妥布霉素吸入溶液及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种妥布霉素吸入溶液，具体设及一种妥布霉素吸入溶液及其制备方 法。属于医药技术领域。
【背景技术】
[0002] 囊性纤维化(CF)是西方国家最常见的一种常染色体隐性遗传病，其病因是囊性纤 维化跨膜传导调节因子(CFTR)的基因突变导致大量黏液阻塞全身外分泌腺，临床表现为鼻 窦炎和支气管扩张 W及反复的呼吸道感染，膜腺外分泌功能不全导致的反复腹泻和脂肪 泻，此外男性患者还可W出现先天性输精管缺失。患者常因幼年出现的支气管扩张或长期 铜绿假单胞菌定殖或感染而就诊，幼年和青少年期间的死亡率高。但如果早诊断早治疗，预 期寿命有望达到40~50岁。
[0003] 针对囊性纤维化的临床表现和并发症，有许多可行的治疗方法。治疗的主要目标 是防止感染，减少肺部分泌液的量和黏稠程度，改善呼吸，维持足够的营养。为了达到运些 目标，囊性纤维化的治疗包括:抗生素、支气管扩张剂、口服消化酶W及加强营养和肺移植 等。
[0004] 针对铜绿假单胞菌的抗菌药包括青霉素类、第=代头抱菌素(经典药物头抱他晚， 耐药菌株增加）、第四代头抱菌素(头抱克定，目前抗铜绿假单胞菌活性最强的第四代头抱 菌素之一;含儿茶酪的第四代）、碳青霉締类、单环类(氨曲南，临床疗效有限，仅适用于轻中 度感染)等。
[0005] 由于广谱抗生素、激素 W及免疫抑制剂的广泛使用，铜绿假单胞菌对多种抗生素 快速产生耐药性在临床抗感染的一线战场己是不争的事实，对临床实验室标准化协会推荐 的一线用药，如庆大霉素、头抱嚷甲簇目亏、赃拉西林等亦早己产生不同程度的耐药性，运就 使得临床的抗感染治疗显得越来越困难。
[0006] 妥布霉素对革兰阴性菌特别是对绿脈杆菌具有高效，其作用比庆大霉素强2~4 倍，对庆大霉素中度耐药的绿脈杆菌对妥布霉素仍然敏感。1997年FDA批准诺华公司的妥布 霉素吸入溶液上市，商品名T0BI，无菌、澄明、微黄色，硫酸和氨氧化钢用于调节抑。妥布霉 素的稳定性严格取决于pH，但是利用抑抑制降解产物的形成是非常有限的，现有产品在避 光室溫条件下的稳定性仅能保持28天。倘若加入防腐剂及抗氧化剂等，虽然可W延长其胆 存时间，运些物质却有可能对肺病患者诱导或加重不良反应。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的是为克服上述现有技术的不足，提供一种妥布霉素吸入溶液。
[000引本发明还提供了该妥布霉素吸入溶液的制备方法。
[0009] 为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：
[0010] 妥布霉素吸入溶液，包括溶解于4.5mg/mL氯化钢水溶液中的妥布霉素和心苏氨 酸，其中妥布霉素和心苏氨酸的浓度分别为75111旨/1111^日20~3〇111旨/111^吸入溶液的抑为5.6~ 6.Oo
[0011] 优选的，心苏氨酸的浓度为25~28mg/mL。
[0012] 进一步优选的，心苏氨酸的浓度为25mg/mL。
[001引优选的，吸入溶液的抑为5.7~5.8。
[0014] 进一步优选的，吸入溶液的pH为5.8。
[0015] 上述妥布霉素吸入溶液的制备方法，包括步骤：
[0016] (1)制备含有4.5mg/mL氯化钢的水溶液；
[0017] (2)调节抑值至所需值；
[0018] (3)加入配方量的妥布霉素和k苏氨酸，并混合至完全溶解；
[0019] (4)再次调节抑至所需值即可。
[0020] 优选的，步骤(2)和(4)中，利用浓硫酸或氨氧化钢溶液调节pH值。
[0021] 进一步优选的，浓硫酸的质量分数为98.3%，氨氧化钢溶液的浓度为Imol/L。
[0022] 本发明的有益效果：
[0023] k苏氨酸是人类必需氨基酸，本发明通过加入k苏氨酸，并结合抑的调整，长期稳 定性研究显示，本发明的吸入溶液在室溫下最终稳定至少24个月，并且在加速条件下稳定6 个月，并且，在运两种条件下pH基本保持不变。在室溫条件下，本发明的吸入溶液颜色变化 不显著，并且即使不在侣锥袋中胆藏也保持在可接受的范围内。本发明的妥布霉素吸入溶 液的FEV1%预计值缺失占比远远高于上市品。不良反应发生率有明显降低。
【具体实施方式】
[0024] 下面结合实施例对本发明进行进一步的阐述，应该说明的是，下述说明仅是为了 解释本发明，并不对其内容进行限定。
[0025] 本发明的吸入溶液可W充装于2或4ml的多剂量小瓶或者预杀菌的单位剂量小瓶 中，可采用"吹、填充和密封"工艺无菌的填充，并且应当在惰性环境下进行。
[0026] 实施例1:
[0027] 本发明的妥布霉素吸入溶液，每2ml(l单位剂量小瓶)含：
[002引妥布霉素 150mg 以苏氨酸 40抑g
[0029] 氯化铺 9mg; :硫渡和氨氧化铺 适量至巧=5.6。
[0030] 上述妥布霉素吸入溶液的制备方法，步骤如下：
[0031] 将9g氯化钢溶于纯净水中，揽拌充分溶解，利用98.3wt%的浓硫酸调节抑，之后加 入150g妥布霉素和40g k苏氨酸，并混合至完全溶解，利用98.3wt%的浓硫酸或Imol/L的 氨氧化钢溶液调节抑，之后继续加入纯净水至化。最后，将得到的水溶液依次通过0.45皿和 0.2WI1的尼龙过滤器过滤即可。在氮气净化下，将该溶液充装于2ml聚乙締无色单位剂量小 瓶中。
[0032] 实施例2:
[0033] 本发明的妥布霉素吸入溶液，每2ml(l单位剂量小瓶)含： 妥布霉素 150mg ^'沾:站"校 60nig
[0034] 一 氯化钢 9mg 硫酸和氨氧化钢 适量至pH=6.0
[0035] 上述妥布霉素吸入溶液的制备方法，步骤如下：
[0036] 将9g氯化钢溶于纯净水中，揽拌充分溶解，利用98.3wt%的浓硫酸调节抑，之后加 入150g妥布霉素和60g k苏氨酸，并混合至完全溶解，利用98.3wt%的浓硫酸或Imol/L的 氨氧化钢溶液调节抑，之后继续加入纯净水至化。最后，将得到的水溶液依次通过0.45皿和 0.2WI1的尼龙过滤器过滤即可。在氮气净化下，将该溶液充装于2ml聚乙締无色单位剂量小 瓶中。
[0037] 实施例3:
[0038] 本发明的妥布霉素吸入溶液，每2ml (1单位剂量小瓶)含： 妥布霉素 ISOrag 以苏氨酸 50mg
[0039] 氯化轴 9mg 硫酸和氨氧化钢 适量至pH=5.7