[0040] 上述妥布霉素吸入溶液的制备方法，步骤如下：
[0041] 将9g氯化钢溶于纯净水中，揽拌充分溶解，利用98.3wt%的浓硫酸调节抑，之后加 入150g妥布霉素和50g k苏氨酸，并混合至完全溶解，利用98.3wt%的浓硫酸或Imol/L的 氨氧化钢溶液调节抑，之后继续加入纯净水至化。最后，将得到的水溶液依次通过0.45皿和 0.2WI1的尼龙过滤器过滤即可。在氮气净化下，将该溶液充装于2ml聚乙締无色单位剂量小 瓶中。
[0042] 实施例4:
[0043] 本发明的妥布霉素吸入溶液，每2ml (1单位剂量小瓶)含： 妥布霉素 150mg 心苏氨酸 統Mg
[0044] 氯化钢 9m:g 硫酸和氨氧化钢 适量至pH=5.8
[0045] 上述妥布霉素吸入溶液的制备方法，步骤如下：
[0046] 将9g氯化钢溶于纯净水中，揽拌充分溶解，利用98.3wt%的浓硫酸调节抑，之后加 入150g妥布霉素和56g k苏氨酸，并混合至完全溶解，利用98.3wt%的浓硫酸或Imol/L的 氨氧化钢溶液调节抑，之后继续加入纯净水至化。最后，将得到的水溶液依次通过0.45皿和 0.2WI1的尼龙过滤器过滤即可。在氮气净化下，将该溶液充装于2ml聚乙締无色单位剂量小 瓶中。
[0047] 实施例5:
[0048] 本发明的妥布霉素吸入溶液，每2ml (I单位剂量小瓶)含： 妥布霉素 ^Omg 以苏氨酸 如mg
[0049] 氯化钢 9mg: 硫酸和氨氧化钢 适量至pH=5义
[0050] 上述妥布霉素吸入溶液的制备方法，步骤如下：
[0051] 将9g氯化钢溶于纯净水中，揽拌充分溶解，利用98.3wt%的浓硫酸调节抑，之后加 入150g妥布霉素和50g k苏氨酸，并混合至完全溶解，利用98.3wt%的浓硫酸或Imol/L的 氨氧化钢溶液调节抑，之后继续加入纯净水至化。最后，将得到的水溶液依次通过0.45皿和 0.2WI1的尼龙过滤器过滤即可。在氮气净化下，将该溶液充装于2ml聚乙締无色单位剂量小 瓶中。
[0化2] 试验例1
[005；3] 在长期（25心60%1?北）和加速条件(40心75%1?北）下评价实施例1~5制备妥 布霉素吸入溶液的稳定性。R.H.表示相对湿度，其中，通过HPLC分析妥布霉素及其主要相关 物质（降解产物），并测定了 pH值，结果见表1和表2。
[0化4]表1.长期条件(25°C，60%R. H.)下的稳定性
[0化5]
[0056]表2.加速条件(40°C，75%R. H.)下的稳定性
[0059] 本发明的吸入溶液在室溫下最终稳定至少24个月，并且在加速条件下稳定6个月， 并且，在运两种条件下pH基本保持不变。在室溫条件下，本发明的吸入溶液颜色变化不显 著，并且即使不在侣锥袋中胆藏也保持在可接受的范围内。
[0060] W实施例5的妥布霉素吸入溶液为例，接下来进行了试验例2和3。
[0061 ] 试验例2
[0062] 100例患者，通过同一型号的压缩空气雾化器给药，本发明的妥布霉素吸入溶液 (300mg/4ml，每天两次），28天后停止治疗，如此3个疗程，共计24周；并随机选取另外100例 患者给药上市品（T0BI，诺华，规格300mg:5ml，氯化钢的量为11.25mg，硫酸和氨氧化钢用于 调节抑），给药剂量和频率与前者相同，在第5周和25周，FEVl %预计值缺失占比分别为17% (17)和28% (28)，远远高于上市品（分别为7% (7)和9% (9))。
[00创试验例3
[0064]在临床研究中接受妥布霉素吸入溶液治疗的患者的常见不良反应包括咳嗽、咳 血、肺素乱(肺或CF急性加重）、气促、发热、咽痛、发声困难和头痛，记录了试验例2中患者的 不良反应发生。表3对本发明的吸入溶液与上市品进行了比较。
[00化]表3.不良反应比较
[0068] 从表3可W看出，实施例5的妥布霉素吸入溶液与上市品相比，其不良反应发生率 有明显降低。
[0069] 上述虽然对本发明的【具体实施方式】进行了描述，但并非对本发明保护范围的限 审IJ，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各 种修改或变形仍在本发明的保护范围W内。
【主权项】
1. 妥布霉素吸入溶液，其特征在于，包括溶解于4.5mg/mL氯化钠水溶液中的妥布霉素 和L-苏氨酸，其中妥布霉素和L-苏氨酸的浓度分别为75mg/mL和20~30mg/mL，吸入溶液的 pH为5.6 ~6.0。2. 根据权利要求1所述的妥布霉素吸入溶液，其特征在于，L-苏氨酸的浓度为25~ 28mg/mL〇3. 根据权利要求1所述的妥布霉素吸入溶液，其特征在于，L-苏氨酸的浓度为25mg/mL。4. 根据权利要求1所述的妥布霉素吸入溶液，其特征在于，吸入溶液的pH为5.7~5.8。5. 根据权利要求1所述的妥布霉素吸入溶液，其特征在于，吸入溶液的pH为5.8。6. 权利要求1~5中任一项所述的妥布霉素吸入溶液的制备方法，其特征在于，包括步 骤： (1) 制备含有4.5mg/mL氯化钠的水溶液； (2) 调节pH值至所需值； (3) 加入配方量的妥布霉素和L-苏氨酸，并混合至完全溶解； (4) 再次调节pH至所需值即可。7. 根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)和(4)中，利用浓硫酸或氢氧 化钠溶液调节pH值。8. 根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，浓硫酸的质量分数为98.3 %，氢氧化 钠溶液的浓度为lmol/L。
【专利摘要】本发明公开了妥布霉素吸入溶液，包括溶解于4.5mg/mL氯化钠水溶液中的妥布霉素和L-苏氨酸，其中妥布霉素和L-苏氨酸的浓度分别为75mg/mL和20～30mg/mL，吸入溶液的pH为5.6～6.0。本发明通过加入L-苏氨酸，并结合pH的调整，长期稳定性研究显示，本发明的吸入溶液在室温下最终稳定至少24个月，并且在加速条件下稳定6个月。本发明的妥布霉素吸入溶液的FEV1％预计值缺失占比远远高于上市品。不良反应发生率有明显降低。
【IPC分类】A61P31/04, A61K9/72, A61K31/702, A61K31/198
【公开号】CN105534961
【申请号】CN201511031362
【发明人】黄群好
【申请人】黄群好
【公开日】2016年5月4日
【申请日】2015年12月30日