一种右美托咪定的制备方法
【专利摘要】本发明提供了一种右美托咪定的制备方法。具体而言，本发明提供了一种制备美托咪定中间体1?(2,3?二甲基苯基)?1?(1?三苯甲基?1H?咪唑?4?基)乙醇的方法，该方法选用格氏反应合成美托咪定中间体式Ⅰ化合物；同时，本发明还提供了一种制备盐酸右美托咪定的方法，本发明所述工艺具有步骤短、收率高、操作简单、产品纯度高等优点，十分适合工业化大生产。
【专利说明】
-种右美托咪定的制备方法
技术领域
[0001] 本发明设及一种盐酸右美托咪定及其中间体的制备方法。
【背景技术】
[0002] 盐酸右美托咪定注射液是由化ion Pharma(芬兰)公司和Abott(美国）公司合作研 制开发的肾上腺素受体激动剂，于2000年3月在美国首次上市，2004年1月在日本上市。 本品为α2-肾上腺素受体激动剂美托咪定的右旋异构体，与美托咪定相比，本品对中枢α2- 肾上腺素受体激动的选择性更强，且半衰期短，用量很小，临床上适用于重症监护治疗期间 开始插管和使用呼吸机病人的镇静，本品上市剂型为2mL注射剂。
[0003] 美托咪定，其化学名为5-[1-(2,3-二甲基苯基）乙基]-1H-咪挫，右美托咪定为其 右旋异构体，由美托咪定拆分得到，结构如下所示：
[0004]
[0005] US4544664公开了 W4-咪挫簇酸甲醋为起始原料，先后与2，3-二甲基苯基漠化儀 及甲基漠化儀格式试剂反应制备1-(2,3-二甲基苯基咪挫-4-基）乙醇，再进行消 除和常规氨化步骤制备美托咪定，相对前面所述的方法，其具有一定优越性，此路线相对较 短，但控制两个格氏试剂在反应中的竞合比较困难，且两者摩尔比例要达到1:1。为此，其工 艺收率偏低，且需要柱层析，导致工艺生产成本较高。
[0007]同时，上述合成工艺不符合绿色化学的理念，产生较多工业杂质，尤其是产生较多 特定工艺杂质，不利于后续纯化工艺的开展，具体结构如下：
[000引
[0009] CN101805294公开了在金属锋/铅催化条件下，咪挫与2,3-二甲基苯乙酬进行反应 合成美托咪定的方法。该方法选用剧毒性重金属，且副反应现象比较明显，两个咪挫分子间 的偶联产物较多，导致其投量与产料不成正比，不符合绿色化学理念，故此类反应在工业生 产缺乏一定的应用基础。
[0010]
[0011] 肥20100048915^2,3-二甲基苯甲醒为起始原料，与4-舰-1-^苯甲基咪挫发生格 式化反应后，再经二氧化儘氧化后得到4-(2,3-二甲基苯甲酯基)-1-Ξ苯甲基咪挫，然后与 甲基漠化儀进行格式化反应制备1-(2,3-二甲基苯基苯甲基-1Η-咪挫-4-基）乙 醇。此路线步骤多，起始物料4-舰-1-Ξ苯甲基-1Η-咪挫价格贵、稳定性差，且二氧化儘后处 理繁琐，生产成本相对较高。
[0012]
[0013] Alex A.Cordi等人则公开了 W4-(l-S苯基甲基）咪挫醒为起始原料合成右美托 咪定的方法，将起始物料与2,3-二甲基苯基漠化儀进行格氏反应后，再用活性氧化儘氧化 制备4-(2,3-二甲基苯甲酯基)-1-Ξ苯甲基咪挫，然后与甲基漠化儀进行格式化反应制备 1-(2,3-二甲基苯基)-1-(1Η-咪挫-4-基)-乙醇，再经脱径基-脱氨基保护基W及还原的步 骤生成美托咪定，具体路线如下（参见Synthetic Communi-cat ions ,26 (8), 1585~159 3 (1996)):
[0014]
[0015] 文献中所用起始物料4-(1-Ξ苯基甲基)咪挫醒是由果糖为起始物料制备而得，原 料稳定性好，纯度高，市场十分易得，且价格低廉，与US20100048915相比具有明显的优势， 但其合成工艺路线较长，并且工艺中使用了重金属氧化剂Μη化，处理工艺繁琐，生产成本相 对较高，不符合绿色化学的理念。
[0016] 格氏反应是制备叔醇类化合物的重要方法之一，此方法不仅原料易得、操作简单， 还可W增长反应物的碳链。但传统的格氏试剂对酬类的亲核加成反应存在的缺点为:在亲 核加成反应过程中，通常伴随底物本身的径醒缩合副产物和还原副产物的产生，导致主产 物的收率大大降低；同时，由于反应底物的空间位阻或官能团电荷效应，常常导致所设计的 反应路线不能如期进行。
[0017] T.Imamoto等报道添加 CeCl3盐促进格氏反应的进程，取得较好的效果，并给出不 同CeCl3用量对反应影响的数据(参见JACS，1989,111,4392-4398)。
[001 引
[0019] Μ.化tano等人报道通过添加 ZnCl2、LiCl2及TMSC此MgCl诱导底物中酬幾基电荷效 应促进格氏反应的进行，同时达到抑制副反应，也取得较好的效果（参见化urnal化ganiC chemistry,2010,75,5008-5016)：
[0020]
[0021] CN102643163则公开了通过添加合适的季锭盐促进格氏反应的进程，Ri、R2如文中 定义，具体反应如下：
[0022]
[0023] 为此，本发明提供一种新的合成思路和路线，整个合成路线简短，降低其合成成 本；同时，避免苛刻的反应条件，其反应条件简单，工艺可操作性强，利于其工业生产需要， 且降低环保压力，另外，其合成路线简短，也可避免一定工艺杂质的产生，减轻终产品纯化 的压力。
【发明内容】
[0024] 本发明提供了一种制备美托咪定关键中间体1-(2,3-二甲基苯基苯甲 基-IH-咪挫-4-基）乙醇(式I化合物）的方法，包括:将式π化合物与乙基漠化儀反应制备金 属儀格氏试剂后，再与2,3-二甲基苯乙酬反应的步骤。
[0025]
[0026] 具体地说，本发明采用"一锅两步法"合成制备式I化合物，首先化合物4-舰-1-Ξ 苯甲基咪挫与乙基漠化儀反应制备金属儀格氏试剂后，再与2,3-二甲基苯乙酬进行格式反 应获得美托咪定关键中间体1-(2,3-二甲基苯基苯甲基-1Η-咪挫-4-基）乙醇（即 式I化合物）。所述"一锅两步法"即在一个反应体系中，通过控制各步加料和各步骤的反应 时间而完成连续的两步反应，期间无需中间体的处理。
[0027]
[0028] 所述反应中还需要添加盐可促进格氏反应进行，降低副反应，所述的盐为金属盐 或季锭盐中至少一种，所述金属盐选自SeCl3、化Cl2、LiCl、LaCl3中至少一种;所述的季锭盐 选自四甲基氯化锭、四乙基氯化锭、四下基氯化锭、四下基漠化锭、四下基舰化锭、十二烷基 Ξ甲基氯化锭，优选为四下基氯化锭、四下基漠化锭或十二烷基Ξ甲基氯化锭。
[00巧]本发明反应所用溶剂选自甲基叔下基酸、乙二醇二甲酸、乙二醇二乙酸、18-冠-6， 四氨巧喃、2-甲基四氨巧喃中至少一种，优选四氨巧喃、乙二醇二甲酸、18-冠-6中至少一 种。尤其是当反应体系含有一定18-冠-6溶剂时，在理论上，18-冠-6的内腔会吸入金属盐， 促进金属盐对底物结构中酬幾基的电荷效应的影响。
[0030] 进一步，为了反应充分，所述反应中式Π 化合物与乙基漠化儀的摩尔比为1:1-1: 5，优选1:1-1:3;而所述式Π 化合物与烷基裡的用量的摩尔比为1:1-1:5，优选1:1-1: 3。
[0031] 本发明反应所用季锭盐的摩尔量为化合物III的1~10%，具体可为1、2、3、4、5、6、 7、8、9、10%，优选为10%。
[0032] 本发明反应所用金属盐的总摩尔量为化合物ΙΠ 的100~110%，具体可为100、 101、102、103、104、105、106、107、108、109、110%。
[0033] 进一步，本发明反应所用LaCl3的摩尔量为化合物ΙΠ 的1~10%，具体可为1、2、3、 4、5、6、7、8、9、10%，优选为10%。
[0034] 本发明还提供了一种制备右美托咪定的方法，包括上述制备式I化合物的步骤，再 经脱径基、脱氨基保护基、还原、拆分步骤。
[0035]
[0036] 本发明所述脱径基步骤条件为Ξ氣乙酸/Ξ乙基硅烷，所述还原步骤条件为钮碳 或二氧化销催化氨化，其具体反应条件为本领技术人员所公知的，可参见《实用有机合成工 艺研发手册》。
[0037] 本发明还提供了一种制备右美托咪定可药用盐的方法，包括上述制备步骤，W及 与相应的酸成盐的步骤，所述盐选自盐酸盐、氨漠酸盐、硫酸盐，优选盐酸盐、氨漠酸盐，更 优选盐酸盐：
[00；3 引
[0039] 本发明所用4-舰-1-Ξ苯甲基咪挫及2,3-二甲基苯乙酬可通过商业途径容易获 得。
[0040] 本发明中所述实际收率=化合物III转化率X收率％ (扣除未反应的化合物III 的)。
[0041] 本发明所用溶剂为无水溶剂，含水量为小于0.02%，常规有机溶剂的含水量约 0.02-0.04%。本发明所述溶剂的处理方法可参见《实验室化学品纯化手册（原著第五版）》 相关内容。本发明所述水分测量方法为本领域技术人员所公知的，主要利用为卡氏分测定 法，所用设备为AKF-1型全自动卡尔费休水分测定仪。
[0042] 本发明的有益效果是：
[0043] 1.本发明一步法即获得式I化合物，合成路线简短，操作便利，同时，避免路线长而 引入的工艺杂质；
[0044] 2.本发明所得式I化合物，再经常规的脱径基、脱Ξ苯甲基、还原、拆分，W及与酸 成盐的步骤，即获得高纯度的盐酸右美托咪定盐。譬如，只需简单精制操作，盐酸右美托咪 定的纯度可高达99.5%，有利的保证盐酸右美托咪定成品的高质量。
【具体实施方式】
[0045] W下将结合实施例更详细地解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技 术方案，本发明的实质和范围并不局限于此。
[0046] 实施例1:1-(2,3-二甲基苯基)-1-(1-^苯甲基-1护咪挫-4-基）乙醇的制备
[0047]
[004引步骤一 ：1-Ξ苯甲基-1-证米挫格氏试剂制备
[0049] 氮气保护下，在1L的反应瓶中，加入4-舰-1苯甲基-1-H咪挫（144g，330mmo 1)溶 解于四氨巧喃720ml中，滴入乙基漠化儀(330mmol，lM四氨巧喃溶液），室溫揽拌30min，备 用。
[0050] 步骤二:式I化合物制备
[0051 ]氮气保护，在Schlenk 反应器中加入无水ZnCl2(4. Ig，30mmol)，LiCl (14g， 330mmol)，四下基漠化锭（IM乙酸溶液，60mL，60mmol)，室溫揽拌15分钟。加入上述制备的 (1-Ξ苯甲基-1H-咪挫-4-基)漠化儀的四氨巧喃溶液，室溫揽拌30min，减压浓缩部分溶剂 至约为330ml，混合物冷却至0°C。化内滴加2,3-二甲基苯乙酬(44.5邑，30〇1111]1〇1)的5〇1111四氨 巧喃溶液，滴毕，室溫揽拌2h。加入饱和氯化锭(500mL)，揽拌15min，用二氯甲烧(300mLx3) 萃取，合并有机层，用饱和盐水(500mL)洗涂，无水硫酸儀干燥，过滤，浓缩，加入丙酬150ml， 揽拌均匀，过滤，烘干得白色固体124.12g，收率90.25%，纯度98.2%，MS(m/z):481.1 (M+Na + )。
[0052] iHNMR(400MHz，CDCl3):Sl.89(s，3H)，S2.00(s，3H)，S2.18(s，3H)，S5.29(s，lH)，5 6.49(d，lH，J=1.2Hz)，S7.04-7.06(m，2H)，S7.11-7.16(m，6H)，S7.26(s，lH)，S7.30-7.33 (m，9H)，S7.43(d，lH，J=1.2Hz)，7.46-7.48(m，lH);Uc(CDCl3):Sl7.36，S20.84，S25.61，S 29.39,567.98,573.20,575.55,5117.60,5124.00,5124.84,5128.10,5129.20,5129.64,δ 1：Μ.82，δ138.01，δ138.04，δ142.13，δ143.67，δ148.32。
[0053] 工艺条件摸索一一筛选反应条件
[0054] 参照实施例1中步骤一方法制备1-Ξ苯甲基-1-邸米挫格氏试剂备用，并参照实施 例1中步骤二具体条件，筛选不同盐、溶剂W便获得最优的反应条件，具体数据如下：
[0化5]
[0056] 表1:筛选不同盐、溶剂
[0化7]
[005引备注:a所述收率为扣除未反应的化合物HI计算得到
[0059] 结论:实施例3-8数据表明本发明所述方法能有效合成化合物I，尤其是实施例5和 8;同时，不难发现，当反应体系只有季锭盐时，上述反应并不能如期进行，获得较好的收率 化合物I。
[0060] 参照实施例1中步骤一方法制备1-Ξ苯甲基-1-H咪挫格氏试剂备用，并参照实施 例1中步骤二具体条件，W lOmol %LaCls/lOOmol % SeCl3为金属盐，筛选不同季锭盐W便获 得最优的反应条件，具体数据如下：
[0065] 备注:a所述收率为扣除未反应的化合物ΙΠ 计算得到；
[0066] b所述反应在氮气氛围中进行。
[0067] 结论:实施例9-12数据表明本发明所述方法能有效合成化合物I，明显提高化合物 III的转化率，提高反应的实际收率。
[0068] 实施例13:美托咪定的制备
[0069]
[0070] 在化的反应瓶中，投入4-[(2,3-二甲基苯基）-1-径乙基]-1-(Ξ苯基甲基）咪挫 46邑（100111111〇1)，^乙基硅烷59.3邑，二氯甲烧14001111，冷至-10°(：，揽拌下滴加^氣乙酸801111， 约1小时滴完，继续反应4小时，缓缓升至室溫，反应过夜。用饱和碳酸氨纳溶液300ml洗涂Ξ 次，水300ml洗涂一次，无水硫酸钢干燥，浓缩至干，加入乙酸乙醋650ml，用2N盐酸提取 (75ml X 4)，合并提取液，加入10 %Pd/C 0.7克，常压通此还原过夜，娃藻±过滤，用20 %氨 氧化钢溶液中和，用乙酸乙醋提取(300ml X 2)，合并有机层，用盐水洗涂（150ml )，无水硫酸 钢干燥，浓缩至干，加入丙酬30ml揽拌30分钟，过滤得固体17.8g，mp 168~170°C，收率 89%,MS(m/z)：201.2(H")〇
[0071] lHNMR(400MHz，DMS0-d6):δl.45(d，3HJ = 7.2Hz)，δ2.26(d，細J = 9.2Hz)，δ4.30 (q，lH，J = 7.2Hz)，S6.68(m，lH)，S6.93-6.99(m，3H)，S7.49(d，lH，J = 0.8Hz)，Sll.74(br， 2H)；^(DMS0-d6)：5l4.95,521.07,521.47,534.29,5124.83,5125.63,5127.75,5133.87,δ 135.10,5136.46,5144.42ο
[0072] 实施例14: (S)-右旋美托咪定-L-( + )-酒石酸盐的制备
[0073] 将心(+)-酒石酸(9g，60mmo 1)加入到美托咪定（12g，60mmo 1)的乙醇（250ml)溶液 中。混悬液加热回流至完全溶解，再于室溫揽拌过夜，过滤得白色固体(9g)。所得固体加热 回流溶于异丙醇(200ml)中，再于室溫揽拌过夜，过滤得(13.5g)。所得固体再按此同样方法 精制一次，得固体8. Ig，纯度99.9%，收率77.1 %。
[0074] 实施例15:盐酸右美托咪定的制备
[00巧]美托咪定心(+ )-酒石酸盐α0.5g，30mmol)，加水60ml，滴加5N氨氧化钢中和至PH =8.5，加氯仿提取（120ml，60ml )，合并有机层，水洗二次，干燥，浓缩，加4N氯化氨-乙醇 10ml溶解，浓缩至干，加丙酬37.5ml溶解，放置析晶，次日过滤，得盐酸美托咪定6. Ig，纯度 99.9%，收率 86%。
[0076] lHNMR(400MHz，DMS0-d6):δl.53(d，3H，J = 7.2Hz)，δ2.26(d，細，J = 5.6Hz)，δ4.53 (q，lH，J=6.4Hz)，S6.86-6.88(m，lH)，S7.02-7.07(m，2H)，S7.46(s，lH)，S9.05(s，lH)，S 14.63(br，2H);Uc(DMS0-d6):Sl4.99，S20.84，S21.07，S32.31，Sll6.16，Sl24.52，Sl26.14， δ128.75，δ1：Μ.24，δ1：Μ.38，δ137.13，δ137.85，δ141.51。
[0077] 对比例1:1-(1-氯乙基)2,3-二甲基苯的制备
[007引
[00巧]步骤一 ：1-Ξ苯甲基-1-证米挫格氏试剂制备
[0080] 氮气保护下，在500ml的反应瓶中，加入4-舰-1-Ξ苯甲基-1-Η咪挫(72g，165mmol) 溶解于四氨巧喃360ml中，滴入乙基漠化儀（165mmol，lM四氨巧喃溶液），室溫揽拌30min，备 用。
[0081] 步骤二:式I化合物制备
[0082] 氮气保护，在Schlenk反应器中加入无水LaCl3(15mmol)，SeCl3(150mmol)，室溫揽 拌15分钟。加入上述制备的（1-Ξ苯甲基-1H-咪挫-4-基)漠化儀的四氨巧喃溶液，室溫揽拌 30min，减压浓缩部分溶剂至约为165ml，混合物冷却至0°C。化内滴加2,3-二甲基苯乙酬 (22.3g，150mmo 1)的50ml四氨巧喃溶液，滴毕，室溫揽拌化。加入饱和氯化锭(250mL)，揽拌 15min，用二氯甲烧（150mL X 3)萃取，合并有机层，用饱和盐水(500mL)洗涂，无水硫酸儀干 燥，过滤，浓缩，加入丙酬150ml，揽拌均匀，过滤，烘干得白色固体26.Olg，收率80.2%，化合 物ΠΙ转化率47.1%，实际收率37.7%，纯度97.2%。
[0083] 对比例2:1-( 1-氯乙基)2，3-二甲基苯的制备
[0084]
[00化]步骤一 ：1-Ξ苯甲基-1-证米挫格氏试剂制备
[0086] 氮气保护下，在500ml的反应瓶中，加入4-舰-1-Ξ苯甲基-1-H咪挫(72g，165mmol) 溶解于四氨巧喃360ml中，滴入乙基漠化儀（165mmol，lM四氨巧喃溶液），室溫揽拌30min，备 用。
[0087] 步骤二:式I化合物制备
[00则氮气保护，在Schlenk反应器中加入四下基漠化锭（1M乙酸溶液，15血，15mmol)，室 溫揽拌15分钟。加入上述制备的（1-Ξ苯甲基-1H-咪挫-4-基)漠化儀的四氨巧喃溶液，室溫 揽拌30min，减压浓缩部分溶剂至约为165ml，混合物冷却至0°C。化内滴加2,3-二甲基苯乙 酬(22.3g，150mmol)的50ml四氨巧喃溶液，滴毕，室溫揽拌化。加入饱和氯化锭(250mL)，揽 拌15min，用二氯甲烧（150mL X 3)萃取，合并有机层，用饱和盐水(500mL)洗涂，无水硫酸儀 干燥，过滤，浓缩，加入丙酬150ml，揽拌均匀，过滤，烘干得白色固体34.8g，收率75.2 %，化 合物ΠI转化率67.1 %，实际收率47.1 %。
[0089] 实施例16:
[0090] 氮气保护下，在1L的反应瓶中，加入4-舰-1苯甲基-1-H咪挫(8.72g，20mmo 1)溶 解于四氨巧喃120ml中，滴入乙基漠化儀(20mmol，lM四氨巧喃溶液），室溫揽拌30min，滴加 2,3-二甲基苯乙酬（3.26g，22mmol)的四氨巧喃溶液，揽拌过夜，加入饱和的氯化锭溶液 (100ml )，水相用二氯甲烧(50ml X 3)提取，合并有机相用无水硫酸钢干燥，减压蒸去溶剂。 浓缩至干，加入丙酬10ml，揽拌均匀，过滤，抽干，得白色固体纯度81.3 %，再次加入丙酬 10ml，揽拌均匀，过滤，烘干得白色固体12.2g，收率79.4%，化合物III转化率47.2%，实际 收率37.5%，纯度97.2%。
【主权项】
1. 一种美托咪定关键中间体1-(2,3-二甲基苯基）-1-α-Ξ苯甲基-IH-咪挫-4-基）乙 醇的制备方法，包括:将式Π 化合物与乙基漠化儀反应制备金属儀格氏试剂后，再与2,3-二甲基苯乙 酬反应的步骤。2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述反应中还需加入盐，所述的盐为金 属盐或季锭盐中至少一种，所述的金属盐选自SeCl3、化Cl2、LiCl、LaCl3中至少一种;所述的 季锭盐选自四甲基氯化锭、四乙基氯化锭、四下基氯化锭、四下基漠化锭、四下基舰化锭、十 二烷基Ξ甲基氯化锭，优选为四下基氯化锭、四下基漠化锭或十二烷基Ξ甲基氯化锭。3. 根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于反应所用溶剂选自甲基叔下基酸、 乙二醇二甲酸、乙二醇二乙酸、18-冠-6、四氨巧喃、2-甲基四氨巧喃中至少一种，优选四氨 巧喃、18-冠-6、乙二醇二甲酸中至少一种。4. 根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于所述Π 化合物与2,3-二甲基苯乙酬 的摩尔比为1:1~1:5,优选1:1~1:3。5. 根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于所述式Π 化合物与乙基漠化儀的摩 尔比为1:1~1:5,优选1:1~1:3。6. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述盐的用量为式III化合物摩尔量的 5~50%，优选为10~30%。7. -种制备右美托咪定的制备方法，包括权利要求1-6任意一项所述的制备式I化合物 的步骤，还包括式经脱径基、脱氨基保护基、还原、拆分步骤，8. -种右美托咪定的可药用盐的制备方法，包括权利要求7所述的制备方法W及与相 应的酸成盐的步骤，所述盐选自盐酸盐、氨漠酸盐、硫酸盐，优选盐酸盐、氨漠酸盐，更优选 盐酸盐。
【文档编号】C07D233/58GK106083724SQ201610627337
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年8月2日 公开号201610627337.4, CN 106083724 A, CN 106083724A, CN 201610627337, CN-A-106083724, CN106083724 A, CN106083724A, CN201610627337, CN201610627337.4
【发明人】侯宪山, 王俊琰, 王治安, 仲新光
【申请人】江苏恒瑞医药股份有限公司