具有β2肾上腺素能受体激动剂和M3毒蕈碱受体拮抗剂两种活性的2-氨基-1-羟乙基-8-羟 ...的制作方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及⑴2-氨基-1-羟乙基-8-羟基喹啉-2 (1H)-酮衍生物与（ii)羟基 羧酸、磺酸或硫酰亚胺衍生物、或其药学上可接受的溶剂合物的药学上可接受的结晶性加 成盐。本发明还涉及含该盐的药物组合物、使用其治疗与0 2肾上腺素能受体激动剂和M3 毒蕈碱受体拮抗剂双重活性相关的呼吸系统疾病的方法、以及用于制备所述盐的方法和中 间体。
【背景技术】
[0002] W0 2011/141180A1公开了已知具有0 2肾上腺素能受体激动剂和M3毒蕈碱受 体拮抗剂双重活性的化合物。然而，这些化合物中的一些不能被配制用于作为干粉通过吸 入有效递送。作为干粉通过吸入递送具有挑战性。其要求仔细地控制待被吸入的粉末的粒 径，以及仔细地控制粒径分布。而且，重要的是要避免颗粒附聚或聚集。另外，在制备用于 这样的装置中的药物组合物和制剂时，高度期望的是具有结晶形式的治疗剂，这种治疗剂 既不吸湿也不潮解，并且具有相对高的熔点（即大于约150°C)，从而允许这种材料被微粉 化而不明显地分解或失去结晶性。
[0003] 尽管W0 2011/141180A1中公开的2-氨基-1-羟乙基-8-羟基喹啉-2 (1H)-酮 衍生物已显示适当的药理学行为，但已证实很难得到其这样的盐的形式，即是结晶性的、不 吸湿也不潮解并具有相对高的熔点而能够微粉化。
[0004] 目前为止，没有报道过W0 2011/141180中公开的任何化合物的结晶性盐具有期 望的性质。
[0005] 因此，需要具有可接受水平的吸湿性和相对高的熔点的这些化合物中至少一些化 合物的稳定的、不潮解的盐形式。
【发明内容】
[0006] 本发明提供⑴2-氨基-1-羟乙基-8-羟基喹啉-2 (1H)-酮衍生物与（ii)羟基 羧酸、磺酸或硫酰亚胺衍生物、或其药学上可接受的溶剂合物的药学上可接受的结晶性加 成盐，其中2-氨基-1-羟乙基-8-羟基喹啉-2 (1H)-酮衍生物具有下式（I):
[0007] CN105025897A 说明书 2/22 页
[0008] 其卞：
[0009] ?札表不氢原子或C丨4烷基，
[0010] ?私和R3独立地表不氢原子、卤素原子、C: 4烷基、C1 4烷氧基和氛基，
[0011] ?A表示任选被一个或多个Ci2烷基取代的Ci4亚烷基，
[0012] ?L表示直连键、-NH(CO)-、-(CO)NH-或-NH(C0)0-基团，其中，在-NH(C0)0-情 况中，氮原子连接至亚苯基取代基且氧原子连接至A取代基；
[0013] 及其药学上可接受的溶剂合物。
[0014] 本发明还提供包含治疗有效量的本发明的盐和药学上可接受的载体的药物组合 物。
[0015] 本发明还提供包含本发明的盐与一种或多种其他治疗剂的结合物。
[0016] 本发明还提供本发明的盐、本发明的药物组合物或本发明的结合物，用于治疗与 0 2肾上腺素能受体激动剂和M3毒蕈碱受体拮抗剂两种活性相关的病理学病症或疾病。
[0017] 本发明还提供本发明的盐、本发明的药物组合物或本发明的结合物的用途，其用 于制备治疗与0 2肾上腺素能受体激动剂和M3毒蕈碱受体拮抗剂两种活性相关的病理学 病症或疾病的药物。
[0018] 本发明还提供用于治疗患有与0 2肾上腺素能受体激动剂和M3毒蕈碱受体拮抗 剂两种活性相关的病理学病症或疾病的受试者的方法，其包括给予所述受试者有效量的本 发明的盐、本发明的药物组合物或本发明的结合物。
【附图说明】
[0019] 图 1 显示反-4-((3-(2-氯-4-(((2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1，2-二氢 喹啉-5-基）乙氨基）甲基）-5_甲氧基苯基氨基）-3_氧代丙基）（甲基）氨基）环己基 羟基（二-2-噻吩基）乙酸酯的傅里叶变换红外（FTIR)图谱。
[0020] 图 2 显示反-4- ((3- (2-氯-4- (((2R) -2-羟基-2- (8-羟基-2-氧代-1，2-二氢 喹啉-5-基）乙氨基）甲基）-5_甲氧基苯基氨基）-3_氧代丙基）（甲基）氨基）环己基 羟基（二-2-噻吩基）乙酸酯乙二磺酸盐的粉末X-射线衍射（PXRD)图。
[0021] 图 3 显示反-4- ((3- (2-氯-4- (((2R) -2-羟基-2- (8-羟基-2-氧代-1，2-二氢 喹啉-5-基）乙氨基）甲基）-5_甲氧基苯基氨基）-3_氧代丙基）（甲基）氨基）环己基 羟基（二-2-噻吩基）乙酸酯乙二磺酸盐的iH-NMR^OOMHz，DMS0-d6)。
[0022] 图 4 显示反-4- ((3- (2-氯-4- (((2R) -2-羟基-2- (8-羟基-2-氧代-1，2-二氢 喹啉-5-基）乙氨基）甲基）-5_甲氧基苯基氨基）-3_氧代丙基）（甲基）氨基）环己基 羟基（二-2-噻吩基）乙酸酯乙二磺酸盐的差示扫描量热法（DSC)分析。
[0023] 图 5 显示反-4- ((3- (2-氯-4- (((2R) -2-羟基-2- (8-羟基-2-氧代-1，2-二氢 喹啉-5-基）乙氨基）甲基）-5_甲氧基苯基氨基）-3_氧代丙基）（甲基）氨基）环己基 羟基（二-2-噻吩基）乙酸酯乙二磺酸盐的热重（TG)分析。
[0024] 图 6 显示反-4- ((3- (2-氯-4- (((2R) -2-羟基-2- (8-羟基-2-氧代-1，2-二氢 喹啉-5-基）乙氨基）甲基）-5_甲氧基苯基氨基）-3_氧代丙基）（甲基）氨基）环己基 羟基（二-2-噻吩基）乙酸酯乙二磺酸盐的傅里叶变换红外（FTIR)图谱。
[0025] 图 7 显示反-4- ((2- (2-氯-4- (((R) -2-羟基-2- (8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹 啉-5-基）乙氨基）甲基）-5-甲氧基苯基氨基甲酰基氧基）乙基）（甲基）氨基）环己基 2-羟基-2, 2-二（噻吩-2-基）乙酸酯的傅里叶变换红外（FTIR)图谱。
[0026] 图 8 显示反-4- ((2- (2-氯-4- (((R) -2-羟基-2- (8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹 啉-5-基）乙氨基）甲基）-5-甲氧基苯基氨基甲酰基氧基）乙基）（甲基）氨基）环己基 2-羟基-2, 2-二（噻吩-2-基）乙酸酯二糖精盐（disaccharinate)的粉末X-射线衍射 (PXRD)图。
[0027] 图 9 是反-4- ((2- (2-氯-4- (((R) -2-羟基-2- (8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹 啉-5-基）乙氨基）甲基）-5_甲氧基苯基氨基甲酰基氧基）乙基）-(甲基）氨基）环己 基2-羟基-2, 2-二（噻吩-2-基）乙酸酯二糖精盐的1H-NMR谱（500MHz，d4-甲醇）。
[0028] 图 10 显示反-4- ((2- (2-氯-4- (((R) -2-羟基-2- (8-羟基-2-氧代-1，2-二氢 喹啉-5-基）乙氨基）甲基）-5_甲氧基苯基氨基甲酰基氧基）乙基）-(甲基）氨基）环 己基2-羟基-2, 2-二（噻吩-2-基）乙酸酯二糖精盐的DSC分析。
[0029] 图 11 显示反-4- ((2- (2-氯-4- (((R) -2-羟基-2- (8-羟基-2-氧代-1，2-二氢 喹啉-5-基）乙氨基）甲基）-5_甲氧基苯基氨基甲酰基氧基）乙基）-(甲基）氨基）环 己基2-羟基-2, 2-二（噻吩-2-基）乙酸酯二糖精盐的TG分析。
[0030] 图 12 显示反-4- ((2- (2-氯-4- (((R) -2-羟基-2- (8-羟基-2-氧代-1，2-二氢 喹啉-5-基）乙氨基）甲基）-5-甲氧基苯基氨基甲酰基氧基）乙基）（甲基）氨基）环己 基2-羟基-2, 2-二（噻吩-2-基）乙酸酯二糖精盐的FTIR图谱。
[0031] 图 13 显示反-4- ((2- (2-氯-4- (((R) -2-羟基-2- (8-羟基-2-氧代-1，2-二氢 喹啉-5-基）乙氨基）甲基）-5-甲氧基苯基氨基甲酰基氧基）乙基）（甲基）氨基）环己 基2-羟基-2, 2-二（噻吩-2-基）乙酸酯左旋酒石酸盐的粉末X-射线衍射（PXRD)图。
[0032] 图 14 是反-4- ((2- (2-氯-4- (((R) -2-羟基-2- (8-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹 啉-5-基）乙氨基）甲基）-5_甲氧基苯基氨基甲酰基氧基）乙基）-(甲基）氨基）环己 基2-羟基-2, 2-二（噻吩-2-基）乙酸酯左旋酒石酸盐的1H-NMR谱（500MHz，d6-DMS0)。
[0033] 图 15 显示反-4- ((2- (2-氯-4- (((R) -2-羟基-2- (8-羟基-2-氧代-1，2-二氢 喹啉-5-基）乙氨基）甲基）-5_甲氧基苯基氨基甲酰基氧基）乙基）-(甲基）氨基）环 己基2-羟基-2, 2-二（噻吩-2-基）乙酸酯左旋酒石酸盐的DSC分析。
[0034] 图 16 显示反-4- ((2- (2-氯-4- (((R) -2-羟基-2- (8-羟基-2-氧代-1，2-二氢 喹啉-5-基）乙氨基）甲基）-5_甲氧基苯基氨基甲酰基氧基）乙基）-(甲基）氨基）环 己基2-羟基-2, 2-二（噻吩-2-基）乙酸酯左旋酒石酸盐的TG分析。
[0035] 图 17 显示反-4- ((2- (2-氯-4- (((R) -2-羟基-2- (8-羟基-2-氧代-1，2-二氢 喹啉-5-基）乙氨基）甲基）-5-甲氧基苯基氨基甲酰基氧基）乙基）（甲基）氨基）环己 基2-羟基-2, 2-二（噻吩-2-基）乙酸酯左旋酒石酸盐的FTIR图谱。
【具体实施方式】
[0036] 在提到本发明的盐、组合物和方法时，除非另有说明，以下术语具有以下含义。
[0037] 术语"治疗有效量"指的是当给药至需要治疗的患者时足以实现治疗的量。
[0038] 本文中使用的术语"治疗"指的是在人患者中治疗疾病或医学病症，其包括：
[0039] (a)防止疾病或医学病症的发生，S卩，患者的预防治疗；
[0040] (b)改善疾病或医学病症，S卩，在患者中引起疾病或医学病症的消退；
[0041] (c)抑制疾病或医学病症，S卩，在患者中减缓疾病或医学病症的发展；或
[0042] (d)在患者中减轻疾病或医学病症的症状。
[0043] 短语"与0 2肾上腺素能受体激动剂和M3毒蕈碱受体拮抗剂活性相关的疾病或病 症"包括现在已知或将来发现的与0 2肾上腺素能受体激动剂和M3毒蕈碱受体拮抗剂两种 活性相关的所有疾病状态及/或病症。所述疾病状态包括但不限于肺部疾病（如哮喘和慢 性阻塞性肺病（包括慢性支气管炎和肺气肿））以及神经性障碍和心脏病。还已知，02肾 上腺素能受体活性与早产（参见公布号为W0 98/09632的国际专利申请）、青光眼和某些类 型的炎症（参见公布号为W0 99/30703的国际专利申请及公布号为EP1 078 629的专利申 请）有关。
[0044] 另一方面，M3受体活性与以下疾病有关：胃肠道疾病，如肠易激综合征（IBS)(参 见，例如，US5397800)、胃肠（G1)溃疡、痉挛性结肠炎（参见，例如，US4556653);泌尿道 疾病，如尿失禁（参见，例如，J.Med.Chem.，2005,48,6597-6606)、尿频；晕动病（motion sickness)及迷走神经引起的窦性心动过缓。
[0045] 术语"溶剂合物"指的是由一个或多个溶质分子（即本发明的盐或其药学上可接 受的盐）与一个或多个溶剂分子所形成的络合物或聚集体。所述溶剂合物通常是结晶性固 体，其具有基本上固定的溶质与溶剂摩尔比例。典型溶剂包括，例如，水、乙醇、异丙醇等。优 选的溶剂合物是水合物。
[0046] 本文中所使用的术语Q-C；烷基包括具有1至4个碳原子的直链或支链基团。实 例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。
[0047] 本文中所使用的术语Q-C；亚烷基包括通常具有1至4个碳原子的二价烷基部分。 亚烷基的实例包括亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚丁基。
[0048] 本文中所使用的术语烷氧基（或烷基氧基）包括各自具有1至4个碳原子 的烷基部分的任选取代的、直链或支链的含氧基的基团。Q-C；烷氧基的实例包括甲氧基、 乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
[0049] 本文中所使用的术语卤素原子包括氯、氟、溴或碘原子，通常为氟、氯或溴原子。当 术语卤代（halo)被用作前缀时具有相同的意思。
[0050] 通常，在式（I)的化合物中，R1表示氢原子或甲基，优选甲基。
[0051] 通常，在式（I)的化合物中，R2和R3独立地表示卤素原子或C14烷氧基，优选C12 烷氧基。更优选地，R2和R3独立地表示氯原子或甲氧基，最优选R2表示甲氧基且R3表示氯 原子。
[0052] 通常，在式（I)的化合物中，A表示任选被一个或两个甲基取代的Q2亚烷基，优选 A表示任选被甲基取代的亚乙基，最优选的是未取代的亚乙基。
[0053] 通常，在式（I)的化合物中，L表示-NH(CO)-、-(CO)NH-或-NH(C0)0-基团，更优