一种合成西那卡塞的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化学合成领域，具体涉及一种合成西那卡塞（Cinacalcet)的方 法。
【背景技术】
[0002] 西那卡塞的化学名为：N-((1R)-1-(1-萘基）乙基）-3-(3-(三氟甲基）苯基） 丙-1-胺，其结构由下式（III)表示：
[0003]
[0004] 传统的继发性甲状旁腺功能充进（secondaryhyperparathyroidism)治疗手段包 括使用磷结合剂和补充活性纤维素D，但治疗的达标率低。盐酸西那卡塞是拟钙剂的新一 类化合物中的第一个药物，其通过激活甲状旁腺细胞上的钙受体的方式，达到直接抑制甲 状旁腺激素（PTH)分泌的效果，并且其具有治疗原发性和继发性甲状旁腺功能亢进症的作 用。此外，其用于治疗肾病透析患者的继发性甲状旁腺机能亢进，并且对于甲状腺旁癌所致 的高1?血症（hypercalcinemia)具有很好的疗效。西那卡塞盐酸盐是西那卡塞经盐酸酸 化成盐制备，是由美国NPSPharmaceuticals公司研发的拟钙剂。2004年，美国FDA批准 Amgen公司生产的盐酸西那卡塞上市，商品名为Sensipar;2007年，麒麟制药公司生产的盐 酸西那卡塞在日本上市，商品名为REGPARA，现已广泛用于临床。
[0005] W02007127445公开了直接以3-[3-(三氟甲基）苯基]-2-丙烯酸为起始原料，经 过还原、取代、酰胺化、再还原等反应，得到目标产物西那卡塞（路线1):
[0006]
[0007] W02010100429报道中以3-[3-(三氟甲基）苯基]-2-丙烯酸为起始原料，经过还 原、取代、缩合等反应，制备西那卡塞（路线2):
[0008]
[0009]近期，J.Am.Chem.Soc. 2014,136 (40) :14314-14319文章中，报道了 直接以 (R)-I-Q-萘基）乙胺和3-(3-二氟甲基苯基）丙酸为起始原料，以贵金属钼为催化剂，苯 基硅烷为还原剂，首次实现一步法制备西那卡塞（路线3):
[0010]
[0011] 但是，这些方法中存在路线较长（如上述的路线1和路线2)，操作复杂。此外，尽 管上述路线3实现了一步合成，但是收率低于80%，此外，其需要使用贵金属铂参与催化， 这使得不仅合成成本较高，而且由于金属催化剂的参与，会导致金属会残留在所合成的药 物中，致使所得到的药物存在不安全的问题，同时贵金属的使用也会使得整个合成过程不 环保，不符合当今的绿色化学要求。
【发明内容】
[0012] 为了解决上述现有技术中的部分或全部问题，本发明提供一种新型的合成西那卡 塞的方法。
[0013] 在一方面，本发明涉及一种合成西那卡塞的方法，所述方法包括：
[0014] 将式⑴的（R)-1-(1-萘基）乙胺
[0018] 在有机溶剂中，以有机硅烷化合物为还原剂，在非金属硼类化合物为催化剂下发 生还原偶联反应，而得到式（III)的西那卡塞产物，
[0019]
[0020] 在一个优选实施方案中，所述3-(3-三氟甲基苯基）丙酸与所述（R)-I-(1-萘基） 乙胺的摩尔量之比为1. 0-2. 5。
[0021] 在一个优选实施方案中，所述非金属硼类化合物为苯硼酸、3,4,5_三氟苯硼酸、2， 3,4,5_四氟苯硼酸、三乙基硼、三（五氟苯基）硼中的至少一种。
[0022] 在一个优选实施方案中，所述有机硅烷化合物为三乙基硅烷、二乙基甲基硅烷、二 苯基硅烷、^乙基硅烷、聚（甲基氣硅氧烷）、苯基硅烷中的至少一种。
[0023] 在一个优选实施方案中，所述有机溶剂为甲苯、间二甲苯、均三甲苯、二乙二醇二 甲醚、1，4-二氧六环、四氢呋喃、正丁醚中的至少一种。
[0024] 在一个优选实施方案中，使用的所述非金属硼类化合物的与所述（R)-l-(l-萘 基）乙胺的摩尔量之比为0.005-0. 02。
[0025] 在一个优选实施方案中，使用的所述有机硅烷化合物与所述（R)-1-(1-萘基）乙 胺的摩尔量之比为3. 0-5. 0。
[0026] 在一个优选实施方案中，所述有机溶剂的体积毫升数量与所述（R)-Ml-萘 基）乙胺的毫摩尔数量之比，即有机溶剂的体积AR)-l-(l-萘基）乙胺的摩尔用量，为 2. 0~5, 0〇
[0027] 在一个优选实施方案中，所述还原偶联反应的温度为80°C_150°C。
[0028] 在一个优选实施方案中，所述还原偶联反应的时间为15h_25h。
[0029] 本发明通过以（R)-I-Q-萘基）乙胺和3-(3-二氟甲基苯基）丙酸为起始原料，以 非金属硼类化合物为催化剂，使用有机硅烷化合物为还原剂，通过还原偶联的过程，一步法 合成了所需的西那卡塞产物。本发明的合成方法简便、易操作，原料易得，成本较低。同时， 在本发明的合成方法中，不使用金属类催化剂，避免了金属在药物中的残留，安全，环保，符 合绿色化学要求。
【附图说明】
[0030] 图1为本发明实施例1制备的西那卡塞的核磁共振氢谱图；
[0031] 图2为本发明实施例1制备的西那卡塞的核磁共振碳谱图；
[0032] 图3为本发明实施例1制备的西那卡塞的核磁共振氟谱图。
【具体实施方式】
[0033] 本发明通过以（R)-I-Q-萘基）乙胺和3_(3_二氟甲基苯基）丙酸为起始原料， 以非金属硼类化合物为催化剂，使用有机硅烷化合物为还原剂，通过还原偶联的过程，一步 法合成了所需的西那卡塞产物。
[0034] 更具体地，本发明的合成西那卡塞的方法包括：将式（I)的（R)-1-(1-萘基）乙胺
[0035] 优选地，使用的3-(3-三氟甲基苯基）丙酸与（R)-l-(l-萘基）乙胺的摩尔量之 比为1. 0-2. 5,更优选地为2. 0。
[0036] 优选地，使用的非金属硼类化合物为苯硼酸、3,4, 5-三氟苯硼酸、2, 3,4, 5-四氟 苯硼酸、三乙基硼、三（五氟苯基）硼中的至少一种，更优选地为三（五氟苯基）硼。
[0037] 优选地，使用的有机硅烷化合物为三乙基硅烷、二乙基甲基硅烷、二苯基硅烷、二 乙基硅烷、聚（甲基氣硅氧烷）、苯基硅烷中的至少一种，更优选地为苯基硅烷。
[0038] 优选地，使用的有机溶剂为甲苯、间二甲苯、均三甲苯、二乙二醇二甲醚、1，4_二氧 六环、四氢呋喃、正丁醚中的至少一种，更优选地为正丁醚。
[0039] 优选地，使用的非金属硼类化合物与（R)-l-(l-萘基）乙胺的摩尔量之比为 0? 005-0. 02，更优选地为 0? 01。
[0040] 优选地，使用的有机硅烷化合物与（R)-l-(l-萘基）乙胺的摩尔量之比为 3. 0-5.0,更优选为4.0。
[0041] 优选地，使用的有机溶剂的体积（毫升数量）与所述（R)-l-(l-萘基）乙胺的摩 尔量用量（毫摩尔数量）之比，例如使用的有机溶剂的体积毫升数与（R)-Ml-萘基）乙 胺的毫摩尔数之比为2. 0、3. 0、4. 0或5. 0,更优选地为3. 0。
[0042] 优选地，所述还原偶联反应的温度为80°C-150°C，更优选地为120°C。
[0043] 优选地，所述还原偶联反应的时间为15h_25h，更优选地为20h。
[0044] 为了进一步阐明本发明，下面结合实施例对本发明的优选实施方案进行描述。但 是应当理解，这些描述只是为了进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明保护范 围的限制，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例， 都属于本发明保护的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照本领域的 常规条件或按照制造厂商所建议的条件进行。
[0045] 除非另行定义，本文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的 意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。本 文中所述的优选实施方法与材料仅作示范之用。
[0046] 本发明下述实施例中用于合成西那卡塞所使用到的材料和试剂分别在以下试剂 公司购买：
[0047] (R)-1-(1-萘基）乙胺（C12H13N, >"?0%)，3_(3_三氟甲基苯基）丙酸（CltlH9F3O2, >98.0% )，三乙基硼（C6H15B, 99%)，苯硼酸（C6H7BO2,99%)，3,4, 5-三氟苯硼（C6H4BF3O2, 98 % )，2，3，4，5-四氟苯硼酸（C6H3BF4O2,97 % )，二乙基甲基硅烷（Et2MeSiH, 97 % )，二乙基 硅烷（Et2SiH2,98% )，二苯基硅烷（Ph2SiH2,99% )，苯基硅烷（PhSiH3,98% )，二乙二醇二 甲醚（C6H14O3,99. 5% )均从百灵威化学试剂公司购买。
[0048]乙酸乙酯（99. 5% )，氢氧化钠（Na0H，96. 0% )，无水硫酸钠（Na2S04,99.0% )，甲 苯（C7H8,99. 5% )从国药化学试剂公司购买。
[0049]间二甲苯（C8H1Q，99.0%)，均三甲苯（C9H12,97.0%)，三（五氟苯基）硼（B(C6F5)3, 97% )均从TCI公司购买。
[0050] 4-叔丁基苄胺（C11H17N, 98 % )，1-萘甲酰氯（C11H7ClO, 98. 0 % )，正丁醚（C8H18O, 99% )，聚（甲基氢硅氧烷）（CP)均从AlfaAesar公司购买。
[0051]1H-NMR, 13C-NMR和 19F-NMR谱图均在&'ukerAvance400 核磁共振仪上得到。
[0052] 实施例
[0053] 实施例1
[0054] 在IOmL的Schlenk反应管（北京欣维尔玻璃仪器有限公司，F891410反应管，容量 10mL，磨口 14/20)中加入0. 005mmol三（五氟苯基）硼，用氩气置换管内空气，然后在氩气 氛围下加I. 5mL正丁醚和2.Ommol苯基硅烷并搅拌（使用IKA磁力搅拌器，RCT基本型，搅 拌速度500转/分钟）。接着加入0.5mmol(R)-1-(1-萘基）乙胺和LOmmol3-(3-三氟甲 基苯基）丙酸。在120°C下加热I