诱发的炎症，需要通过拮抗剂阻断单核细胞CCR2，使得单核细胞较少被诱发移向发炎区域而转化为巨噬细胞。基于以上所述，需要提供药理学上可接受的CCR2的有效拮抗剂。
发明内容
现已发现这些有效的CCR2抑制剂可由通式(I)化合物提供
权利要求
1.式(I)化合物以及其与药理学上可接受的酸形成的酸加成盐的形式，
2.权利要求I的化合物，其中Z为C， 且&及独立地选自-H、-异丙基、-氛基、_卩比略烧基、_喊唳基、-吗琳基、-氣杂环庚烷基、-氧杂氮杂环庚烷基、-哌嗪基、-氮杂环丁烷基、-四氢吡喃基、-环戊基、-环己基及-C (O) -N(R8, R8，)，其中R8及R8,独立地选自-H及-C1-C6-烷基， 其中R4&R5若不为-H则它们任选独立地被一个或多个选自以下的基团取代_氟、-甲基、_乙基、_丙基、_异丙基、_ 丁基、_异丁基、_叔丁基、_轻基、_CF3、-OCF3> _CN、-O-CH3>-O-C2H5、-O-C3H7、-CH2-CN' -CH2-O-CH3、- (CH2) 2-0_CH3、-C (O) -CH3、-C (O) -C2H5、-C (O) -C3H7、-C00H、-C (0) -NH2、-C (0) -NH-CH3' -C (0) -N (CH3)2, -NH-C (0) -CH3、-N (CH3) C (0) -CH3、-NH-C (0) -C2H5、-N (CH3) -C (0) -C2H5、-NH-C (0) -C3H7'-N (CH3) -C (0) -C3H7,-NH-SO2-CH3,-N (CH3) -SO2-CH3'-N (C2H5)-SO2-CH3' -N (C3H7) -SO2-CH3、-NH-SO2-C2H5' -N (CH3) -SO2-C2H5' -N (C2H5) -SO2-C2H5' -N (C3H7) -SO2-C2H5、-NH-SO2-C3H7、-N (CH3) -SO2-C3H7、-N (C2H5) -SO2-C3H7、-N (C3H7) -SO2-C3H7、-NH-SO2-C3H5、-N(CH3) -SO2-C3H5' -N (C2H5) -SO2-C3H5、-N (C3H7) -SO2-C2H5、-CH2-NH-SO2-CH3' -CH2-N (CH3) -SO2-CH3、-CH2-NH-SO2-C2H5' -CH2-N (CH3) -SO2-C2H5' -CH2-NH-SO2-C3H7' -CH2-N (CH3) -SO2-C3H7' -CH2-NH-SO2-C3H5、-CH2-N (CH3) -SO2-C3H5、-NH-C (O) -NH2、-N (CH3) -C (O) -NH2、-NH-C (O) -NH-CH3、-N (CH3) -C (O) -NH-CH3> -NH-C (O) -N (CH3) 2、-N (CH3) -C (O) -N (CH3) 2、-SO2-NH2' -SO2-NH (CH3)、-SO2-N (CH3)2、-C (O) -NH-C2H5、-C (O) -N (CH3) -C2H5、-C (O) -N (CH3) -C3H7、-C (O) -N (CH3) -C4H9、-C (O) -NH-CH (CH3) -C2H5、-C (O) -N (CH3) -CH (CH3) -C2H5, -CH2-C (O) -NH2、-CH2-C (O) -NH_CH3、-CH2-C (O) -N (CH3).2、-N(CH3) -SO2-N (CH3) 2> _ (C6-芳基)-C00H、-苯基、_ 批淀 ~4~ 基、-CH2-3-甲基-氧杂环丁烷-3-基、-0-1，2- 二氟-苯-5-基、-O-吡啶-2-基、-吡咯烷-2-酮-I-基、-3，5- 二甲基-[1，2，4]三唑-4-基、3-甲基-[1，2，4] 恶二唑 _5_ 基、
3.上述权利要求中任一项的化合物，其中R7选自-C5-C6-芳基、-C5-C6-杂芳基、-C3-C8-环烧基及-C3-C8-杂环基， 其中该环R7任选地被一个或多个选自以下的基团取代-cf3、-o-cf3、-s-cf3、-cn、-甲基、-C(CH3)2-CN 及-齒素。
4.上述权利要求中任一项的化合物，其中R7选自-C5-C6-芳基及-C5-C6-杂芳基， 其中该环R7任选地被一个或多个选自以下的基团取代-cf3、-o-cf3、-s-cf3、-cn、-甲基、_F、~C1、_C (CH3) 2_CN 及 _Br。
5.权利要求1、3和4中任一项的化合物， 其中Z为C， 且R4表示-H，且R5为结构-L1-R18的基团， 其中 L1 选自-NH-、-N(CH3) _、-N(C2H5)-及化学键， 且其中R18选自包含I或2个选自N及O的杂原子的-C6-杂环基， 且其中R18任选地被一个或多个选自以下的基团取代-F、-CF3、-0CF3、-CN、-0H、-O-CH3、-CH3、-NH-C (O) -CH3、-N (CH3) -C (O) -CH3、-C (O) -CH3、-S (O) 2_CH3、-NH-S (O) 2_CH3、-N (CH3) -S (O) 2-CH3, -N(CH3) -S (0) 2-CH2-CH3及-C (0) -O-C2H5,更优选其中R18任选地被一个或多个选自以下的基团取代_F、-O-CH3> -N(CH3) -S (O) 2-CH3，最优选其中R18任选地被-O-CH3取代， 或其中Z为C， 且R4及R5独立地选自_H、-C1-C6-烧基及-N (R19, R19,)，且 其中R19与Rig，一起形成-C2-C6-亚烧基，优选形成-C4-C5-亚烧基，从而形成环， 其中该环任选地被一个或多个选自以下的基团取代-f、-cf3、-ocf3、-cn、-oh、-o-ch3、-CH3、-NH-C (O) -CH3、-N (CH3) -C (O) -CH3、-C (O) -CH3、-S (O) 2_CH3、-NH-S (O) 2_CH3、-N (CH3) -S (O) 2_CH3、-N (CH3) -S (0) 2-CH2-CH3、- (C6-芳基)-C00H、-C (0) -OC2H5,
6.上述权利要求中任一项的化合物，其中R2选自-H、-甲基、-乙基、-丙基、-异丙基、_ 丁基、_ 异丁基、-叔丁基、-F、-Cl、-Br、-I、-CN> -CH=CH2 及-C 三 CH。
7.上述权利要求中任一项的化合物，其中R2选自-H、-甲基、-乙基及-Br，更优选其中R2选自-H及-甲基，最优选其中R2表示-甲基。
8.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R2表示-H。
9.上述权利要求中任一项的化合物，其中R3选自-H、-CF3、-0-CH3&-甲基，更优选其中R3选自-H、-O-CH3及-甲基，更优选其中R3表示-H。
10.权利要求1-8中任一项的化合物，其中R3表示-CF3。
11.上述权利要求中任一项的化合物，其中R6选自-H、-CH3、-C2H5、-0-CH3、-0-C2H5、-F、-CF3及-OCF3,更优选其中R6为-H或-O-CH3。
12.上述权利要求中任一项的化合物，其中R1为-H。
13.上述权利要求中任一项的化合物，其中η为2。
14.上述权利要求中任一项的化合物，其中G及E为N。
15.上述权利要求中任一项的化合物，其中Z为C。
16.上述权利要求中任一项的化合物用作药物的用途。
17.权利要求1-15中任一项的化合物在制备用于治疗炎性疾病的药物中的用途，更优选其中这些炎性疾病选自呼吸道的炎性疾病，最优选其中这些疾病选自慢性阻塞性肺病、哮喘及囊性纤维化。
18.权利要求1-15中任一项的化合物在制备用于治疗神经性疾病，优选用于治疗疼痛疾病，尤其用于治疗炎性及神经疼痛疾病的药物中的用途。
19.权利要求1-15中任一项的化合物在制备用于治疗免疫相关疾病，优选用于治疗糖尿病的药物中的用途。
20.权利要求1-15中任一项的化合物在制备用于治疗心血管疾病，优选用于治疗外周动脉粥样硬化疾病的药物中的用途。
21.权利要求1-16中任一项的化合物在制备用于治疗糖尿病肾病的药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及式(I)的新的CCR2(CC趋化因子受体2)拮抗剂以及其在制备用于治疗病症及疾病，尤其用于治疗肺部疾病如哮喘及COPD的药物中的用途。
文档编号A61P29/00GK102933579SQ201080057415
公开日2013年2月13日 申请日期2010年12月13日 优先权日2009年12月17日
发明者H.埃贝尔, S.弗拉廷尼, K.格拉克, R.乔万尼尼, C.霍恩克, R.马扎费罗, M.桑塔格斯蒂诺, S.朔伊尔, C.陶特曼, T.特里塞尔曼 申请人:贝林格尔.英格海姆国际有限公司