专利名称：三萜衍生物及用于预防或治疗c型慢性肝炎的药剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及新颖的三萜衍生物或其可药用盐、以及含有它们作为有效成分而成的用于预防或治疗C型慢性肝炎的药剂。
现有技术国内的C型肝炎病毒(HCV)的持续感染者推测为约150万 200万人，其大多数推定为呈现慢性肝炎症状的C型慢性肝炎(參照非专利文献I)。HCV感染者的80 90%若 由肝组织观察来看则为C型慢性肝炎，这些感染者的50 60%可能会由慢性肝炎进展到肝硬化、肝细胞癌(參照非专利文献2)。肝癌大多由HCV的感染引起，肝癌的死亡人数为全年约3万人(參照非专利文献3)。另ー方面，虽然在各外国每个国家都有差异，但推定美国为410万人(320万人为慢性肝炎)感染HCV，欧洲为约900万人感染HCV (參照非专利文献4、5)，C型肝炎也成为世界上重要的医疗上的问题。成为C型慢性肝炎的预防或治疗的对象的患者为感染HCV的患者。已知HCV中作为基因型(Genotype)主要有I型至6型的6个类型，特别是基因型I型、基因型2型在世界上广泛分布(參照非专利文献6、7)。这些基因型的类型中进ー步存在亚型。亚型的差异可由构成HCV的RNA的特定区域的碱基序列所识别，也可进行各亚型的HCV量測定(參照非专利文献8)。C型慢性肝炎的预防或治疗中，将HCV的除去作为目的而广泛使用干扰素(IFN)。IFN是由病毒感染时的天然免疫系统产生，具有抑制病毒复制的抗病毒活性的生理活性物质。已知IFN为具有高度同源性的种特异性蛋白质，4类IFN存在于人(參照非专利文献9)。现在，包括在IFN上加成聚こニ醇(PEG)而延长体内持续时间的类型在内的几种不同类型的干扰素a (IFNa )、干扰素0 (IFN^ )作为对C型慢性肝炎显示效果的药品被认可(參照非专利文献10)。作为左右C型慢性肝炎中的IFN的效果的因素，已知患者的血中的HCV量与HCV的基因型是重要的。明确了在血中的HCV量为高病毒量(lMeq/ml、5. 0LogIU/ml (IOOKIU/ml)或300fmol/L以上)的情况下、HCV的基因型为基因型I型或4型的情况下，IFN的效果低，特别是在基因型Ib的情况下IFN的效果最低(參照非专利文献11，12)。现在，对于C型慢性肝炎患者，peg干扰素(PEG-IFN)与利巴韦林(Ribavirin)的48周并用疗法成为标准治疗法，作为效果最高的治疗法而受到期待。然而，特别是血中的HCV为基因型Ib且为高病毒量的患者最难治疗，该效果停留在约50%左右(參照非专利文献 11)。作为该理由，可以认为基因型Ib对于标准治疗法显示治疗抵抗性等的病毒侧的要因以外，因由利巴韦林所产生的贫血等副作用，需要減少药剂量的量，由于治疗效果不充分而变成治疗中断、中止的影响大(參照非专利文献6，13)。这样，对于现在可使用的药剂，存在治疗困难的C型慢性肝炎难治病例，成为医疗上要解决的大课题。我国的C型慢性肝炎患者中7成以上为基因型Ib的患者，高龄者的患者的比率也高。近年来,作为包括C型慢性肝炎难治病例在内的C型慢性肝炎患者的治疗药,直接抑制HCV增殖的药剂研究正进行着。期待使用在IFN与利巴韦林并用的标准疗法中所追加的3剂 多剂并用疗法，含C型慢性肝炎难治病例在内将HCV从体内早期除去。然而，直接抑制HCV增殖的药剂被指出存在使HCV产生抗药性、因药剂固有的副作用而无法完成治疗等至今要解决的课题，现在，作为用于C型慢性肝炎难治病例的预防或治疗的药剂，并不存在一般可使用的药剂(參照非专利文献14)。此外，期待高治疗效果时，需要并用利巴韦林，因而无法回避因利巴韦林所产生的副作用的课题。若开发对于C型慢性肝炎难治病例为有用且安全性高的药剂，则可解决这些医疗上的课题，今后，可期待作为更高度难治疗的HCV的亚型等的治疗剂、或者作为与直接抑制HCV増殖的药剂、含有干扰素制剂的抗HCV药等多种组合而可并用的治疗效果高的治疗剂的利用。
另ー方面，已报告三萜衍生物的一部分具有肝细胞损伤抑制效果(參照专利文献1，2)。已报告特别是作为来自大豆皂草精醇B的三萜衍生物的22 P -甲氧基齐墩果-12-烯-3 P，24- ニ醇不仅具有肝细胞损伤抑制效果，而且通过与干扰素组合而具有协同性抗HCV活性(參照专利文献3)。然而，对于22 P -甲氧基齐墩果-12-烯-3 P，24- ニ醇以外的来自大豆皂草精醇B的三萜衍生物，未知抗HCV活性。现有技术文献专利文献专利文献I :日本专利第3279574号专利文献2 :日本专利第3727353号专利文献3 :国际公开第2008/004653号非专利文献非专利文献I:日本肝脏学会編，“慢性肝炎の治療ガイド”，(株)文光堂，2008年，P.21非专利文献2 :饭野四郎，“C型肝炎治療ガイドライン”，日本临牀，2004，第62卷，増刊号7, p. 342-346非专利文献3 :依据国立癌症中心癌症对策情报中心.人口动态统计(厚生劳动省大臣官房统计情报部编)的癌症死亡数据(1958年 2005年)非专利文献4 :“Annals of Internal Medicine”，(美国)，2006 年，144卷，p.705-765非专利文献5 :“ELPA、Smnmary expert reco_endations，，，(比利吋)，2OO9 年非专利文献6:“New England Journal of Medicine”，(美国)，2001 年，345卷，Nol’p. 41-52非专利文献7 Journal of Clinical Microbiology”,(美国)，1994 年，32卷，No4, p. 884-892非专利文献8 Journal of Clinical Microbiology”，(美国)，2006年，p. 318-323非专利文献9 :“Annual Review of Biochemistry”,(美国)，1987 年，第 56卷，p. 727-777非专利文献10 〔慢性肝炎の治療ガイド2008〕，日本肝脏学会编，2008年
非专利文献11 :“B型，C型肝炎治療にぉける新たな問題点，，，Medical Journal公司，2008 年，p. 19-25非专利文献12 :“Lancet”，(英国)，1998 年，第 352 卷，第 9138 号，p. 1426-1432非专利文献13 ウイルス肝炎の新しい治療法，，，Medical View公司，2008年，第25卷，第3号，p.76-81非专利文献14 'Nature Reviews”，(美国)，2007 年，第 6 号，p. 99 ト 1000
发明内容
发明所要解决的课题本发明是鉴于这样的状况而作出的，其目的是提供一种新颖的三萜衍生物。在本发明的优选形态中以提供与以往的三萜衍生物相比对于C型慢性肝炎显示更强抗病毒活性的三萜衍生物为目的。在本发明的其它优选形态中以提供具有良好体内动力学的三萜衍生物为目的。此外，本发明也以提供将这些三萜衍生物作为有效成分的用于预防或治疗C型慢性肝炎的药剂为目的。解决课题的手段本发明者为了解决上述课题而反复进行了详细研究，结果成功合成具有多种取代基的新规的三萜衍生物。对于合成的三萜衍生物，进行抗HCV作用的研讨，结果发现与以往的22 0 -甲氧基齐墩果-12-烯-3 0，24-ニ醇相比较显示更强的抗HCV作用的多个化合物。此外，大多数这些化合物也显示良好体内动力学。由这样的特性，本发明者发现鉴定出的三萜衍生物可成为C型慢性肝炎的优良预防剂或治疗剂，从而完成本发明。即，本发明提供下述发明。(I)通式(I)所示的三萜衍生物或其可药用盐，
权利要求
1.通式(I)所示的三萜衍生物或其可药用盐，
2.通式(I)所示的三萜衍生物或其可药用盐，
3.通式(I)所示的三萜衍生物或其可药用盐，
4.通式(I)所示的三萜衍生物或其可药用盐，
5.通式(I)所示的三萜衍生物或其可药用盐，
6.如权利要求I 5中任一项所述的三萜衍生物或其可药用盐，该三萜衍生物或其可药用盐的C型肝炎病毒的抑制活性的IC50值为20 ii M以下。
7.ー种用于预防或治疗C型慢性肝炎的药剂，其是含有权利要求I 6中任一项所述的三萜衍生物或其可药用盐作为有效成分而成的。
8.如权利要求7所述的药剂，其含有可药用载体。
9.如权利要求7或8所述的药剂，其是进ー步组合干扰素而成的。
10.一种预防或治疗C型慢性肝炎的方法，其包括以下步骤向需要进行C型慢性肝炎的预防或治疗的患者以预防上或治疗上的有效量施用权利要求7 9中任ー项所述的药齐U。
11.权利要求I 6中任一项所述的三萜衍生物或其可药用盐的使用方法，其用于制造用于预防或治疗C型慢性肝炎的药剂。
12.如权利要求11所述的使用方法，用于预防或治疗C型慢性肝炎的药剂为权利要求7 9中任一项所述的药剂。
13.如权利要求I 6中任一项所述的三萜衍生物或其可药用盐，其用于预防或治疗C 型慢性肝炎。
全文摘要
本发明提供通式(I)所示的三萜衍生物或其可药用盐、及将它们作为有效成分的用于预防或治疗C型慢性肝炎的药剂。〔式(I)中，R1表示羧基、羟基甲基、-CH2OSO3H或式(II)，R2表示-OR3或-O-(CH2)m-OR4。其中R3表示可被羟基甲基、二甲基氨基甲基、苯基氨基甲基、吗啉代甲基、羧基或甲酰基取代的苄基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基或羟基C1-6烷基，R4表示可被羧基取代的苯基，m表示1～3的整数。但是，R1为-CH2OH且R3为C1-6烷基、C2-6链烯基或苄基的情况除外。〕
文档编号A61P1/16GK102656181SQ20108005697
公开日2012年9月5日 申请日期2010年12月15日 优先权日2009年12月15日
发明者诚 石川, 宣人 箕轮, 幸吉 铃木, 重辉 铃木, 信 青木 申请人:明治制果药业株式会社