盐酸西那卡塞及其中间体的合成方法

盐酸西那卡塞及其中间体的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物合成技术领域，具体设及一种盐酸西那卡塞及其中间体的合成方 法。
【背景技术】
[0002] 盐酸西那卡塞是由美国NPS化armaceuticals公司研发的一种拟巧剂 (calcimimetics)。它能够激活甲状旁腺中的巧受体，从而降低甲状旁腺素（PTH)的分泌， 调节甲状旁腺巧受体的行为，通过增强受体对血流中巧水平的敏感性，降低甲状旁腺激素、 巧、磯和巧-磯复合物的水平。主要用于治疗进行透析的慢性肾病（CKD)患者的继发性甲 状芳腺功能几进症W及甲状芳腺癌患者的局巧血症。
[0003] 盐酸西那卡塞的化学名称为；佩-N-(1-(蒙-1-基）己基）-3-(3-(S氣甲基）苯 基）丙-1-胺盐酸盐，化学式为C22H22F3N?肥1，结构式如下；
【主权项】
1. 一种盐酸西那卡塞的合成方法，其特征在于：它是由3-(3-(三氟甲基）苯基） 丙-1-胺与1-(萘-1-基）乙酮进行不对称还原氨化得到；所述的不对称还原氨化是用汉 斯酯与手性膦配体联合使用对1_(萘-1-基）乙酮与3-(3-(三氟甲基）苯基）丙-1-胺 的还原氨化反应进行不对称诱导。
2. 根据权利要求1所述的盐酸西那卡塞的合成方法，其特征在于：所述的汉斯酯与 所述的1_(萘-1-基）乙酮的摩尔比为I : 1~1.5 : 1，所述的手性膦配体与所述的 1-(萘-1-基）乙酮的重量比为0.01 : 1~0.1 : 1。
3. 根据权利要求1所述的盐酸西那卡塞的合成方法，其特征在于：所述的3-(3-(三氟 甲基）苯基）丙-1-胺与所述的1-(萘-1-基）乙酮的摩尔比为1 : 1。
4. 根据权利要求1至3之一所述的盐酸西那卡塞的合成方法，其特征在于：所述的不 对称还原氨化的反应温度为20~60°C，反应时间为24~60h。
5. 根据权利要求1至4之一所述的盐酸西那卡塞的合成方法，其特征在于：所述的 3-(3-(二氟甲基）苯基）丙-1-胺是以3-溴-1-二氟甲基苯为起始原料，先通过与丙稀腈 进行Heck偶联反应得到3-(3-(三氟甲基）苯基）丙烯腈，再催化氢化得到。
6. 根据权利要求5所述的盐酸西那卡塞的合成方法，其特征在于：所述的Heck偶联反 应的催化剂为四（三苯基膦）钯、DBA钯或者醋酸钯；催化剂与所述的1-溴-3-(三氟甲基） 苯的摩尔比为0.01 : 1~0.15 : 1。
7. 根据权利要求5所述的盐酸西那卡塞的合成方法，其特征在于：所述的Heck偶联反 应温度为80~120°C，反应时间为5~20h。
8. -种盐酸西那卡塞中间体的合成方法，其特征在于：它是以3-溴-1-三氟甲基苯为 起始原料，先通过与丙烯腈进行Heck偶联反应得到3-(3-(三氟甲基）苯基）丙烯腈，再催 化氢化得到3-(3-(三氟甲基）苯基）丙-1-胺。
9. 根据权利要求8所述的盐酸西那卡塞中间体的合成方法，其特征在于：所述的Heck 偶联反应的催化剂为四（三苯基膦)钯、DBA钯或者醋酸钯；催化剂与所述的1-溴-3-(三氟 甲基）苯的摩尔比为0.01 : 1~0.15 : 1。
10. 根据权利要求8或9所述的盐酸西那卡塞中间体的合成方法，其特征在于：所述的 Heck偶联反应温度为80~120°C，反应时间为5~20h。
【专利摘要】本发明公开了一种盐酸西那卡塞及其中间体的合成方法，盐酸西那卡塞是由3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺与1-(萘-1-基)乙酮进行不对称还原氨化得到；不对称还原氨化是用汉斯酯与手性膦配体联合使用进行不对称诱导。3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺则是先用3-溴-1-三氟甲基苯与丙烯腈进行Heck偶联反应得到3-(3-(三氟甲基)苯基)丙烯腈，再催化氢化得到；Heck偶联反应的催化剂为四（三苯基膦）钯、DBA钯或者醋酸钯。本发明合成盐酸西那卡塞的方法大大降低了生产成本，适合于工业化大生产，而合成3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺的方法不仅大大降低了生产成本，而且还具有较高的收率。
【IPC分类】C07C211-03, C07C209-28, C07C211-30, C07C209-48
【公开号】CN104829460
【申请号】CN201510235204
【发明人】胡锦平, 胡国宜, 郑建龙, 王永成, 李宏成
【申请人】常州市阳光药业有限公司
【公开日】2015年8月12日
【申请日】2015年5月11日