专利名称：适用于治疗共核蛋白病的化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及适用于治疗和/或预防共核蛋白病的化合物。
背景技术：
蛋白错误折叠和聚集成毒性寡聚物已经与阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)和其它与年龄相关的神经障碍中的神经退行性过程有关。总计，AD和ro仅在美国和欧洲就影响了超过一千万人。在ro和相关病情例如路易氏体型失智症(DLB)、帕金森病痴呆(PDD)、多系统萎缩(MSA)中，神经末端的损伤已经与α-共核蛋白(SYN)的异常累积有关，所述α -共核蛋白是一种在生理条件下涉及突触泡的募集和可塑性的突触蛋白。H)、PDD和DLB被共同地命名为路易氏体疾病(LBD)。在患有H)的患者中，运动缺陷已经与多巴胺能神经元的退化有关。然而，患有ro的患者同样形成非运动症状如记忆力和嗅觉的缺陷，所述缺陷是由于CNS中的其它神经元群的退化而引起的。以前的研究认为SYN是非结构化的分子，然而经过长时间的生物膜研究和分子动力学研究已经显示SYN可以采取具有在N-末端上的两个α螺旋和一个可动的C-末端尾的复合结构。基于这些研究，最近发现SYN能够形成传播型(propagating)和非传播型(non-propagating) 二聚体。传播型二聚体以尾尾相连的构象(一个SYN的N-末端与另一个SYN的N-末端相连)排列，这允许另外的SYN分子的并入。非传播型二聚体(一个SYN的N-末端与另一个SYN的C-末端相连)以头至尾的方向排列并且不允许进一步聚集。分子动力学模拟和体外研究证明传播型二聚体可能构成用于毒性寡聚物(五聚物、六聚物、七聚物)形成的病灶，其主要涉及H)和相关病情的发病机理。目前，针对ro而测试的大部分化合物被设计用于改善多巴胺能神经传递。一些新的实验化合物已经被开发用于通过阻断原纤维形成而不是寡聚物来靶向SYN聚集。PD中原纤维形成的作用是有争议的，并且大部分最近研究认为成原纤维可能在分离更加有毒的寡聚物中发挥作用。目前正在开发许多相对特异性的和非特异性的SYN抑制剂。这些分子中的大部分如姜黄色素、利福平和黄酮类显示出抗氧化属性。然而，没有已知的化合物特异性地靶向涉及毒性寡聚物形成的SYN系列。
发明内容
本发明的目的在于提供特异性阻断传播型二聚体和毒性SYN寡聚物形成的化合物。因此，这些化合物可以用于治疗患有共核蛋白病的个体，减慢所述疾病的发展并预防所述疾病的爆发。本发明涉及式(I)的化合物
权利要求
1.一种式(I)的化合物
2.根据权利要求I所述的化合物，其特征在于所述&选自苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、苯并噻吩基、吲哚基、吡嗪基、异吲哚基、异喹啉基、喹唑啉基、咪唑啉基、苯并呋喃基、唾吩基、卩比略基和唾唑基，或者包含烧氧基取代基或选自氣、氣、漠或鹏基团的齒素取代基的取代的杂环结构。
3.根据权利要求I或2所述的化合物，其特征在于所述R2是取代或未取代的选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基的环烷基基团，或者取代或未取代的选自苯基、烷氧基苯基和卤代苯基基团的芳基基团，所述卤代苯基基团包含氟、氯、溴或碘基团。
4.根据权利要求I至3中任一项所述的化合物，其特征在于所述R3选自哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、咪唑基、吡咯烷酮基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、咪唑啉基和包含甲基、乙基、丙基、丁基、戍基、己基、庚基或羊基取代基的取代的N取代喊嚷基。
5.根据权利要求I至4中任一项所述的化合物，其特征在于所述R1是双环杂芳香化合物，优选选自
6.根据权利要求I至5中任一项所述的化合物，其特征在于所述R2选自 I、
7.根据权利要求I至6中任一项所述的化合物，其特征在于所述R3选自
8.根据权利要I至7中任一项所述的化合物，其特征在于所述I选自 Z,
9.根据权利要求I至8任一项所述的化合物，其选自
10.根据权利要求I至9中任一项所述的化合物，其特征在于所述化合物是
11.根据权利要求I至10中任一项所述的化合物，其用于治疗、缓解和/或预防共核蛋白病和/或它们的综合征。
12.根据权利要求11所述的化合物，其特征在于所述共核蛋白病选自帕金森病、伴有痴呆的帕金森病、路易氏体型失智症、匹克病、唐氏综合征、多系统萎缩、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)和哈勒沃登-施帕茨综合征。
13.一种药物制剂，其包含有效量的根据权利要求I至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或者所述化合物或盐的药学上可接受的溶剂化物，和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
14.根据权利要求I至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或者所述化合物或盐的药学上可接受的溶剂化物在制备用于治疗、缓解和/或预防共核蛋白病的药物中的用途。
15.根据权利要求14所述的用途，其特征在于所述共核蛋白病选自帕金森病、伴有痴呆的帕金森病、路易氏体型失智症、匹克病、唐氏综合征、多系统萎缩、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)和哈勒沃登-施帕茨综合征。
16.一种用于治疗、缓解和/或预防共核蛋白病和/或它们的综合征的方法，所述方法通过向患有所述共核蛋白病或处于患有所述共核蛋白病的危险之中的个体施用有效量的根据权利要求I至10中任一项所述的化合物或根据权利要求12所述的药物制剂。
全文摘要
本发明涉及式(I)的化合物；其中R1是取代或未取代的芳香杂环或同素环或者取代或未取代的脂肪环杂环或同素环基团；R2是具有1至18个碳原子的烷基基团或者取代或未取代的环烷基或芳基基团；R3是取代或未取代的芳香杂环或同素环或者取代或未取代的脂肪环杂环或同素环基团；L是单键、具有1至6个碳原子的烷基基团、NHCO、O、S、NHCONH或NHCOO；X、Y和Z独立地为O、N、NH、S或CH；W是单键或具有1至6个碳原子的烷基基团；或其药学上可接受的盐或者所述化合物或盐I的药学上可接受的溶剂化物。
文档编号A61K31/427GK102725284SQ201080056802
公开日2012年10月10日 申请日期2010年12月16日 优先权日2009年12月16日
发明者E·M·罗肯施泰因, E·玛斯莉亚, I·F·齐格尔尼, W·瓦斯德洛 申请人:神经孔医疗有限公司