专利名称：β－肾上腺素激动剂莱克多巴胺的合成方法
技术领域：
本发明属于药物化学领域，特别涉及一种β-肾上腺素激动剂莱克多巴胺的合成方法。
背景技术：
莱克多巴胺的化学名称为1-(4-羟基苯基)-2-[1-甲基-3-(4-羟基苯基)-丙氨基]-乙醇，英文名称为ractopamine；其结构为 莱克多巴胺是美国礼来公司(Eli Eilly&Co.)开发的一种属于β-肾上腺素激动剂类的一种药物。其(R，R)-旋光异构体具有较强的生物活性，在医药上可作为一种强心药物，用于治疗充血性心力衰竭症，并可用于治疗肥胖症和肌肉萎缩等症。其混旋体的盐酸盐(其中RR，SS-旋光异构体占51％的比例，RS，SR-旋光异构体占49％)可用于畜牧业添加于饲料中使用，可提高饲料利用率和日增重率并可大幅度增加胴体重量，大幅提高瘦肉生长率。它因满足了FDA苛刻的动物、环境和食品安全标准，是唯一一个被美国食品药品管理局认可应用于养猪业的同类产品。它的作用机理是在细胞表层刺激β-受体，这些受体存在于骨骼肌和脂肪组织中，其主要效果是通过直接把营养物质转变为蛋白质而增加瘦肉含量。大量的研究结果表明，其对动物均不产生副作用，对动物的风味，品质均无不良影响。
有关莱克多巴胺的合成，文献报道了如下几种方法和路线一、Dijk J.V；Moed H.D.Rec.Trav.Chim.1973，92，1281及美国Eli Eilly&Co.的专利(UK Patent Application GB2133986A；US patent 4690951).
上述文献方法分别为(1)Dijk J.V；Moed H.D.Rec.Trav.Chim.1973，92，1281报道的路线方法，其核心是苯乙酮溴代物和胺化物对接然后还原，路线如下 (2)在GB2133986A(1984年)中，提供了二种方法
其一，把先保护后衍生的覆盆子酮胺化物和保护了的对羟基苯乙醇进行酰胺化对接反应，再进行两步还原，成盐后得到终产物，路线如下 其二，是由覆盆子酮和对羟基苯乙醇胺对接再还原得到终产物，路线如下 二、(1)陈代谟等提出的专利(CN1073983C)及改进方法(CN1082042C)，路线如下
(2)陈新滋等提出的专利(CN1315318A)，路线如下 (3)卜宪章等提出的专利(CN1660775A)路线如下 这些专利提出的方法及路线均是先把对羟基苯乙酮的芳烃侧链进行单溴代，并把覆盆子酮用不同的方法衍生获得胺化物，再进行N原子上的烃基化对接反应，最后还原并成盐得到最终产物。
综合上述文献可知，美国Eli Lilly&Co.提出的专利路线，原料来源困难，反应过程中副产物较多，反应条件、分离、纯化相当困难。陈代谟，陈新滋，卜宪章等提出的几个中国专利路线均对美国专利进行了不同程度的改进，并且在反应条件及收率上均有了显著的改善，但仍存在一些明显的不足，如在反应过程中要么使用瑞尼镍/氢气催化氢化和钯/碳催化氢化，要么使用金属硼氢化物在水相中获得最终产物的游离碱，使得在最后形成盐酸盐时收率非常低；在制备ω-溴-对羟基苯乙酮中间体时均要使用价格较贵的液溴进行溴代反应，收率低，纯化较困难。
发明内容
本发明的目的在于提供一种β-肾上腺素激动剂莱克多巴胺的合成方法，采用价廉、易得的化学原料，以简单、温和的条件，高收率的合成莱克多巴胺。
本发明提出的β-肾上腺素激动剂莱克多巴胺的合成方法路线如下 本发明的合成方法，具体包括如下步骤(1)将对羟基苯乙酮溶于有机溶剂1中，在一定温度下，通入氯气直到反应完成，过滤得到白色针状晶体，为ω-二氯-对羟基苯乙酮，即中间体氯化物。
(2)把ω-二氯-对羟基苯乙酮溶于有机溶剂2中，加入饱和碳酸钠水溶液，进一步加热搅拌回流。反应完成后，经处理得到粗品，即为ω-二羟基-对羟基苯乙酮。不用分离精制，即可用于下步反应。
(3)将上述未精制物溶于有机溶剂3中，加入1-甲基-3-(4-羟基苯基)-丙胺，加热反应，得固体1-(4-羟基苯基)-2-[1-甲基-3-(4-羟基苯基)-丙亚氨基]-乙酮，不用经精制可直接用于下步反应。
(4)把上述未精制固体1-(4-羟基苯基)-2-[1-甲基-3-(4-羟基苯基)-丙亚氨基]-乙酮溶于有机溶剂4中，加入硼氢化四烃基铵，在一定温度下反应，制得终产物1-(4-羟基苯基)-2-[1-甲基-3-(4-羟基苯基)-丙氨基]-乙醇，盐酸酸化后即为莱克多巴胺。
第一步中所说的有机溶剂1可为冰醋酸，四氯化碳，氯仿；二氯甲烷，四氢呋喃，甲醇或乙醇与氯仿或二氯甲烷的混合溶剂，其中优选氯仿或二氯甲烷。通氯气时的氯化反应温度在-5℃～100℃之间，最好在50℃～70℃之间。待反应完成后放置到室温，即有大量结晶析出。此过程本身即为一个结晶过程，所以产物不需再用进一步重结晶，纯度足可用于下步反应，收率为99.5％。
第二步中所说的有机溶剂2为质子性极性溶剂，如醇类。比如甲醇，乙醇，正丁醇；或四氢呋喃，DMF，DMSO等。其中四氢呋喃或DMF较好，首选甲醇，乙醇为溶剂。反应温度可在40℃～120℃之间，搅拌反应3-4小时。其中，ω-二氯-对羟基苯乙酮和饱和碳酸钠的重量-体积比为1.0∶30.0～1.0∶40.0(克/毫升)。反应完成后，蒸除有机溶剂，体系用乙酸乙酯萃取，有机层干燥后，蒸除溶剂，即可用于下步反应。收率97％。
第三步反应中所说的有机溶剂3可为甲苯，苯，二甲苯，氯代苯，四氯化碳，氯仿，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，其中首选甲苯或氯代苯。同时反应必须在惰性气氛中进行，可使用氢气或氮气进行保护。反应温度在25℃～100℃之间。其中ω-二羟基-对羟基苯乙酮和1-甲基-3-(4-羟基苯基)-丙胺的摩尔比为1.05∶1.0～2.0∶1.0。最优比例为1.1∶1.0～1.5∶1.0，反应4～6个小时完成后，使体系冷到室温即有大量固体析出，抽滤，烘干，不用精制，直接用于下一步反应。收率95％。
第四步反应中所说的有机溶剂4可为氯仿，四氯化碳，二氯甲烷，氯代苯，1，2-二氯乙烷，或正丁醇，叔丁醇。其中最佳选择氯仿或二氯甲烷。反应中所使用的硼氢化四烃基铵为季胺类硼氢化物，可直接溶于非极性的有机溶剂中。它在含氯的有机溶剂中对酮基或C＝N双键的还原机理是首先生成硼烷(BH3)，再对底物进行还原。利用这一性质可使被还原的底物在非水溶剂中被金属硼氢化物例如硼氢化钠或硼氢化钾进行还原，而且还可提高还原速度。硼氢化四烃基铵可为硼氢化四甲基铵，硼氢化四乙基铵，硼氢化四丁基铵，硼氢化苄基三乙基胺，硼氢化苄基三丁基胺。其中最佳选择为硼氢化四甲基铵或硼氢化四丁基铵。还原反应的温度可在0℃～100℃之间。还原底物和硼氢化四烃基铵之间的摩尔比例可为1.0∶1.5～1.0∶5.0。反应时间为4～6小时。反应完成后经酸处理，有机层干燥后，蒸除溶剂得白色固物，即最终产物莱克多巴胺。收率92％。
采用本发明方法制得的莱克多巴胺，收率高，产品纯度好，所用原料价廉易得。极大的降低了生产成本，其中第一步对羟基苯乙酮的侧链氯化反应，采用直接通入价格非常便宜的氯气，产物收率高，纯度好。产物直接沉淀得出，易于操作。特别是第四步还原反应，使用有机溶剂做反应体系，避免了水相反应，还原结束后，直接蒸除有机溶剂，即可得到固体产物；同时，由于使用了硼氢化四烃基铵类还原剂，避免了使用贵重金属做催化剂进行的催化氢化、避免了使用危险氢气。整个反应在均相中进行还原，操作易行，适合大规模生产。
图1为本发明所得中间体氯化物，即ω-二氯-对羟基苯乙酮的IR谱图。
图2为本发明所得中间体氯化物，即ω-二氯-对羟基苯乙酮的MS谱图。
图3为本发明所制得的莱克多巴胺的IR，谱图。
图4为本发明所制得的莱克多巴胺的1H NMR谱图。
图5为本发明所制得的莱克多巴胺的MS谱图。
具体实施例方式
实例1(1)在500ml三口瓶中加入250ml氯仿和25.0克(0.184mol)对羟基苯乙酮，加热到50℃，通入氯气，反应至不再吸收氯气为止。反应完成后。把体系降温至0℃，放置，有大量的白色结晶析出。抽滤，得白色固体，烘干。母液浓缩冷却放置，仍有固物析出，抽滤，烘干，合并固物。重37.53克。mp 131-134℃。收率99.5％。
(2)取上述氯化物20.5克(0.1mol)，甲醇50ml，饱和Na2CO3溶液600ml加入1000ml的三口瓶中，加热回流，搅拌反应4小时，薄层硅胶色谱板监控确定反应终点。完成反应后，冷至室温，减压蒸出甲醇，水溶液用乙酸乙酯萃取。收集合并有机层，无水MgSO4干燥。过滤除去干燥剂，蒸出溶剂，得到粘稠的水解物，不用精制直接用于下步反应，收率97％。
(3)取上述水解物粗品16.7克(0.1mol)，甲苯150ml加入500ml的三口瓶中，氮气保护，加热升温至100℃，用恒压漏斗滴加15克(0.091mol)的1-甲基-3-(4-羟基苯基)-丙胺的50ml甲苯溶液，半小时内滴加完。保温反应6小时。完成反应后，使体系冷却至室温，有大量黄色固物析出。抽滤，用甲苯洗，不用重结晶直接用于下步反应，收率91％。
(4)在一个500ml三口瓶中加入50.8克(0.25mol)硼氢化四丁基胺，氯仿，1，2-二氯乙烷200ml，加热至50℃，向里面滴加29.7克(0.1mol)的1-(4-羟基苯基)-2-[1-甲基-3-(4-羟基苯基)-丙亚氨基]-乙酮粗品的60ml氯仿溶液，搅拌反应6小时，TLC监控反应完成后，冷至室温，向里面滴加浓盐酸(盐酸含量为0.1mol)，然后减压浓缩溶剂，放置冷却，有白色固物析出。抽滤烘干，得粉末状白色固物，重27.3克，mp 185-187℃，收率92％。
实例2(1)在100ml三口瓶中加入50ml二氯甲烷和5.0克(0.037mol)的对羟基苯乙酮，加热到70℃，通入氯气。反应用TLC监控。反应完成后，把体系温度降温至0℃，放置，有大量的白色结晶析出。抽滤，得白色固体，水洗，烘干。母液浓缩后冷却放置，仍有较多的固物析出，抽滤，烘干，合并固物，重7.5克。mp 131-134℃，收率99.5％。
(2)取上述氯化物4.1克(0.02mol)，乙醇10ml，饱和Na2CO3溶液160ml，加入250ml的三口瓶中，加热回流，搅拌反应4小时。TLC监控反应。完成反应后，冷至室温，减压蒸出溶剂，水溶液用乙酸乙酯萃取。收集合并有机层，无水MgSO4干燥。过滤除去干燥剂，蒸除溶剂，得到粘稠物，直接用于下步反应，收率97％。
(3)取上述水解物3.34克(0.02mol)，20ml的1，2-二氯乙烷，加入100ml的三口瓶中。氮气保护，加热至回流，向体系中滴加2.76克(0.0167mol)的1-甲基-3-(4-羟基苯基)-丙胺的1，2-二氯乙烷溶液(15ml)。半小时内滴加完，保温反应6小时。完成反应后，使体系冷却至室温，有大量黄色固物析出。抽滤，用甲苯洗，不用重结晶直接用于下步反应，收率95％(4)在一个500ml三口瓶中加入101.5克(0.5mol)硼氢化四丁基胺，二氯甲烷200ml，100ml的1，2-二氯乙烷。加热至35℃，向里面滴加29.7克(0.1mol)的1-(4-羟基苯基)-2-[1-甲基-3-(4-羟基苯基)-丙亚氨基]-乙酮粗品的1，2-二氯乙烷溶液(70ml)，保温搅拌反应6小时。TLC监控反应，完成后，冷至室温，向里面滴加浓盐酸(盐酸含量为0.1mol)。然后减压浓缩溶剂，放置冷却，有白色固物析出。抽滤，烘干，得粉末状白色固物，重27.6克，mp 185-187℃，收率92％。
权利要求
1.一种β-肾上腺素激动剂莱克多巴胺的合成方法，其特征在于，合成步骤为(1)将对羟基苯乙酮溶于有机溶剂1中，在-5℃～70℃温度下，通入氯气直到反应完成，过滤得到白色针状晶体，为ω-二氯-对羟基苯乙酮，即中间体氯化物；(2)把ω-二氯-对羟基苯乙酮溶于有机溶剂2中，加入饱和碳酸钠水溶液，进一步加热40℃～120℃搅拌回流，反应完成后，经处理得到粗品，为ω-二羟基-对羟基苯乙酮，ω-二氯-对羟基苯乙酮和饱和碳酸钠的重量-体积比为1.0∶30.0～1.0∶40.0克/毫升；(3)将上述未精制物溶于有机溶剂3中，加入1-甲基-3-(4-羟基苯基)-丙胺，在25℃～110℃之间加热反应，得固体1-(4-羟基苯基)-2-[1-甲基-3-(4-羟基苯基)-丙亚氨基]-乙酮，ω-二氯-对羟基苯乙酮/1-甲基-3-(4-羟基苯基)-丙胺的摩尔比为1.05∶1.0～2.0∶1.0；(4)将1-(4-羟基苯基)-2-[1-甲基-3-(4-羟基七基)-丙亚氨基]-乙酮在有机溶剂中被硼氢化四烃基铵还原并成盐，生成终产物莱克多巴胺，反应温度为0℃～100℃之间，反应底物和还原剂之间的摩尔比为1.0∶1.5～1.0∶5.0。
2.按照权力利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1所述的有机溶剂1为冰醋酸，四氯化碳，氯仿，二氯甲烷，四氢呋喃，甲醇或乙醇与氯仿或二氯甲烷的混合溶剂。
3.按照权力利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤1所述的有机溶剂1为氯仿或二氯甲烷。
4.按照权力要求1所述的方法，其特征在于，所述的有机溶剂2为质子性极性溶剂，包括甲醇，乙醇，正丁醇；或四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜。
5.按照权力利要求1或4所述的方法，其特征在于，所述的有机溶剂2为四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺。
6.按照权力要求1所述的方法，其特征在于，步骤3所述的有机溶剂3为苯，甲苯、二甲苯，氯代苯，四氯化碳，氯仿，二氯甲烷或1，2-二氯乙烷。
7.按照权力要求1或6所述的方法，其特征在于，步骤3所述的有机溶剂3为甲苯或氯代苯；步骤3所述反应物料比即ω-二氯-对羟基苯乙酮/1-甲基-3-(4-羟基苯基)-丙胺的摩尔比为1.1∶1.0～1.5∶1.0。
8.按照权力要求1所述的方法，其特征在于，步骤4所述的有机溶剂4为氯仿，四氯化碳，二氯甲烷，氯代苯，1，2-二氯乙烷，或正丁醇，叔丁醇；步骤4所述的硼氢化四烃基铵类硼氢化物为硼氢化四甲基铵，硼氢化四乙基铵，硼氢化四丁基铵，硼氢化苄基三乙基胺，硼氢化苄基三丁基胺。
9.按照权力要求1所述的方法，其特征在于，步骤4所述的有机溶剂4为氯仿或二氯甲烷为溶剂；步骤4所述的硼氢化四烃基铵类硼氢化物为硼氢化四甲基铵或硼氢化四丁基铵。
全文摘要
一种β－肾上腺素激动剂莱克多巴胺的合成方法，属于药物化学领域。合成步骤为将对羟基苯乙酮溶于一种有机溶剂1中通入氯气直到反应完成；把ω－二氯－对羟基苯乙酮溶于有机溶剂2中，加入饱和碳酸钠水溶液，搅拌回流；将上述未精制物溶于有机溶剂3中，加入1－甲基－3－(4－羟基苯基)－丙胺，加热反应；把上述未精制固体1－(4－羟基苯基)－2－[1－甲基－3－(4－羟基苯基)－丙亚氨基]－乙酮溶于有机溶剂4中，加入硼氢化四丁基铵，在一定温度下反应，制得终产物1－(4－羟基苯基)－2－[1－甲基－3－(4－羟基苯基)－丙氨基]－乙醇，即莱克多巴胺。本发明的优点在于，收率高，产品纯度好，所用原料价廉易得，操作方法简便易行。
文档编号C07C215/34GK101016249SQ20071006409
公开日2007年8月15日 申请日期2007年2月28日 优先权日2007年2月28日
发明者杨运旭, 刘冰心, 李文军 申请人:北京科技大学