一种地氯雷他定糖浆剂药物组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制剂领域，具体设及一种稳定的地氯雷他定糖浆剂药物组合物及 其制备方法。
【背景技术】
[0002] 地氯雷他定是氯雷他定的活性代谢物，为白色或类白色固体，微溶于水，易溶于乙 醇和丙二醇，其结构如下：
[0004]地氯雷他定是非镇静性的第S代抗组胺药。美国专利US4659716首次对地氯雷他 定进行了详细的描述。地氯雷他定可W通过选择性地阻断外周Hl受体，抑制各种过敏性致 炎的化学介质的释放，如抑制肥大细胞和嗜碱细胞释放组胺、前列腺素、白细胞介素等，缓 解过敏性鼻炎或慢性特发性等麻疹的相关症状。
[000引地氯雷他定作为新一代抗组胺类药，该药吸收良好，起效快(30min起效），作用持 续时间长(半衰期2地），不仅具有抗组胺作用，同时具有抗炎活性，对消除充血效果明显，无 中枢神经系统副作用，亦无屯、脏毒性，无药物间的相互作用。
[0006] 目前国内外上市的地氯雷他定口服制剂有多种剂型：如片剂、糖浆剂、干混悬剂、 分散片。但地氯雷他定在高溫、高湿和暴露在空气中W及酸性条件性质均不稳定。药剂学的 技术人员一直在试图解决上述运些问题，但到目前为止都没有一个简单而有效的适合工业 生产的解决方法。
[0007] 美国专利US6514520中公开了向地氯雷他定糖浆中加入亚氨基二乙酸、甲基亚氨 基二乙酸、m)TA等氨基多簇酸物质来减少药物降解，但是该方法仅能减少药物氧化降解，不 能彻底解决药物降解问题。
[0008] 美国专利US6100274中公开了向地氯雷他定制剂中加入碱性巧盐、钢盐和侣盐，同 时避免使用乳糖和硬脂酸儀，来控制地氯雷他定降解的方法。该方法限制使用某些常用辅 料，使得辅料筛选难度加大。
[0009] 中国专利CN200710074170中公开了将地氯雷他定与0-环糊精和聚乙二醇6000进 行简单物理性的混合，并进行包衣。运种方法不仅不能完全包裹地氯雷他定，而且额外增加 e-环糊精和聚乙二醇6000。
[0010] 上述各专利虽然能部分解决地氯雷他定不稳定问题，但是都没有提供一种完全解 决地氯雷他定不稳定的有效方法。
【发明内容】
[0011] 本发明提供了一种地氯雷他定糖浆剂药物组合物及制备方法，有效地解决现有地 氯雷他定稳定性的问题，同时有利于吞咽困难的患者服药。该制剂安全性很高，FDA批准可 用于6个月W上儿童用药，同时本发明解决地氯雷他定口感苦，有异味问题，大大提高儿童 用药顺应性。
[0012] 本发明公开了一种地氯雷他定糖浆剂的药物组合物，含有地氯雷他定0.025-0.10 % (w/v)、微囊材料0.025-0.20 % (w/v)、助悬剂0.1-20% (w/v)、抑调节剂0.02-5 % (w/ V)、防腐剂0.001-0.04% (w/v)及其它药学上可接受的辅料。
[0013] 本发明中微囊材料选自明胶和阴离子聚合物，明胶和阴离子聚合物的质量比为1: 0.2-1，阴离子聚合物为W下的一种:阿拉伯胶、纤维醋法醋、海藻酸钢、簇甲基纤维素钢。
[0014] 本发明中助悬剂选自阿拉伯胶、西黄著胶、甲基纤维素、簇甲基纤维素钢、径丙基 纤维素、径丙甲纤维素、卡波普、聚维酬中的一种或几种。
[0015] 本发明中抑调节剂选自富马酸、酒石酸、构祿酸及其盐中的一种或几种的混合物， 使糖浆剂抑在4.0-6.0。
[0016] 本发明中防腐剂选自苯甲酸、苯甲酸钢、尼泊金、乳酸钢、山梨酸、山梨酸钟中的一 种或几种。
[0017] 本发明公开了地氯雷他定糖浆剂的制备方法，该方法包括如下步骤：
[001引一、地氯雷他定微囊的制备
[0019] 1将明胶加入水中，浸泡过夜后，加热使其溶解，得到明胶溶液;将阴离子聚合物加 入水中，浸泡一定时间后，加热使其溶解，得到阴离子聚合物溶液；
[0020] 2向明胶溶液中加入地氯雷他定原料药，置于胶体磨中研磨60-300S，得到稳定的 混悬液，然后向其中滴加阴离子聚合物溶液，滴加完毕后，将该溶液分散至纯化水中得到混 合液，调节混合液的pH至4.2-4.8。
[0021] 3降溫后加入固化剂，反应一定时间后加入抗黏剂，得到微囊混悬液;将所得微囊 混悬液抽滤，蒸馈水洗3-5次，50°C真空干燥箱内干燥，得到W明胶和阴离子聚合物为囊材 的地氯雷他定微囊。
[0022] 二、地氯雷他定糖浆制备
[0023] 称取薦糖，加入纯化水煮沸溶解，冷却至65-85°C，向上述溶液中加入抑调节剂、矫 味剂、防腐剂、着色剂揽拌使其完全溶解，冷却至室溫备用;将地氯雷他定微囊、助悬剂加入 糖浆中揽拌均匀，过滤后补加适量室溫的沸水至定量即得。
【具体实施方式】
[0024] 下面通过几个具体实施例对本发明进一步说明，但本发明并不为实施例所限制。 [00巧]1稳定性测定
[0026]
[0027] 注:实施例1中甲醒和氨氧化钢在微囊制备中除去，未列入处方 [002引邸TA为乙二胺四乙酸
[0029] 实施例1制备工艺：
[0030] -、地氯雷他定微囊的制备
[0031] (1)分别取明胶和阿拉伯胶各1.5g，加蒸馈水30ml浸泡过夜再加热使其充分溶解。
[0032] (2)向明胶溶液中加入Ig地氯雷他定原料药，置于胶体磨中研磨180s，得到稳定的 混悬液，然后向其中滴加阿拉伯胶溶液，滴加完毕后，将该溶液分散至120ml纯化水中得到 混合液，调节混合液的pH至4.5。
[0033] (3)室溫下加入37%甲醒溶液1.3ml用电磁揽拌器揽拌15min，W20%氨氧化钢溶 液适量调pH至8-9,继续揽拌冷却化，静置至微囊沉降完全，抽滤，用蒸馈水洗至无甲醒气 味，50°C真空干燥箱内干燥，得到W明胶和阴离子聚合物为囊材的地氯雷他定微囊。
[0034] 二、地氯雷他定糖浆制备称取处方量薦糖，加入纯化水煮沸溶解，冷却至65-85°C， 向上述溶液中加入pH调节剂，防腐剂揽拌使其完全溶解，冷却至室溫备用;将地氯雷他定微 囊、助悬剂加入糖浆中揽拌均匀，过滤后补加适量室溫的沸水至定量即得。
[0035] 对比实施例1、2制备工艺：称取处方量薦糖，加入纯化水煮沸溶解，冷却至65-85 °C，向上述溶液中加入pH调节剂，防腐剂揽拌使其完全溶解，冷却至室溫备用;将地氯雷他 定原料药、助悬剂、稳定剂加入糖浆中揽拌均匀，过滤后补加适量室溫的沸水至定量即得。
[0036] 将实施例1、对比实施例1、2制得糖浆剂置于密封无色玻璃瓶，于高溫60°C±2°C、 光照5000 ±5001x的条件下放置10天，低溫冻融循环=次，分别测定各实施例样品有关物质 (%)，考察样品稳定性，结果如下：
[0038] 由上述实验结果可知，微囊工艺对稳定药物、防止有关物质产生具有重要作用。实 施例1中药物被微囊包裹，在高溫、光照、低溫冻融条件下有关物质均未见明显增长，稳定性 良好，而对比实施例1中药物没有微囊包裹，高溫、低溫冻融有关物质增长明显，对比实施例 2加入稳定剂邸TA后，药物稳定性较对比实施例1有所提高，但仍比实施例1样品稳定性差。
[0039] 2溶出度测定
[0041] 实施例2-4制备工艺同实施例1(微囊制备过程原料药的用量相应调整）
[0042] 取实施例1-4地氯雷他定糖浆剂IOml，采用溶出度测定法(参照中国药典2015版第 四部通则0931第^法），^0.01111〇1/1的盐酸溶液2501111^为介质，转数为每分钟75转，依法操 作，在预设时间点取样IOmL，同时自动补液IOmL，将取样溶液滤过，取续滤液，照分光光度法 (参照中国药典2015年版第四部通则0401)，在282nm波长处测定吸收度;另取地氯雷他定对 照品适量，精密称定，用0 . Olmol/L盐酸溶液定量稀释制成ImL中含20ug的溶液，同法测定， 计算溶出度。每次平行测定6份，各测定1次，测定每份不同时间的累积溶出度，并求6份不同 时间累积溶出度的平均值，结果如下：
[0044]由实施例1-4溶出测定结果可W看出，IOmin内药物溶出均达到85% W上。药物的 溶出特性与药物囊材比例无关。
【主权项】
1. 一种地氯雷他定糖衆剂药物组合物，其特征在于：该糖衆剂含有地氯雷他定0.025_ 0 · 10%(w/v)、微囊材料0 · 025-0 · 20%(w/v)、助悬剂0 · l-20%(w/v)、pH调节剂0 · 02-5%(w/v)、 防腐剂〇. 001-0. 〇4%(w/v)及其它药学上可接受的辅料。2. 根据权利要求1所述的地氯雷他定糖浆剂药物组合物，其特征在于:微囊材料选自明 胶和阴离子聚合物，明胶和阴离子聚合物的质量比为1:0.2-1，阴离子聚合物为以下的一 种:阿拉伯胶、纤维醋法酯、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠。3. 根据权利要求1所述的地氯雷他定糖浆剂药物组合物，其特征在于:助悬剂选自阿拉 伯胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、卡波普、聚维 酮中的一种或几种。4. 根据权利要求1所述的地氯雷他定糖衆剂药物组合物，其特征在于:pH调节剂选自富 马酸、酒石酸、枸橼酸及其盐中的一种或几种的混合物，使糖浆剂pH在4.0-6.0。5. 根据权利要求1所述的地氯雷他定糖浆剂药物组合物，其特征在于:防腐剂选自苯甲 酸、苯甲酸钠、尼泊金、乳酸钠、山梨酸、山梨酸钾中的一种或几种。
【专利摘要】本发明涉及一种以地氯雷他定为活性成分的口服糖浆剂药物组合物，该组合物首先采用复凝聚法将地氯雷他定制备成含药微囊，再加入药学上可以接受的辅料采用热溶法制备糖浆剂，制得的样品稳定性好，解决药物高温不稳定的问题，且药物溶出迅速，生物利用度高。
【IPC分类】A61P11/02, A61K9/50, A61P37/08, A61K31/4545, A61P17/00, A61K47/36, A61K47/38, A61K47/42
【公开号】CN105534953
【申请号】CN201610033488
【发明人】于红霞, 张庭
【申请人】万特制药(海南)有限公司
【公开日】2016年5月4日
【申请日】2016年1月19日