丁丙诺啡和μ阿片受体拮抗剂的组合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种包含丁丙诺啡和μ阿片受体拮抗剂的组合物，其中所述组合物的特征在于激动剂拮抗剂活性指数(AAnAI)介于约0.7与约2.2之间；其中；
【专利说明】丁丙诺啡和μ阿片受体拮抗剂的组合物
[0001] 相关申请
[0002] 本申请要求2011年12月15日提交的美国临时申请号61/576, 233的权益。上述 申请的全部教义以引用的方式并入本文中。
[0003] 发明背景
[0004] 阿片神经肽系统在调节情绪障碍中起到重要的作用。[Machado-Viera R.等人； Depression and Anxiety, 28 (4) 2011，267-281]。阿片肽及其受体是用于开发新型的抗 抑郁治疗的潜在候选物。内源性阿片和鸦片剂的作用受到偶合至不同的细胞内效应系统 的三种受体类型（μ、δ 和 κ)的介导。[Berrocoso E.等人，Current Pharmaceutical Design，15(14)2009, 1612-22]。因此，可以选择性且灵敏性调节一种或多种阿片受体类型 的作用的药剂对于治疗受阿片系统调节的各种疾病和病症是重要的。
[0005] μ阿片系统对情绪状态具有深远的影响并且在重度抑郁症（MDD)和情绪 状态变化的情形下被调节。μ阿片受体存在并密集分布在对应激物和情绪显著刺 激的调节和整合的响应中所涉及的脑部区域中。这些包括皮层区域，其包括喙前 扣带回、前额叶皮层[Eisenberger，Science302, 2003, 290-2 ;Kennedy Arch Gen Psychiatry63(11), 2006, 1199-208 ；Zubieta,Science, 2932001, 311-5 ；Zubieta, Arch Gen Psychiatry, 60 (11) ,2003, 1145-53]。在皮层下，已知μ阿片系统在对有益和非有 益的显著刺激的评估和响应中所涉及的纹状体苍白球途径（伏隔核、腹侧苍白球）和相 关回路（例如，杏仁核、丘脑、岛叶皮层）中具有突出的调节作用[Anderson ΑΚ和Sobel N.Neuron39(4)2003,581-3;Horvitz JC.，Behav Neurosci. 114(5),2000,934-9 ;Koob 和 Le Alcoholism Clinical&Experimental Research, 200125(5 增刊）2001,144S-151S; Napier 和 Mitrovic，Ann N Y Acad Sci·，1999, 176-201 ;Price 2000 ;Quirarte，Brain Res. ,808 (2) ,1998，134-40 ;Steiner 和 Gerfen，Exp Brain Res. ,60-76，1998; Zubieta，Science, 2932001，311-5]。μ阿片受体的活化使多巴胺增加，这可能有助于抗抑 郁作用，包括增强快感度和知足感，但当多巴胺的增加高于治疗抑郁症状所需时还将导致 滥用。
[0006] 在人中的正电子发射断层扫描（PET)研究已显示μ阿片系统在情绪调节中的功 能作用。已发现体内μ阿片受体在杏仁核下颞叶皮层中的可用性与这个区域对负面情绪 激发的呈现的代谢反应成反相关[Liberzon，Proc Natl Acad Sci. 99 (10): 2002, 7084-9]。 在后续PET研究中，显示情绪激发在正常人受试者、SSRI反应性MDD患者与难治 性抑郁症患者之间引起大脑μ活性的进一步差异[Kennedy, Curr. Psychiatry R印· 8(6)，2006, 437-44]。
[0007] 已经假设了 κ受体活化的阻断在抑郁症治疗中将具有有益的治疗作用。所 述假设是基于过去二十年中主要产生的人和动物证据。下面的讨论是改编自Knoll 和Carlezon，Jr.的最近评述[Brain Res. 2010, 56-73, 2010]。μ阿片受体活化在人 中导致情绪高涨，而κ阿片受体活化对情绪产生不良影响，包括烦躁不安和快感缺乏 [Pfeiffer, Horm Metab Res. , 18(12):1986, 842-8]〇
[0008] 在解剖学上，κ阿片受体和强啡肽（主要的内源性K配体）在抑郁症的病理生理 学中所牵涉的整个边缘脑区中表达。除烦躁不安和快感缺乏之外， Κ活化的嫌恶作用的一 些方面似乎涉及焦虑增加。κ阿片受体和强啡肽在恐惧和焦虑所涉及的整个脑区（包括杏 仁核和杏仁核周边区（extended amygdala))内表达（Alheid2003 ;Fallon 和 Lesliel986 ; Mansour, 1995b]。κ阻断在人中的作用尚未在人中测试；药学上可接受的探针未能实现药 物化学的努力。
[0009] 难治性抑郁症（TRD)是其中MDD患者对单胺再摄取抑制剂抗抑郁疗法未达到充分 反应的一种普遍疾病。尽管近几十年来出现了多种新型治疗剂，但TRD仍然是一个严重的 临床和公共健康问题，其对患者、家庭和社会整体产生显著的不良后果[Gibson, J.，Manag. Care, 16:370-377,2010 ;Sackeim，J Clin Psychiatry, 62 增刊 16:10-17,2001]。在单胺氧 化酶抑制剂（ΜΑ0Ι)和三环抗抑郁剂（TCA)出现之前，阿片是抑郁症的主要治疗模式。内源 性阿片系统的现代化表征已经阐述了阿片能肽在应激反应行为与快感度的调节中的作用。 已经报道了丁丙诺啡（一种部分μ阿片激动剂）可用于治疗其他可用疗法已经失败的患 者中的抑郁症。[Callaway，Soc.Biol.Psychiatry，39, 1996,989-990 ;Emrich 等人，Neurop harmacology，22, 1983, 385-388 ;Bodkin等人，J. Clin. Psychopharmacology，15, 49-57, 199 5]。
[0010] 尽管阿片激动剂具有抗抑郁作用，但它们一般不用于治疗抑郁症。完全μ阿片激 动剂的长期使用可能导致患者中发展阿片依赖性。另外，存在其他不期望的副作用，包括成 瘾可能性（additive potential)、镇静、呼吸抑制、恶心和便秘，其将伴随着短期和长期的 阿片使用。丁丙诺啡是一种μ阿片部分激动剂，其产生典型的μ阿片激动剂作用和副作 用，如成瘾可能性和呼吸抑制，同时产生小于完全激动剂如海洛因和美沙酮的作用的最大 作用。丁丙诺啡产生充分的μ激动剂作用以使得阿片成瘾个体能够停止阿片的误用而不 经历戒断症状。
[0011] 尽管存在许多众所周知的阿片受体结合化合物，但几乎没有证据来指导尚未对 一个疗程的抗抑郁剂有反应的抑郁症的管理。难治性抑郁症是一个重要的公共健康问题 并且需要大量务实的试验来教导临床实践。[Stimpson等人The British Journal of Psychiatry，（2002) 181:284-294]。仍然需要开发对于情绪障碍、特别是重度抑郁症的有效 治疗。
【发明内容】
[0012] 本发明涉及一种包含丁丙诺啡和μ阿片受体拮抗剂的组合物，其中所述组合物 的特征在于激动剂：拮抗剂活性指数（AAnAI)介于约0. 70与约2. 2之间；其中；
[0013]
【权利要求】
1. 一种包含丁丙诺啡和μ阿片受体拮抗剂的组合物，其中所述组合物的特征在于激 动剂拮抗剂活性指数（AAnAI)介于约0. 7与约2. 2之间；其中；
其中，EC5(I表示丁丙诺啡的半最大有效血清浓度，以ηΜ表示； IC5(I表不所述μ阿片诘抗剂在人中的半最大抑制浓度，以ηΜ表不； cmax(BUP)表示丁丙诺啡和/或丁丙诺啡的μ阿片受体激动剂代谢物的峰血·清或血·浆浓 度，以ηΜ表示；以及 。…《^表示所述μ阿片拮抗剂和/或所述μ阿片拮抗剂的μ阿片受体拮抗剂代 谢物的峰血清浓度，以ηΜ表示。
2. 根据权利要求1所述的组合物，其中所述AAnAI介于约0. 8与约2. 1之间，或介于约 0. 9与约2. 0之间，或介于约1. 0与约1. 8之间，或介于约1. 1与约1. 6之间，或介于约1. 2 与约1. 4之间。
3. 根据权利要求1所述的组合物，其中所述拮抗剂为式I的化合物：
或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中； s为0、1或2 ; t 为 0、1、2、3、4、5、6 或 7 ; X为S或0 ; Ri选自脂族基、被取代的脂族基、芳基、被取代的芳基、杂环基或被取代的杂环基； 各 R2、R3、R4、R5、R6、R 7 和 r8 独立地选自不存在、氢、卤素、-or2Q、-sr2Q、-nr2Qr 21、-c(o) R20、-c (0) 0R2Q、-c (0) NR2QR21、-N(RJ C (0) R21、-CF3、-CN、-N02、-N3、酰基、烷氧基、被取代的烷 氧基、烷基氨基、被取代的烷基氨基、二烷基氨基、被取代的二烷基氨基、被取代或未被取代 的烷硫基、被取代或未被取代的烷基磺酰基、任选被取代的脂族基、任选被取代的芳基、杂 环基或被取代的杂环基； 各R9和R1(l选自氢、脂族基、被取代的脂族基、芳基、被取代的芳基、杂环基或被取代的 杂环基； 可选地，R2、R3、R4、R5、R6、R 7和R8中的两者与其所连接的原子一起形成任选被取代的 环；可选地，R2和R3与其所连接的碳一起形成C = X基团；其中各R2(l和R21独立地选自不 存在、氢*、1?'素、_〇H、-SH、 -NH2、-CF3、-CN、 -N02、-N3、-C (0) OH、-C (0) NH2、醜基、烧氧基、被取 代的烷氧基、烷基氨基、被取代的烷基氨基、二烷基氨基、被取代的二烷基氨基、被取代或未 被取代的烷硫基、被取代或未被取代的烷基磺酰基、脂族基、被取代的脂族基、芳基或被取 代的芳基；以及 可选地，R9和R1(1与其所连接的原子一起形成任选被取代的环；可选地，两个R5基团或 R5和R6基团与其所连接的碳一起形成C = X基团。
4. 根据权利要求3所述的组合物，其中所述拮抗剂为式II的化合物：
或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中； 札为-(CH2) n-c-C3H5、- (CH2) n-c-C4H7、_ (CH2) n-c-C5H9、_ (CH2) n-CH = CH2 或-(CH2) n-CH = C(CH3)2，其中n和m独立地为0、1、2或3 ; R6和R7独立地为H、-OH或R6与R7 -起形成-0-或-S-基团；以及 R5和Rn独立地为H、-OH、0CH3或R5与札一起形成=0或=CH 2基团。
5. 根据权利要求4所述的组合物，其中所述拮抗剂选自：
6. -种组合物，其包含丁丙诺啡和式I的化合物：
或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中； S为0、1或2 ; t 为 0、1、2、3、4、5、6 或 7 ; X为S或0 ; Ri选自脂族基、被取代的脂族基、芳基、被取代的芳基、杂环基或被取代的杂环基； 各 R2、R3、R4、R5、R6、R 7 和 r8 独立地选自不存在、氢、卤素、-or2Q、-sr2Q、-nr2Qr 21、-c(o) R20、-c (0) 0R2Q、-c (0) NR2QR21、-N(RJ C (0) R21、-CF3、-CN、-N02、-N3、酰基、烷氧基、被取代的烷 氧基、烷基氨基、被取代的烷基氨基、二烷基氨基、被取代的二烷基氨基、被取代或未被取 代的烧硫基、被取代或未被取代的烧基横醜基、任选被取代的脂族基、任选被取代的芳基、 杂环基或被取代的杂环基； 各R9和R1(l选自氢、脂族基、被取代的脂族基、芳基、被取代的芳基、杂环基或被取代的 杂环基； 可选地，R2、R3、R4、R5、R6、R 7和R8中的两者与其所连接的原子一起形成任选被取代的 环；可选地，R2和R3与其所连接的碳一起形成C = X基团；其中各R2(l和R21独立地选自不 存在、氢*、1?'素、_〇H、-SH、 -NH2、-CF3、-CN、 -N02、-N3、-C (0) OH、-C (0) NH2、醜基、烧氧基、被取 代的烷氧基、烷基氨基、被取代的烷基氨基、二烷基氨基、被取代的二烷基氨基、被取代或未 被取代的烷硫基、被取代或未被取代的烷基磺酰基、脂族基、被取代的脂族基、芳基或被取 代的芳基；以及 可选地，R9和R1(1与其所连接的原子一起形成任选被取代的环；可选地，两个R5基团或 R5和R6基团与其所连接的碳一起形成C = X基团。
7.根据权利要求6所述的组合物，其中所述式I的化合物为式II的化合物：
或其药学上可接受的盐、酯或前药，其中； 札为-(CH2) n-c-C3H5、- (CH2) n-c-C4H7、- (CH2) n-c-C5H9、- (CH2) n-CH = CH2 或-(CH2) n-CH = C(CH3)2，其中n和m独立地为0、1、2或3 ; R6和R7独立地为H、-OH或R6与R7 -起形成-0-或-S-基团；以及 R5和Rn独立地为H、-OH、0CH3或R5与札一起形成=0或=CH 2基团。
8.根据权利要求6所述的组合物，其中所述式I的化合物选自：
9.根据权利要求3或6所述的组合物，其中所述式I的化合物为：
戋其药学上可接受的盐、酯或前药。
10. -种治疗抑郁症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用根据前述权利要求 中任一项所述的组合物。
11. 根据权利要求10所述的方法，其中所述抑郁症选自重度抑郁症、慢性抑郁症、严重 的单相复发性重度抑郁发作、轻郁症、抑郁性神经症和神经性抑郁症、忧郁性抑郁症、非典 型性抑郁症、反应性抑郁症、难治性抑郁症、季节性情感障碍和小儿抑郁症；经前综合征、经 前烦躁症、潮热、双相障碍或躁狂抑郁症、双相I型障碍、双相II型障碍以及循环性情感障 碍。
12. 根据权利要求10所述的方法，其中所述抑郁症为重度抑郁症。
13. 根据权利要求11所述的方法，其中所述重度抑郁症对两种或更多种抗抑郁剂有抗 性。
14. 根据权利要求12所述的方法，其中所述抗抑郁剂选自包括以下的组：选择性5-羟 色胺再摄取抑制剂（SSRI)、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI)、单胺氧化酶抑 制剂（MAOI)和三环抗抑郁剂。
15. 根据权利要求10所述的方法，其中所述抑郁症为难治性抑郁症。
16. 根据权利要求10至15中任一项所述的方法，其中组合物经口或经舌下施用。
17. 根据权利要求10至16中任一项所述的方法，其中所述受试者表现一种或多种选 自以下的抑郁症状：易怒、绝望和无助感、注意力不集中、悲伤、失眠、食欲不振、对生命活动 缺乏兴趣、自杀念头、头晕、恶心、呕吐、多汗、月经过多、四肢疼痛、便秘、镇静、疲劳、感觉异 常、潮红和嗜睡。
18. 根据权利要求10至17中任一项所述的方法，其中所述μ阿片拮抗剂为：
或其盐、酯或前药。
19. 一种组合物，其包含约lmg至约lOOmg的丁丙诺啡和约0· 25mg至约lOOmg的式I 的化合物。
20. 根据权利要求19所述的组合物，其包含约2mg至约50mg的丁丙诺啡。
21. 根据权利要求19所述的组合物，其包含约3mg至约25mg的丁丙诺啡。
22. 根据权利要求19所述的组合物，其包含约3mg至约10mg的丁丙诺啡。
23. 根据权利要求20至22中任一项所述的组合物，其包含约0. 25mg至约50mg的式I 的化合物。
24. 根据权利要求19至22中任一项所述的组合物，其包含约0. 5mg至约25mg的式I 的化合物。
25. 根据权利要求19至22中任一项所述的组合物，其包含约1. Omg至约20mg的式I 的化合物。
26. 根据权利要求19至22中任一项所述的组合物，其包含约2. Omg至约10mg的式I 的化合物。
27. 根据权利要求19至26中任一项所述的组合物，其中所述式I的化合物为式II的 化合物。
28. 根据权利要求19至27中任一项所述的组合物，其中所述式I的化合物选自：
29. 根据权利要求19至27中任一项所述的组合物，其中所述式I的化合物为：
或其药学上可接受的盐、酯或前药。
30. -种治疗选自以下的抑郁症的方法：重度抑郁症、慢性抑郁症、严重的单相复发性 重度抑郁发作、轻郁症、抑郁性神经症和神经性抑郁症、忧郁性抑郁症、非典型性抑郁症、反 应性抑郁症、难治性抑郁症、季节性情感障碍和小儿抑郁症、经前综合征、经前烦躁症、潮 热、双相障碍或躁狂抑郁症、双相I型障碍、双相II型障碍以及循环性情感障碍，所述方法 包括向有需要的受试者施用根据权利要求1至10或19至29中任一项所述的组合物的步 骤。
31. -种治疗选自以下的疾病或病症的方法：强迫症、神经性贪食症、恐慌症、创伤后 应激障碍（PTSD)、经前烦躁症（PMDD)、社交焦虑症和广泛性焦虑症（GAD)，所述方法包括向 有需要的受试者施用根据权利要求1至10或19至29中任一项所述的组合物的步骤。
32. 根据权利要求1至10或19至29中任一项所述的组合物，其中所述组合物具有约 1. 3 的 AAnAI。
【文档编号】A61K31/485GK104159586SQ201280062291
【公开日】2014年11月19日 申请日期:2012年12月14日 优先权日:2011年12月15日
【发明者】D·迪弗, E·厄尔里奇 申请人:阿尔科米斯制药爱尔兰有限公司