一种吸入用硫酸沙丁胺醇溶液组合物及其制备方法
【专利摘要】本发明提供了一种吸入用硫酸沙丁胺醇溶液组合物及其制备方法。本发明的吸入用硫酸沙丁胺醇溶液含有硫酸沙丁胺醇、依地酸二钠、注射用水，在其制备过程中充入氮气或二氧化碳。本发明的吸入用硫酸沙丁胺醇溶液组合物具有处方简单、有关物质含量低、储存稳定性高、适合工业化生产等优点。
【专利说明】
一种吸入用硫酸沙丁胺醇溶液组合物及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种吸入用硫酸沙丁胺醇溶液组合物及 其制备方法。
【背景技术】
[0002] 硫酸沙丁胺醇(Salbutamol sulfate)，又称舒喘灵，是一种具有高度选择性的支 气管平滑肌β2_肾上腺素受体激动剂，对于松弛支气管平滑肌，解除支气管平滑肌痉挛具有 明确的活性，其对心肌m受体的激动作用较弱，是一种安全、有效的平喘药物。在临床上，吸 入用硫酸沙丁胺醇溶液常用于治疗各种类型的气道阻塞，如支气管哮喘、慢性阻塞性肺病 (C0PD)、喘息型气管炎以及肺气肿患者的支气管痉挛。硫酸沙丁胺醇的分子式为 (C 13H2lN03)2 · H2SO4,结构式如下：
[0004] 目前，硫酸沙丁胺醇已上市了多种制剂形式，例如片剂、胶囊、注射剂、气雾剂、粉 雾剂等。其中，吸入用硫酸沙丁胺醇溶液具有药物直达病灶、起效迅速等优点，但作为溶液 剂，如何提高其储存稳定性一直是本领域技术人员迫切追求的目标。
[0005] 0附7200364、0附012043864、0附053267894、0附022585044等针对硫酸沙丁胺醇或 与盐酸氨溴索联用的溶液制剂进行了研究，但上述研究存在处方组份多、制备工艺复杂、制 剂有关物质含量高、储存稳定性低等缺点。例如，CN104224760A公开的硫酸沙丁胺醇雾化吸 入溶液，其在注射用水充入氮气，不但要严格控制残氧量（需要指出的是，在工业生产条件 下，将残氧量控制到< 1.3ppm的难度很大），还需要严格地控制水温，且不能耐受高温灭菌， 药液中需加入抗微生物性防腐剂苯扎氯铵，而重复使用含有苯扎氯铵的药剂可能导致反常 的支气管收缩。因此，制备一种稳定性高、有关物质含量低、处方及制备工艺简单的吸入用 硫酸沙丁胺醇溶液仍然是需要本领域技术人员解决的重要课题。
【发明内容】
[0006] 针对本品种存在的上述技术问题，本发明的目的是提供一种稳定性高、有关物质 含量低、处方及制备工艺简单的吸入用硫酸沙丁胺醇溶液。
[0007] 经过大量的试验研究，
【申请人】在众多的药用辅料中确定了一种能够完美解决上述 技术问题的辅料一一依地酸二钠。含有特定量依地酸二钠的吸入用硫酸沙丁胺醇溶液组成 简单，溶液有关物质含量低，稳定性高，制备工艺极为简单，生产中不需严格控制残氧量，一 般生产条件均可达到，而且制备的溶液可以耐受高压灭菌，基于此
【申请人】完成了本发明。
[0008] 具体地，本发明提供了一种吸入用硫酸沙丁胺醇溶液组合物，包括：
[0009] 硫酸沙丁胺醇（以沙丁胺醇计） 2-20mg，
[0010] 依地酸二钠 0.1-10mg，
[0011] 注射用水 加至2-10ml。
[0012] 更具体地，本发明提供了一种吸入用硫酸沙丁胺醇溶液组合物，其组成如下：
[0013] 硫酸沙丁胺醇（以沙丁胺醇计） 2-20mg，
[0014] 依地酸二钠 0.1-10mg，
[0015] 注射用水 加至2-10ml。
[0016] 其中，依地酸二钠优选为0.2-10mg，特别优选为0.2-3mg。
[0017] 特别地，本发明提供了一种吸入用硫酸沙丁胺醇溶液组合物，其组成如下：
[0018] 硫酸沙丁胺醇（以沙丁胺醇计） 2.5mg，
[0019] 依地酸二钠 0.2mg，
[0020] 注射用水 加至2.5ml。
[0021] 特别地，本发明提供了一种吸入用硫酸沙丁胺醇溶液组合物，其组成如下：
[0022]硫酸沙丁胺醇（以沙丁胺醇计） 5mg，
[0023] 依地酸二钠 3mg，
[0024] 注射用水 加至2.5ml。
[0025] 特别地，本发明提供了一种吸入用硫酸沙丁胺醇溶液组合物，其组成如下：
[0026]硫酸沙丁胺醇（以沙丁胺醇计） 20mg，
[0027] 依地酸二钠 10mg，
[0028] 注射用水 加至10ml。
[0029] 其中，作为本发明的优选技术方案，所述的吸入用硫酸沙丁胺醇溶液组合物还包 括渗透压调节剂，选自氯化钠、甘露醇、葡萄糖等，优选含量为〇. 9 %的氯化钠。
[0030] 其中，作为本发明的优选技术方案，所述的吸入用硫酸沙丁胺醇溶液组合物还包 括利用选自硫酸、枸橼酸、盐酸、醋酸、酒石酸、乳酸等的pH调节剂调节pH为3.0-5.0。
[0031] 其中，作为本发明的优选技术方案，所述的吸入用硫酸沙丁胺醇溶液组合物还包 括抗氧剂，选自甲醛合次硫酸钠、甲硫氨酸等。
[0032] 其中，作为本发明的优选技术方案，所述的吸入用硫酸沙丁胺醇溶液在制备过程 中包括冲入氮气或二氧化碳的步骤。
[0033] 另外，本发明还提供了所述吸入用硫酸沙丁胺醇溶液组合物的制备方法，包括:在 总用水量5%_95%的水中充入氮气或二氧化碳(对残氧量没有特殊要求，按照一般条件充 入即可），加入原辅料搅拌溶解，加水至全量，过滤除菌，无菌充氮分装包装，即得;或分装后 于121°C灭菌15分钟，包装，即得。
【具体实施方式】
[0034]本发明的【具体实施方式】仅为进一步对本发明进行举例性说明，不应被解释为对本 发明的任何限制。
[0035]实施例中所用的原辅材料均为市购。
[0036]实施例1本发明的吸入用硫酸沙丁胺醇溶液
[0037]处方：
[0038] 硫酸沙丁胺醇（以沙丁胺醇计） 2.5g，
[0039] 依地酸二钠 0.2g，
[0040] 注射用水 加至2.5L。
[0041] 制备方法：
[0042] 水中充入氮气或二氧化碳，加入原辅料搅拌溶解，加水至全量;过滤除菌，无菌充 氮分装，2.5ml/支，包装，即得。
[0043] 实施例2本发明的吸入用硫酸沙丁胺醇溶液
[0044] 处方：
[0045]硫酸沙丁胺醇（以沙丁胺醇计） 5g，
[0046] 依地酸二钠 3g，
[0047] 注射用水 加至2.5L。
[0048]制备方法：
[0049] 水中充入氮气或二氧化碳，加入原辅料搅拌溶解，加水至全量;过滤除菌，2.5ml/ 支，分装后于121°C灭菌15分钟，包装，即得。
[0050] 实施例3本发明的吸入用硫酸沙丁胺醇溶液
[0051] 处方：
[0052]硫酸沙丁胺醇（以沙丁胺醇计） 10g，
[0053] 依地酸二钠 5g，
[0054] 注射用水 加至10L。
[0055]制备方法：
[0056] 10ml/支，同实施例1。
[0057] 实施例4本发明的吸入用硫酸沙丁胺醇溶液
[0058] 处方： 硫酸沙丁胺醇（以沙丁胺醇计）2:0g， 依地酸二钠 10g,
[0059] pH调节剂 调节pH至5.0， 注射用水 加至10L。
[0060] 制备方法：
[0061 ]水中充入氮气或二氧化碳，加入原辅料搅拌溶解，调节pH至5.0，加水至全量;过滤 除菌，10ml/支，分装后于121°C灭菌15分钟，包装，即得。
[0062] 实验例吸入用硫酸沙丁胺醇溶液的稳定性研究
[0063] 取实施例1-4制得的吸入用硫酸沙丁胺醇溶液，在40°C、RH75 %的条件下储存12个 月，按照中国药典2015年版二部硫酸沙丁胺醇中有关物质方法，检测其有关物质百分含量， 与上市产品的对比检测结果如下：
[0065]可见，与上市产品相比，本发明制备的吸入用硫酸沙丁胺醇溶液具有有关物质含 量低、稳定性高等优点。即使经过高温灭菌处理(如实施例2、4)，也未对本发明的吸入用硫 酸沙丁胺醇溶液的有关物质含量和稳定性造成任何影响。另外需要指出的是，万托林如经 121°C高温灭菌处理，其有关物质含量将增高至0.8 %以上。
【主权项】
1. 一种吸入用硫酸沙丁胺醇溶液组合物，包括： 硫酸沙丁胺醇（以沙丁胺醇计）2-20mg， 依地酸二钠 0.1-10mg， 注射用水 加至2-10ml。2. 根据权利要求1所述的吸入用硫酸沙丁胺醇溶液组合物，其组成如下： 硫酸沙丁胺醇（以沙丁胺醇计）2-20mg， 依地酸二钠 0.1-10mg， 注射用水 加至2-10ml。3. 根据权利要求1所述的吸入用硫酸沙丁胺醇溶液组合物，其组成如下： 硫酸沙丁胺醇（以沙丁胺醇计）2.5mg， 依地酸二钠 〇.2mg， 注射用水 加至2.5ml。4. 根据权利要求1所述的吸入用硫酸沙丁胺醇溶液组合物，其组成如下： 硫酸沙丁胺醇（以沙丁胺醇计）5mg， 依地酸二钠 3mg， 注射用水 加至2.5ml。5. 根据权利要求1所述的吸入用硫酸沙丁胺醇溶液组合物，其组成如下： 硫酸沙丁胺醇（以沙丁胺醇计）20mg， 依地酸二钠 l〇mg， 注射用水 加至l〇ml。6. 根据权利要求1-5任一所述的吸入用硫酸沙丁胺醇溶液组合物，还包括作为渗透压 调节剂的含量为〇. 9 %的氯化钠。7. 根据权利要求1-5任一所述的吸入用硫酸沙丁胺醇溶液组合物，还包括利用pH调节 剂调节pH为3.0-5.0。8. 根据权利要求1-5任一所述的吸入用硫酸沙丁胺醇溶液组合物，还包括抗氧剂。9. 根据权利要求1-5任一所述的吸入用硫酸沙丁胺醇溶液组合物，在其制备过程中包 括充入氮气或二氧化碳的步骤。10. 权利要求1-7任一所述的吸入用硫酸沙丁胺醇溶液组合物的制备方法，包括:水中 充入氮气或二氧化碳，加入原辅料搅拌溶解，加水至全量;或过滤除菌，无菌充氮分装包装， 即得;或分装后于121°C灭菌15分钟，包装，即得。
【文档编号】A61K31/137GK105832712SQ201610310723
【公开日】2016年8月10日
【申请日】2016年5月12日
【发明人】牛菁菁
【申请人】河北仁合益康药业有限公司