专利名称：标记的整合素结合剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及体内显像特别是新的体内显像剂。本发明还提供制备本发明体内显像剂的方法，和可用于所述方法的前体化合物。本发明的体内显像剂可用于诊断整合素a J6的表达偏离正常的病况。相关技术的说明
整合素是由a和P亚单位组成的膜结合糖蛋白家族。整合素a J6相对罕见(Busk等1992 J Biol Chem; 267(9) : 5790);它在修复过程中形成于上皮组织，优先结合天然的基质分子纤连蛋白(Weinacker 等 1994 J Biol Chem; 269: 6940-6948.)和生腱蛋白(Wang等，1996，Am J Respir Cell Mol Biol; 15(5): 664)。玻连蛋白也结合 av36 (Huang等1998 J Cell Sci ; 111 (15) : 2189-2195)，TGF-@通过它与a v@ 6的相互作用而被激活 (Massagu6 和 Chen 2000 Genes & Dev; 14: 627-644)。已发现整合素CivP6在病理过程比如伤ロ愈合、炎症和癌中被上调。avP6促进移行和侵袭的能力已指向作为癌侵略性指示剂的潜在作用(Bates等J Clin Invest 2005;115(2) : 339-347)。Popov 等(J Hepatol 2008; 48: 453-64)已证明 a J6 在肝纤维化进展期间表达于活化的胆管上皮和肝细胞，从而提示a J 6作为肝纤维化治疗的靶标。WO 2002/074730和WO 2005/039547公开未标记的联苯基化合物，其优先抑制a J 6整合素受体，可用作一定范围的病状包括纤维化病状比如肝纤维化的药物。已报道联苯基化合物EMD527040是a v 0 6拮抗剂(Popov等J Hepatol 2008; 48:453-464)。EMD527040的化学结构如下
权利要求
1.一种式I的体内显像剂
2.权利要求I限定的体内显像剂,其中所述体内显像部分选自 (i)放射性金属离子； (ii)顺磁金属离子； (iii)Y-发射放射性卤素； (iv)正电子发射放射性非金属； (v)适合体内光学显像的指示剂。
3.权利要求I或权利要求2限定的体内显像剂，其中n是1-4。
4.权利要求1-3中任一项限定的体内显像剂，其中m是0-3。
5.权利要求1-4中任一项限定的体内显像剂，其中X1是NR'。
6.权利要求1-5中任一项限定的体内显像剂，其中R1是5-或6-元含氮杂芳基环。
7.权利要求1-6中任一项限定的体内显像剂，其中R2-R4各自独立是氢、氯代基、碘代基或氣代基。
8.权利要求1-7中任一项限定的体内显像剂，其中R2-R4之一是18F或123L
9.权利要求1-8中任一项限定的体内显像剂，其中R5是基团R6R7。
10.权利要求9限定的体内显像剂，其中R6R7是基团-C(=0)-R6aR7a，其中R6a是具有1-20个二价连接单元的二价连接基团，其中所述二价连接单元如权利要求I关于R6限定，其中R7a如权利要求I关于R7限定。
11.权利要求10限定的体内显像剂,其中R7a包含18F。
12.权利要求10限定的体内显像剂，其中R7a是金属络合物，所述金属络合物包含放射性金属离子或顺磁金属离子。
13.权利要求I限定的式I体内显像剂,它是式Ia化合物
14.一种用于制备权利要求1-13中任一项限定的体内显像剂的方法，其中所述方法包含使体内显像部分的合适来源与式II的前体化合物反应
15.权利要求14限定的方法，其中所述式II前体化合物是式IIa
16.权利要求14或权利要求15限定的方法，其中所述前体基团选自 (i)一种或多种能够络合金属显像部分的配体； (ii)有机金属衍生物比如二烧基锡烧或二烧基甲娃烧； (iii)含有烷基卤、甲苯磺酸烷基酯或甲磺酸烷基酯用于亲核取代的衍生物； (iv)含有对亲核或亲电取代活化的芳环的衍生物； (v)含有对酰化敏感的官能团的衍生物； (vi)含有与苯甲醛反应时参与肟形成的官能团的衍生物； (vii)含有乙烯基砜官能团的衍生物； (viii)含有发生温和烷化的官能团的衍生物；或者 (ix)使含巯基化合物烷化以得到含硫醚产物的衍生物。
17.权利要求14-16中任一项限定的方法，其中R12-R14之一是所述前体基团。
18.权利要求14-16中任一项限定的方法，其中R15是R16R17,其中R17是所述前体基团。
19.权利要求14-18中任一项限定的方法，其在固相上进行。
20.权利要求14-19中任一项限定的方法，其是自动化的。
21.权利要求14-18中任一项方法限定的式II前体化合物，其中所述前体基团选自 (i)能够络合金属显像部分的螯合剂；或者 (ii)有机金属衍生物比如二烧基锡烧或二烧基甲娃烧。
22.用于实施权利要求20限定的方法的盒，其包含 (i)容纳前体化合物的容器，其中所述前体化合物如权利要求14-18中任一项方法限定，或者如权利要求21限定；和 (ii)用体内显像部分的合适来源洗脱容器的工具，其中所述体内显像部分如权利要求I或权利要求2限定。
23.权利要求22限定的盒，其进一步包含(iii)用于除去过量体内显像部分的离子交换柱体。
24.一种药用组合物，其包含权利要求1-13中任一项限定的体内显像剂以及生物相容性载体，采用适合哺乳动物给药的形式。
25.用于制备权利要求24限定的药用组合物的试剂盒，其包含权利要求21限定的前体化合物。
26.确定在受试者中表达的CiJ6的量和/或位置的体内显像方法，其中所述方法包含 (i)给予所述受试者权利要求1-13中任一项限定的体内显像剂；(ii)让步骤(i)所述给予的体内显像剂结合至所述受试者中表达的aJ6; (iii)检测由步骤(ii)所述结合的体内显像剂中包含的体内显像部分发射的信号；和 (iv)产生所述信号位置和量的图像，其中所述信号代表在所述受试者中表达的aJ6的量和/或位置。
27.权利要求26限定的体内显像方法，其中将所述体内显像剂在步骤(i)作为如权利要求24限定的药用组合物给予。
28.权利要求27限定的体内显像方法，其中所述受试者是哺乳动物。
29.权利要求28限定的体内显像方法，其中所述受试者已知或怀疑具有0^6病况。
30.权利要求29限定的体内显像方法，其中所述受试者已知具有avp6病况，其中所述方法在所述受试者治疗方案过程中重复进行，所述治疗方案包含给予药物以对抗所述a ve6病况。
31.权利要求26-30中任一项限定的体内显像方法，其进一步包含步骤(V)将表达的av^6的量和/或位置归于特定临床现象。
32.权利要求1-13中任一项限定的体内显像剂，其用于权利要求26-31中任一项限定的体内显像方法。
全文摘要
本发明提供适合用于检测受试者中表达的αvβ6的备选体内显像剂。本发明还提供获得所述体内显像剂的方法，和体内显像剂在确定受试者中表达的αvβ6中的用途。
文档编号A61K49/10GK102652023SQ201080057085
公开日2012年8月29日 申请日期2010年12月16日 优先权日2009年12月17日
发明者M.索尔巴肯 申请人:通用电气健康护理有限公司