一种西那卡塞的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物合成研宄领域，具体涉及一种西那卡塞的制备新路线。
【背景技术】
[0002] 盐酸西那卡塞（cinacalcethydrochloride)，化学名为（R) -a-甲 基-N-[3-[3-(三氟甲基）-苯基]丙基]-1-萘甲胺盐酸盐。
[0003] 其结构式为
【主权项】
1. 一种西那卡塞的合成方法，其特征在于，包括如下步骤： (1) 在氢气、消旋催化剂和脂肪酶的作用下，消旋1-萘基乙胺与对氯苯酚脂肪酸酯进 行动态动力学拆分，得到的（R)-酰胺中间体进行水解生成所述的（R)-1-(l-萘基）乙胺； (2) 在碱溶液和乙醇形成的混合溶剂中，间三氟甲基苯甲醛与乙醛进行缩合反应，得到 间三氟甲基肉桂醛； (3) 步骤（2)得到的间三氟甲基肉桂醛与步骤⑴得到的（R)-1-(l-萘基）乙胺在乙 醇溶液中反应，得到亚胺中间体； (4) 在雷尼镍的催化下，步骤（4)得到的亚胺中间体溶解于有机溶剂后在加压氢气中 进行加氢反应，得到所述的西那卡塞。
2. 根据权利要求1所述的西那卡塞的合成方法，其特征在于，步骤（1)中，所述的消旋 催化剂为以十八酸根离子改性的层状双氢氧化物为载体的金属钯催化剂，所述的脂肪酶为 Novozym 435〇
3. 根据权利要求1所述的西那卡塞的合成方法，其特征在于，步骤（1)中，所述的对氯 苯酚脂肪酸酯中的脂肪酸为乙酸、丙酸、正丁酸、正戊酸、正己酸、正庚酸或正辛酸。
4. 根据权利要求1所述的西那卡塞的合成方法，其特征在于，步骤（1)中，动态动力学 拆分在甲苯中进行，所述的消旋催化剂的浓度为5?15mg/mL，所述的脂肪酶的浓度为10? 20mg/mL〇
5. 根据权利要求1所述的西那卡塞的合成方法，其特征在于，步骤（2)中，所述的碱溶 液为氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液，其质量分数为1?3%，所述的碱溶液与所述的乙 醇的体积比为5?10:1。
6. 根据权利要求1所述的西那卡塞的合成方法，其特征在于，步骤（4)中，所述的有机 溶剂为乙醇、二氯甲烷或氯仿。
7. 根据权利要求1所述的西那卡塞的合成方法，其特征在于，步骤（4)中，所述的加压 氢气的压力为1?3MPa。
8. 根据权利要求1所述的西那卡塞的合成方法，其特征在于，步骤（4)中，所述的加氢 反应的温度为80°C，反应时间为3?5小时。
【专利摘要】本发明公开了一种西那卡塞的合成方法，该合成路线分为两个部分：(1)以消旋1-萘基乙胺为起始原料，采用动态动力学拆分的方法，以Pd/LDH-SA为消旋化催化剂、对氯苯酚脂肪酸酯为酰基供体、脂肪酶为生物拆分催化剂获得手性的；(2)以间三氟甲基苯甲醛为起始原料，与便宜易得的原料乙醛反应得到间三氟甲基肉桂醛，减压蒸馏后得到纯品；间三氟甲基肉桂醛与反应，生成亚胺中间体；亚胺中间体溶解到乙醇中，以雷尼镍为加氢催化剂，反应后得到产品西那卡塞。该合成方法提高了反应收率和产品的光学纯度，反应条件更温和，而且原料易得。
【IPC分类】C07C211-30, C07C209-00
【公开号】CN104592037
【申请号】CN201510008827
【发明人】徐刚, 蓝舒琴, 戴晓庭, 吴坚平, 杨立荣
【申请人】浙江大学
【公开日】2015年5月6日
【申请日】2015年1月8日