具有改善的防潮效果的基于聚乙烯醇-聚醚接枝共聚物与聚乙烯醇组合的涂膜剂的制作方法

专利名称：具有改善的防潮效果的基于聚乙烯醇-聚醚接枝共聚物与聚乙烯醇组合的涂膜剂的制作方法
具有改善的防潮效果的基于聚乙烯醇-聚醚接枝共聚物与 聚乙烯醇组合的涂膜剂本发明涉及用于药物或膳食活性成分或营养增补剂的剂型涂覆的膜涂料，其中所 述膜涂料组合物由聚乙烯-聚醚接枝共聚物与聚乙烯醇的共加工混合物(组分A)、乙烯基 吡咯烷酮_乙酸乙烯酯共聚物(组分B)、有机或无机颜料(组分C)、任选的表面活性剂，优 选HLB值大于10的的表面活性剂(组分D)和其他常规涂料成分组成。所述膜涂料优选意 欲用于瞬间释放涂层。出于不同原因，固体给药剂型具有快速可溶的涂层。以此方式，例如可改善外观、 可辨性和吞咽性，遮盖苦味或者保护给药剂型对抗外部影响，例如潮湿或氧气。由于膜涂层 应快速溶于各种含水介质包括人胃液和肠液中，涂料制剂的最重要成分必须是水溶性的成 膜聚合物。对片剂涂覆而言，所用成膜聚合物主要为羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素，尽 管这些物质具有严重的缺陷。例如，这些聚合物在水中的粘度非常高且由于在较高浓度下 具有高粘度，无法保持喷嘴中的精细雾化且涂层变得粗糙、不均匀和不具备吸引力，因而仅 允许至多约10%的浓度。此外，这些聚合物非常脆且在储存期间经常开裂，尤其是当芯体积 由于吸潮或释放而改变时。聚乙烯醇_聚醚接枝共聚物作为药物给药剂型中涂料组合物或粘合剂、作为包装 材料或者作为化妆品、皮肤病或卫生制剂中的添加剂的用途是已知的，例如W000/18375。因 此，例如描述了膜涂料组合物的配制剂，其由聚乙烯醇-聚醚接枝共聚物和用于着色和覆 盖的常规涂料成分，即氧化铁、滑石和二氧化钛组成。尽管这类涂层是柔性的，但是其比较 柔软且当在其上施加剪切力时呈现出磨损现象。这尤其在极大涂层批料的情况下发生，因 为此时由大批片剂以及片剂在转鼓中的翻滚运动所导致的压力相应产生高剪切力。由于许 多药剂以及一些辅料极其亲脂，涂层通常不能与片剂表面很好地粘附。此外，这类膜涂料组 合物的光滑度和光泽通常不令人满意。聚乙烯醇同样已知为成膜剂，但由于各种缺点而很少使用。W001/04195描述了由 聚乙烯醇、增塑剂和滑石组成的含聚乙烯醇制剂的用途。这些制剂的缺点是在涂料水溶液 的制备过程中缓慢溶解、高粘度、在喷雾溶液中的低浓度、使用增塑剂且膜涂料具有低溶解 速率(尤其是在储存后)，以及在储存后膜涂层发脆且伴随有开裂。此外，较高浓缩的聚乙 烯醇溶液(>8%)的喷雾导致在喷嘴处形成线状物。在药典中也称为共聚维酮且由N-乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯以60:40重量比 获得的共聚物同样已知为成膜剂。由于共聚维酮的吸水性较高，共聚维酮本身几乎不适于 作为成膜剂且通常与较少吸湿的物质组合以改善膜涂层的脆性和溶解性。还应提及的是 共聚维酮可用作底涂层，从而在施加含水涂料溶液或膜涂料之前保护具有湿敏活性成分的 片剂芯(参见 V. Biihler,“Polyvinylpyrrolidone Excipients for Pharmaceuticals，，,第 214-216 页，Springer Verlag Berlin Heidelberg 2005)。然而，共聚维丽自身仅可作为 中间层由有机溶液施加。颜料是膜涂料的必要成分。在膜涂料中，其不仅起着色作用，而且也可起一定的阻 隔作用。然而，就施加角度而言，膜涂料组合物中的较高颜料含量是不利的，因为一方面将较高颜料比例掺入含水喷雾悬浮液中很复杂，另一方面具有高颜料含量的悬浮液的喷雾也 更难以控制。此外，还存在具有高颜料含量的喷雾悬浮液具有更大的分离倾向这一事实。W003/070224描述了由聚乙烯醇-聚醚接枝共聚物、具有羟基、酰胺或酯官能的组 分以及其他常规涂料成分构成的涂层。此时，首先制备物理混合物形式的进料物质的预混 物，然后将其分散于水中。这些制剂具有分离倾向且不具有良好的粗糙度值。W02006/002808描述了基于聚乙烯醇-聚醚接枝聚合物的可快速分散膜涂料组合 物，所述组合物由于特别细碎的颜料而具有低粗糙度和良好的物理稳定性。还描述了两种 聚合物的组合，例如所述接枝聚合物与乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯6:4共聚物的组合。然 而，这类涂料组合物受限于颜料负载量。这类膜的水汽渗透性也仍不能令人满意。原则上希望膜涂料具有尽可能高的50重量％或更高的颜料负载量。然而，迄今为 止，已知具有较高颜料负载量的膜涂料组合物不能满足水汽渗透性的要求。本发明的目的是寻找膜涂料组合物，其具有改善的对活性成分的湿气保护。这类 膜涂料组合物应可尽可能快地溶于水中，且因此适于瞬间释放剂型。此外，所述膜涂料应优 化其颜料负载量。所述涂料组合物即使呈粉末形式也应不具有各成分间发生分离的倾向， 尤其是颜料与聚合物不发生分离，且此外应具有优异的流动性。因此，发现了基于聚乙烯醇-聚醚接枝聚合物与聚乙醇的共加工混合物(组分A)、 重量比为6:4的N-乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(组分B)、颜料(组分C)、任选表 面活性剂(组分D)和任选其他药物辅料(组分E)的涂料组合物。所述膜涂料组合物可由如下组分组成A) 10-75重量％聚乙烯醇-聚醚接枝共聚物与聚乙烯醇的共加工混合物(组分),B) 5-45重量％聚乙烯基吡咯烷酮或乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(组分 B)，C) 10-85重量％颜料(组分C)，D) 0-10重量％ —种或多种表面活性剂(组分D)，和E) 0-30重量％其他常规涂料成分(组分E)，其中组分A-E的量加和为100重量％。组分A为聚乙烯醇-聚醚接枝共聚物与聚乙烯醇的共加工混合物。聚乙烯醇-聚醚接枝共聚物应理解为意指可通过至少一种脂族C1-C24羧酸的乙烯 基酯，优选乙酸乙烯酯在作为接枝基质的聚醚存在下聚合并随后使聚乙烯基酯基团完全或 部分皂化而获得的聚合物。优选平均分子量为400-50000g/mol，尤其优选1500-20000g/mol的聚醚。这类接枝共聚物的制备本身是已知的。DE1077430描述了乙烯基酯于聚亚烷基二醇上的接枝聚合物的制备。DE1094457和DE1081229描述了通过乙烯基酯皂化制备聚乙烯醇于聚亚烷基二醇 上的接枝聚合物，及其作为保护性胶体、水溶性包装膜、作为织物施胶剂和整理剂以及在化 妆品中的用途。优选聚乙烯基酯基团的皂化度>70mol%，特别优选>80mol%，非常特别优选 >85mol%的聚合物。特别优选其中乙酸乙烯酯用作待接枝单体且聚乙二醇6000用作接枝基质，且酯基皂化度>85mol%的聚乙烯醇-聚醚接枝共聚物，其中分子结构部分聚乙烯/聚乙二醇 6000的质量比为75:25。聚乙烯醇应理解为意指通常通过聚合乙酸乙烯酯并皂化乙酸酯基而获得的均聚 物。合适的聚乙烯醇优选具有>80mol%，优选>85mol%的水解度(乙酸酯基团的皂化度)。 20° C下，4%重量浓度水溶液的粘度可为3-30mPas，优选为3_20mPas。将接枝聚合物和聚乙烯醇共加工，以使得存在各组分的充分混合的混合物。由于 制备工艺的原因，各组分彼此包埋，这意味着它们不发生分离且该包埋不再能通过使用机 械手段而分离。组分A通过将所述聚合物的水溶液联合喷雾而制备。优选组分A还包含二氧化硅。特别优选组分A由55-65重量％接枝聚合物、35_45 重量％聚乙烯醇和0. 1-0. 3重量％ 二氧化硅构成。组分A优选以15-60重量％，特别优选以20-45重量％的量存在。此外，所述膜涂料组合物包含在药典中称为共聚维酮的共聚物作为组分B，其由重 量比为60:40的乙烯基吡咯烷酮与乙酸乙烯酯获得。在水中1重量％浓度下测得的这些聚 合物的Fikentscher K值为20-50，优选为25-35。组分B优选以5_35重量％，尤其优选以 5-20重量％的量存在。此外，所述膜涂料组合物包含有机或无机颜料作为组分C。所用术语“颜料”是指不溶于涂覆介质中的赋予颜色或白色的物质。颜料可为无 机或有机颜料。合适的无机颜料为硅酸铝、硅酸镁、硅酸镁铝、氧化铁、二氧化钛、氧化锌、二氧化 硅或磷酸氢钙。其中主要合适的为硅酸铝、高岭土。尤其重要的为硅酸镁、滑石。优选颜料 为氧化铁和选自二氧化钛、滑石和高岭土的白色颜料。合适的有机颜料为有机着色色淀或其混合物。可使用的有机着色色淀例如为喹啉 黄色淀、酒石黄色淀、橙黄色淀、FD&C铝黄色淀、胭脂红色淀、赤藓红色淀、偶氮玉红色淀、靛 蓝色淀、P胡萝卜素。颜料优选以20-75重量％的量存在。需要的话，可使用表面活性剂作为组分D，优选使用HLB值大于10 (HLB值亲水亲 油平衡值；参见 Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe [辅料词典],Editio Cantor Verlag Aulendorf，第5版(2002)，第115-121页)的表面活性剂。如果使用表面活性剂，则其可以 以0. 1-10重量％，优选1-5重量％的量使用。特别合适的有C8-C3(l脂肪酸、C8-C30烷基磺酸、C8-C30烷基硫酸、C8-C30烷基芳基磺 酸或二辛基磺基琥珀酸的碱金属盐，c8-c3(l脂肪酸的乙氧基化物、c8-c3(l脂肪醇、脂肪酸甘油 酯、失水山梨糖醇脂肪酸酯、失水山梨糖醇醚或酚，以及聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物。 所述物质类别的实例为硬脂酸钠、油酸钠、月桂基磺酸钠、月桂基硫酸钠、聚氧乙烯(9)单 硬脂酸酯、聚氧乙烯(10)硬脂基鲸蜡基醚、多氧乙基醚80、多氧乙基醚20、乙氧基化蓖麻油 (35E0)、乙氧基化氢化蓖麻油(40E0)、乙氧基化12-羟基硬脂酸(15E0)、泊洛沙姆188、泊洛 沙姆408。此外，所述膜涂料也可包含其他作为常规涂料成分的辅料作为组分E。其他常规涂 料成分包括水溶性染料、防粘剂、填料、光泽改进剂、防泡剂、保护性胶体、缓冲物质、pH调 节物质和增粘剂。
本发明膜涂料组合物可首先制成白色制剂，随后可向其中加入其他粉状颜色赋予 组分。所述膜涂料的有利性能也可在该程序中得以保留。本发明制剂通常不需要增塑剂。不需要增塑剂是一个巨大的优势，因为增塑剂通 常在涂覆剂型的储存过程中导致问题。例如，增塑剂可迁移至芯中并改变活性成分的物理 和化学性质，由于开裂倾向而使膜变脆。此外，大多数增塑剂都具有一定的挥发性，这同样 导致发脆。然而，需要的话，也可添加增塑剂。所述膜涂料组合物可例如通过首先将组分A和B溶于水中而制备。然后可将该溶 液与含水颜料悬浮液合并。所述颜料悬浮液可通过将颜料均化于水中(合适的话，添加表 面活性物质)而获得。此外，所有进料物质也可一起引入水中并均化。在该程序中，也可使用消泡剂。用于所述程序中的水量以使得所得本发明膜涂料组合物的含水分散体的固含量 为5-45重量％，优选15-30重量％的方式选择。所述含水膜涂料组合物也可转化成干粉。含水分散体的干燥可在喷雾干燥器、 桨式干燥器或流化床干燥器中进行。通常借助压力将待干燥的分散体雾化并借助热空气 干燥。为了在干燥过程中雾化悬浮液，施加大于0. IMPa，优选大于2.0MPa，特别优选大 于8. OMPa的压力。雾化可借助单物质喷嘴、双物质喷雾或借助旋转盘进行。干燥可在 50-200° C，优选80-180° C的进气温度下进行。本发明膜涂料组合物也可以以粉末或粒度为5-1000 u m的颗粒形式获得。需要的 话，粒度也可通过研磨法调节。对粉末的涂覆而言，可将本发明制剂搅拌入水中，合适的话与其他添加剂，尤其是 赋予颜色的添加剂混合，并借助合适的喷雾装置施加至基材上，此时膜涂层可通过引入加 热空气而连续干燥。对粉状膜涂料组合物的再分散而言，通常不需要高剪切搅拌工具，而是 仅需简单的低速搅拌器。所述膜涂料可在所有适于固体药物给药剂型和营养增补剂的涂覆装置中施加，如 水平转鼓涂布机、流化床涂布机、浸池拖刀涂布机和涂布盘。对涂料制剂的雾化而言，优选使用双材料喷嘴。进气温度应为20-90° C，优选 30-70。 Co原则上可涂布具有半球形、凹陷或凸起表面的所有芯剂型，不论其是圆的、多边形 的、椭圆形的还是足球形的。所述芯也可载有底涂层，通常施加底涂层以额外保护活性成分例如对抗氧气、涂 料以及胃和肠内容物的质子或化学物质。也可在本发明膜涂料上施加组成不同的其他膜涂料。因此，可施加例如无色膜涂 料或特殊光泽层。就活性成分而言，对本发明的剂型没有任何限制。可使用选自所有适应症领域的 活性成分、人类药剂和动物药剂、维生素、类胡罗卜素、保健食品、膳食活性成分或营养增补 齐U、矿物质、微量元素等。所述活性成分可具有不同的物理化学性质如亲脂性、溶解性、粒 度、颗粒结构、表面等。待涂覆的给药剂型可以以片剂、胶囊或挤出物形式存在。本发明膜涂料组合物具有改善的水汽渗透性。尤其对湿敏活性成分而言这是有利的。
实施例除非另有说明，百分比是指重量％。进料物质⑷组分A :60重量％聚乙烯醇-聚乙二醇6000接枝聚合物(PVA:PEG重量比 75:25，皂化度9411101%)、40重量％聚乙烯醇(Mowiol 5-88，Kuraray，根据 DIN 53015 的粘度为5-6mPas)以及基于PVA-PEG与PVA总量为0. 2重量％ 二氧化硅(Kollicoat Protect, BASF)的共喷雾混合物(B)组分B 60重量%N_乙烯基吡咯烷酮与40重量％乙酸乙烯酯的共聚物(共聚 维酮)(Ko丨lidon va 64，basf se)SDS:月桂基硫酸钠喷雾悬浮液的制备一通用程序在搅拌下，将组分A和B溶于水中以获得20重量％浓度的溶液。在Ultra-Turrax 混合机中用水均化颜料，以获得固含量为20重量％的颜料悬浮液。然后将该颜料悬浮液搅 拌入组分A和B的溶液中。表组成(基于固体)=100重量％
权利要求
1.一种基于聚乙烯-聚醚接枝聚合物与聚乙烯醇的共加工混合物(组分A)、N-乙烯 基吡咯烷酮_乙酸乙烯酯共聚物(组分B)和颜料(组分C)的膜涂料组合物。
2.根据权利要求1的膜涂料组合物，额外包含表面活性剂(组分D)。
3.根据权利要求1或2的膜涂料组合物，额外包含其他药物辅料(组分E)。
4.根据权利要求1-3中任一项的膜涂料组合物，包含A)10-75重量％聚乙烯醇-聚醚接枝共聚物与聚乙烯醇的共加工混合物(组分)，B)5-35重量％乙烯基吡咯烷酮_乙酸乙烯酯共聚物(组分B)，C)10-85重量％颜料(组分C)，D)0-10重量％ —种或多种表面活性剂(组分D)，E)0-30重量％其他常规涂料成分(组分E)，其中组分A-E的量加和为100重量％。
5.根据权利要求1-4中任一项的膜涂料组合物，包含A)15-60重量％聚乙烯醇-聚醚接枝共聚物与聚乙烯醇的共加工混合物(组分)，B)5-30重量％乙烯基吡咯烷酮_乙酸乙烯酯共聚物(组分B)，C)20-75重量％颜料(组分C)，D)0-10重量％ —种或多种表面活性剂(组分D)，和E)0-30重量％其他常规涂料成分(组分E)。
6.根据权利要求1-5中任一项的膜涂料组合物，包含A)20-45重量％聚乙烯醇-聚醚接枝共聚物与聚乙烯醇的共加工混合物(组分)，B)5-20重量％乙烯基吡咯烷酮_乙酸乙烯酯共聚物(组分B)，C)20-75重量％颜料(组分C)，D)0-10重量％ —种或多种表面活性剂(组分D)，和E)0-30重量％其他常规涂料成分(组分E)。
7.根据权利要求1-6中任一项的膜涂料组合物，包含通过乙酸乙烯酯在作为接枝基质 的聚醚存在下聚合并将乙酸酯基团皂化超过85mol%而获得的聚乙烯醇-聚醚接枝聚合物 作为组分A。
8.根据权利要求1-7中任一项的膜涂料组合物，在组分A中包含水解度>80mol%的聚 乙烯醇。
9.根据权利要求1-8中任一项的膜涂料组合物，包含通过将聚乙烯醇-聚醚接枝聚合 物与聚乙烯醇的合并溶液喷雾而获得的组分A。
10.根据权利要求1-9中任一项的膜涂料组合物，包含有机或无机颜料作为组分C。
11.根据权利要求1-10中任一项的膜涂料组合物，包含N-乙烯基吡咯烷酮与乙酸乙烯 酯的重量比为6:4的共聚物作为组分B。
12.根据权利要求1-11中任一项的膜涂料组合物，包含HLB值大于10的表面活性剂作 为组分D。
13.根据权利要求1-12中任一项的膜涂料组合物，包含其量为1-5重量％的组分D。
14.根据权利要求1-13中任一项的膜涂料组合物，包含月桂基硫酸钠作为组分D。
15.根据权利要求1-14中任一项的膜涂料组合物，包含水溶性染料、防粘剂、填料、光 泽改进剂、防泡剂、保护性胶体、缓冲物质、pH调节物质、增粘剂或其混合物作为组分E。
16.根据权利要求1-14中任一项的膜涂料组合物，其呈粉末或含水分散体形式。
17.一种具有膜涂层的剂型，其中所述膜涂层通过施加根据权利要求1-16中任一项的 膜涂料组合物而获得。
18.根据权利要求1-16中任一项的膜涂料组合物在涂覆包含药物、膳食活性成分或营 养增补剂的剂型中的用途。
全文摘要
基于聚乙烯-聚醚接枝聚合物与聚乙烯醇的共加工混合物(组分A)、N-乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(组分B)和颜料(组分C)的涂膜剂。
文档编号A61K9/32GK102665696SQ201080056972
公开日2012年9月12日 申请日期2010年12月14日 优先权日2009年12月16日
发明者T·切赫, T·阿格内塞, V·盖塞尔哈特 申请人:巴斯夫欧洲公司