专利名称：：用于治疗luts的包含pde5抑制剂和蕈毒碱拮抗剂的药物组合的制作方法用于治疗LUTS的包含PDE5抑制剂和蕈毒碱拮抗剂的药物组合本发明涉及PDE5抑制剂与蕈毒碱拮抗剂在治疗下泌尿道症状(LUTS)中的组合用途。LUTS包括三组泌尿症状，其可定义为储尿(刺激性)症状、排尿(阻塞性)症状及排尿后症状。储尿症状包括尿急、尿频、夜尿、急迫性尿失禁及压力性尿失禁，这此些与膀胱过动症(OAB)及良性前列腺增生(BPH)相关。排尿症状包括尿无力(hesitancy)、排尿不顺(poorflow)、排尿断断续续(intermittency)、用力排尿(straining)及排尿困难(dysuria)。排尿后症状包含尿末滴沥(terminaldribbling)、排尿后滴尿(post-voiddribbling)及残尿感(senseofincompleteemptying)。膀胱过动症(OAB)定义为尿急(含或不含急迫性尿失禁)，通常会伴随有尿频禾口夜尿[Abrams等.，Neu謂rologyandUrodynamics21:167-178(2002)]。OAB在男性及女性中的流行程度类似，且美国人口有大约16%患有此症状[Stewart等,PrevalenceofOveractiveBladderintheUnitedStates:ResultsfromtheNOBLEProgram;AbstractPresentedatthe2ndInternationalConsultationonIncontinence,July2001,Paris,France]。术语"潮湿OAB(OBDWet)"及"干燥OAB(OBDDry)"分别描述出患有或未患有尿失禁的OAB患者。直到最近，OAB的主要症状被认为是尿失禁。然而，随着新术语的出现，这对大量未失禁的患者(即千燥OAB患者)明显是无意义的。因此，来自Liberman等['HealthRelatedQualityofLifeAmongAdultswithSymptomsofOveractiveBladder:ResultsFromAUSCommunity-BasedSurvey';Urology57(6)，1044-1050，2001]的最近研究检验了所有OAB症状对以社区为基础的美国人口样本的生活品质的冲击。该研究阐明，与对照比较时，患有OAB而没有任何明显漏尿的个体具有受损的生活品质。BPH是一种慢性进行性疾病，其会导致例如急性尿滞留、再发性泌尿道感染、膀胱结石和肾脏机能障碍的并发症。在男性中，与BPH相关的LUTS的流行程度及平均严重性会随着年龄增加而增加。BPH导致前列腺体积增加、造成尿道及膀胱出口阻塞和膀胱功能的二级改变。该效应可由储尿(刺激性)及排尿(阻塞性)症状二者表现。Devan等['Phosphodiesteraseinhibitionbysildenafilcitrateattenuatesthelearningimpairmentinducedbyblockadeofcholinergicmuscarinicreceptorsinrats',Pharmacology,BiochemistryandBehaviour,vol79，No4,December2004，pages691-699]公开了检验西地那非柠檬酸盐(一种PDE5抑制剂)是否能够反转由东茛菪素(一种蕈毒碱受体拮抗剂)引发的学习损伤的研究。然而，如从跨第694页和第695页的段落中可知的，两种化合物可以在独立的注射中被施用，并且不存在于相同的配方中。WO99/02161公开了PDE1、PDE4及PDE5的选择性抑制剂在治疗前列腺疾病中的用途。EP1020190公开了PDE5抑制剂在治疗BPH中的用途，及其就该目的而言与a-拮抗剂的组合。WO01/27112和WO01/27113各揭示出一系列的吡唑并[4，3-《嘧啶-7-酮类，其为PDE5抑制剂。除了别的以外，已指出该化合物可治疗BPH、膀胱排出口阻塞和尿失禁。WO99/58478及其优先权文件EP0957073公开了3，3-二苯丙胺的衍生物，包括飞梭泰若定(fesoterodine)[R-(+)-异丁酸2-(3-二异丙基胺基-l-苯丙基)-4-羟基甲基苯基酯，参见WO99/58478第62页第15-16行]。除了别的以外，已指出该化合物可治疗尿失禁。US2001/0044438公开了a-肾上腺素能受体拮抗剂和蕈毒碱拮抗剂在治疗与BPH相关的LUTS中的组合用途。US2004/0180958(及其相对应的WO2004/054560)公开了a-2-滩己体在治疗与OAB及/或BPH相关的LUTS(除尿失禁外)中的用途。还公开了在治疗与OAB及/或BPH相关的LUTS中他们与PDE5抑制剂的组合用途。WO89/06644及其同等物EP325571公开了一组3,3-二苯丙胺类，包括托特罗定(tolterodine)[(+)-N,N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯丙胺，参见实施例22]。已指出该化合物可治疗尿失禁。WO94/11337公开了一组3,3-二苯丙胺类，包括(+)-N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-羟基甲基苯基)-3-苯丙胺(参见实施例1)，其也通过托特罗定的代谢形成。已指出该化合物可治疗尿失禁。蕈毒碱拮抗剂在治疗膀胱过动症中的用途则描述于Gopalakrishnan等的会议报告'Directionsinurologicalresearchanddrugtherapies',DrugNewsandPerspectives,vol9,No14,November2001(2001-11)pages544-550中。US6,642,274公开了治疗前列腺病症的方法，所述方法包括将多种药物直接施用至下泌尿道的粘膜。已建议了七类可用于该方法中的治疗化合物，包括磷酸二酯酶抑制剂和抗胆碱能剂(此术语经常与术语"蕈毒碱拮抗剂"交替使用)。还建议此类化合物可在所公开的方法中单独或组合使用，但是并未明确提到PDE5抑制剂和抗胆碱能剂的组合。WO99/65228涉及男性睾酮缺乏的治疗，然而其同时可保护前列腺。该组合含有天然或合成的雄激素；和选自多种化合物(包括睾酮5-a还原酶抑制剂及磷酸二酯酶抑制剂)的化合物。WO01/17480公开了哺乳动物泌尿病症的治疗，其包括将治疗化合物直接施用至下泌尿道的粘膜。优选的化合物组被描述为内分泌物(autocoids)、细胞素类、化学治疗剂、a-受体拮抗剂、前列腺素脱氢酶抑制剂、磷酸二酯酶抑制剂、抗胆碱能剂和止痉挛剂。现在已经发现，将PDE5抑制剂和蕈毒碱拮抗剂一起用于治疗LUTS时特别有用。因此，根据本发明的一个方面，提供了一种药物配方，其包含PDE5抑制剂；和蕈毒碱拮抗剂。根据本发明的第二方面，提供了PDE5抑制剂和蕈毒碱拮抗剂在制造用于治疗LUTS的药物中的用途。根据本发明的第三方面，提供了治疗LUTS的方法，所述方法包括将PDE5抑制剂和蕈毒碱拮抗剂同时、分别或相继地施予需要该治疗的患者。根据本发明的第四方面，提供了包含PDE5抑制剂和蕈毒碱拮抗剂的药物产品，以作为同时、分别或相继用于治疗LUTS的组合制剂。本发明的多种方面在本文中一起被称作"本发明的组合"。最感兴趣的下泌尿道症状为尿急、尿频、夜尿和急迫性尿失禁，特别是尿急。虽然与BPH相关的LUTS仅在男性中发现，但本发明的组合适用于治疗男性及女性二者。患有LUTS及男性勃起机能障碍(MED)二者的男性也可以通过接受本发明的组合而获得MED症状的缓解。适用于本发明的PDE5抑制剂包括，但不限于(i)国际专利申请WO03/000691;WO02/64590;WO02/28865;WO02/28859;WO02/38563;WO02/36593;WO02/28858;WO02/00657;WO02/00656;WO02/10166;WO02/00658;WO01/94347;WO01/94345;WO00/15639和WO00/15228中提到的PDE5抑制剂；(ii)美国专利6,143,746;6,143,747和6,043,252中提到的PDE5抑制剂；(iii)公开于EP0463756中的吡唑并[4,3-^]嘧啶-7-酮类；公开于EP0526004中的吡唑并[4，3-,密啶-7-酮类；公开于WO93/06104中的吡唑并[4，3-<|嘧啶-7-酮类；公开于WO93/07149中的异构吡唑并[3,4-,密啶-4-酮类；公开于WO93/12095中的喹唑啉-4-酮类；公开于WO94/05661中的吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-酮类；公开于WO94/00453中的嘌呤-6-酮类；公开于WO98/49166中的吡唑并[4，3-c/]嘧啶-7-酮类；公开于WO99/54333中的吡唑并[4,3-《嘧啶-7-酮类；公开于EP0995751中的吡唑并[4，3-J]嘧啶-4-酮类；公开于WO00/24745中的吡唑并[4，3-J]嘧啶-7-酮类；公开于EP0995750中的吡唑并[4,3-,密啶-4-酮类；公开于WO95/19978中的六氢吡嗪并[2，,l"6,l]吡啶并[3，4-Z)]吲哚-l，4-二酮类；公开于WO00/27848中的吡唑并[4,3-J]嘧啶-4-酮类；公开于EP1092719和WO99/24433中的咪唑并[5,l:/][l,2,4]三嗪-酮类；公开于WO93/07124中的双环化合物；公开于WO01/27112中的吡唑并[4,3-J]嘧啶-7-酮类；公开于WO01/27113中的吡唑并[4,3-J]嘧啶-7-酮类；公开于EP1092718中的化合物；公开于EP1092719中的化合物；公开于EP1241170中的三环化合物；公开于WO02/074774中的烷基砜化合物；公开于WO02/072586中的化合物；公开于WO02/079203中的化合物；和公开于WO02/074312中的化合物；(^)5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪砜基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4，3-,密啶-7-酮(西地那非)，也已知为1-[[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-lH-吡唑并[4,3-J]嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯基]砜基]-4-甲基哌嗪(参见EP0463756);5-(2-乙氧基-5-吗啉代乙酰基苯基)-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-J]嘧啶-7-酮(参见EP0526004);3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-l-基砜基)-2-正丙氧基苯基]-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4,3-《嘧啶-7-酮(参见WO98/49166);3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基砜基)-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-2-(吡啶-2-基)甲基-2,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-J]嘧啶-7-酮(参见WO99/54333);(+)-3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基砜基)-2-(2-甲氧基-l(R)-甲基乙氧基)卩比啶-3-基]-2-甲基-2,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-,密啶-7-酮，也已知为3-乙基-5-{5-[4-乙基哌嗪-1-基砜基]-2-([(111)-2-甲氧基-1-甲基乙基]氧基)吡啶-3-基卜2-甲基-2,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-c/]嘧啶-7-酮(参见WO99/54333);5-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-砜基)-吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基-乙基]-2，6-二氢-卩比唑并[4,3-J]嘧啶-7-酮，也已知为1-{6-乙氧基-5-[3-乙基-6,7-二氢-2-(2-甲氧基乙基)-7-氧代-211-吡唑并[4,3-^]嘧啶-5-基]-3-吡啶基砜基}-4-乙基哌嗪(参见WO01/27113，实施例8)[对游离碱和苯磺酸盐特别感兴趣];5-[2-异-丁氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基砜基)卩比啶-3-基]-3-乙基-2-(l-甲基哌锭-4-基)-2,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-《嘧啶-7-酮(参见WO01/27113，实施例15);5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基砜基)卩比啶-3-基]-3-乙基-2-苯基-2,6-二氢國7H-吡唑并[4，3-J]嘧啶-7-酮(参见WO01/27113，实例66);5-(5-乙酰基-2-丙氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-异丙基-3-氮杂环丁垸基)-2,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-,密啶-7-酮(参见WO01/27112，实例124);5-(5-乙酰基-2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮杂环丁垸基)-2,6-二氢-7H-吡唑并[4，3-《嘧疲-7-酮(参见WO01/27112，实例132);(6R,12aR)-2，3,6,7，12,12a-六氢-2-甲基-6-(3，4-亚甲基二氧基苯基)卩比嗪并[2，，1，6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1，4-二酮(塔大拉非(tadalafil)，IC-351，犀利士(Cialis)),g卩，WO95/19978的实施例78和95的化合物，以及实施例1、3、7和8的化合物；2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-基-1-砜基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5,l-f][l,2，4]三嗪-4-酮(伐地那非(vardenafil)，立威错(Levitra)⑧)，也已知为1-[[3-(3,4-二氢-5-甲基-4-氧代-7-丙基咪唑并[5,1-幻-as-三嗪-2-基)-4-乙氧基苯基]砜基]-4-乙基哌嗪，艮卩，WO99/24433的实施例20、19、337和336的化合物；WO93/07124的实施例11的化合物(艾赛(EISAI));来自RotellaDP,J.Med.Chem.,2000，43，1257的化合物3和14;4-(4-氯苄基)氨基-6，7,8-三甲氧基喹唑啉；^[[3-(4，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-lH-吡唑并[4,3-《-嘧啶-5-基)-4-丙氧基苯基]砜基]-l-甲基-2-吡咯垸丙酰胺["DA-8159"(WO00/27848的实施例68)];和7，8-二氢画8-氧代-6-[2-丙氧基苯基]-lH-咪唑并[4,5-g]喹唑啉和1-[3-[1-[(4-氟苯基)甲基]-7，8—二氢-8-氧代4H-咪唑并[4，5-g]喹唑啉-6-基]-4-丙氧基苯基]甲酰胺；(v)4-溴-5-(吡啶基甲基氨基)-6-[3-(4-氯苯基)-丙氧基]-3(2H)哒嗪酮；1-[4-[(l,3-苯并二氧戊环-5-基甲基)氨基]-6-氯-2-喹唑啉基]-4-哌啶-羧酸，一钠盐；(+)-顺-5,63,7,9，9,93-六氢-2-[4-(三氟甲基)-苯基甲基-5-甲基-环戊-4，5]咪唑并[2,l-b]嘌呤-4(3H)酮；夫洛西林(fiirazlocmin);顺-2-己基-5-甲基-3，4,5,6a,7,8,9，9a-八氢环戊[4,5]-咪唑并[2，l-b]嘌呤-4-酮；3-乙酰基-l-(2-氯苄基)-2-丙基柳朵-6-羧酸酯；3-乙酰基-l-(2-氯苄基)-2-丙基吲哚-6-羧酸酯；4-溴-5-(3-吡啶基甲基胺基)-6-(3-(4-氯苯基)丙氧基)-3-(2H)哒嗪酮；I-甲基-5(5-吗啉代乙酰基-2-正丙氧基苯基)-3-正丙基-l,6-二氢-7H-吡唑并(4,3-d)嘧啶-7-酮；l-[4-[(l,3-苯并二氧戊环-5-基甲基)氨基]-6-氯-2-喹唑啉基]-4-哌啶羧酸一钠盐；药物开发(Pharmaprojects)No.4516(GlaxoWellcome);药物开发No.5051(Bayer);药物开发No.5064(KyowaHakko;参见WO96/26940);药物开发No.5069(ScheringPlough);GF-196960(GlaxoWellcome);E-8010和E-4010(Eisai);Bay-38-3045&38-9456(Bayer);FR229934和FR226807(Fujisawa);和Sch-51866;及其可药用盐。优选的PDE5抑制剂包括5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪砜基)苯蜀-1-甲基-3-正丙基-l，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-，密啶-7-酮(西地那非)，特别是西地那非柠檬酸盐；(6R,12aR)-2,3，6，7，12,12a-六氢-2-甲基-6-(3,4-亚甲基二氧基苯基)-吡嗪并[2'，l':6,l]吡啶并[3，4-b]吲哚-l,4-二酮(IC-351或塔大拉非)；2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-l-基-l-砜基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5,l-f][l,2,4]三嗪-4-酮(伐地那非)；5-(5-乙酰基-2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(l-乙基-3-氮杂环丁垸基)-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-,密啶-7-酮；5-(5-乙酰基-2-丙氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-异丙基-3-氮杂环丁烷基)-2,6-二氢-711-吡唑并[4，3-J]嘧啶-7-酮；5-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-砜基)-吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基-乙基]-2，6-二氢-P比唑并[4,3-^]嘧啶-7-酮；4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[(2S)-2-(羟甲基)卩比咯烷-l-基]-N-(嘧啶-2-基甲基)嘧啶-5-甲酰胺(TA-1790);3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢-111-吡唑并[4,3-<1嘧啶-5-基)-N-[2-(l-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-4-丙氧基苯磺酰胺(DA8159);及其可药用盐。更优选地，该PDE5抑制剂选自西地那非、塔大拉非、伐地那非、DA-8159及5-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-l-砜基)-吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基-乙基]-2,6-二氢-卩比唑并[4,3-《嘧啶-7-酮，及其可药用盐。最优选地，该PDE5抑制剂选自西地那非、5-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-l-砜基)-吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基-乙基]-2,6-二氢-口比唑并[4，3-J]嘧啶-7-酮及其可药用盐。西地那非柠檬酸盐是优选的西地那非盐。苯磺酸盐是优选的5-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-l-砜基)-吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基-乙基]-2,6-二氢-吡唑并[4，3-,密啶-7-酮盐。适用于本发明的蕈毒碱拮抗剂可对M3受体是选择性的，或它们可以是非选择性的，对M,、M2和M3具有拮抗性。优选对M3受体具选择性的拮抗剂。特定的蕈毒碱拮抗剂包括阿托品(atropine);弗鲁佛写特(fluvoxate);东莨菪碱(hyoscine);奥昔布宁(oxybutynin);达非那新(darifenacin);托特罗定和其它公开于国际专利申请WO89/06644中的化合物；(+)-N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-羟基甲基苯基)-3-苯丙胺和其它公开于WO94/11337中的化合物；丙胺太林(propantheline);丙哌凡林(propiverine);错司匹恩(trospium);沙利芬奈辛(solifenacin);飞梭泰若定(festerodine)和其它公开于WO99/58478中的化合物；公开于WO98/05641中的化合物；及其可药用盐。特别优选的是达非那新；奥昔布宁；托特罗定；(+)-N,N-二异丙基-3-(2-羟基-5-羟基甲基苯萄-3-苯丙胺；沙利芬奈辛；飞梭泰若定；及其可药用盐。特别感兴趣的是托特罗定(特别是其酒石酸盐形式)和飞梭泰若定(或其可药用盐，如富马酸氢盐)。根据本发明的又一方面，提供了一种药物配方，其包含PDE5抑制剂；和蕈毒碱拮抗剂；只要当所述蕈毒碱拮抗剂为东茛菪素或其盐时，所述PDE5抑制剂不是西地那非或其盐。本发明的组合可具有下述优点二种组分协同作用，以产生与相应总剂量的这些组分之一自身相比，意外有效的作用和/或意外有利的副作用水平。此外，本发明的组合可具有与现有技术相比更长的作用周期、改善的选择性或其它更有用的性质。可使用本领域技术人员公知的方法制备本发明的组合的组分化合物。特别地，上述的专利、专利申请和公开(全部通过参考并入本文)列举了根据本发明的可组合使用的化合物、药物组合物、方法和试剂盒，并且涉及制备这些化合物的方法。适用于本发明的化合物的可药用盐包括酸加成及其碱盐。合适盐的综述参见"HandbookofPharmaceuticalSalts:Properties,Selection,andUse"byStahlandWermuth(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)。可通过将化合物的溶液与想要的酸或碱适当地混合在一起，来容易地制备适用于本发明的化合物的可药用盐。可从溶液中沉淀盐并通过过滤来收集，或可通过蒸发溶剂来回收。盐中的离子化程度可以是从完全离子化变化至几乎未离子化。适用于本发明的组合的化合物包括如在上文中定义的化合物及其多晶型体、前药及异构体(包括光学、几何及互变异构物)。通常，要在本发明中使用的化合物将作为与一种或多种可药用赋形剂结合的配方被施用。所述赋形剂的选择很大程度地依赖于下述因素，如特定的施用模式、赋形剂对溶解度及稳定性的效应，和剂型的性质。这些化合物可以存在于与本发明的第一方面相同的剂型中，或它们可以存在于独立的剂型中，例如本发明的第四方面所包含的剂型。适用于输送适用于本发明组合的化合物的可药用组合物及其制备方法是本领域技术人员显而易见的。这类组合物及其制备方法可见于例如'Remington'sPharmaceuticalSciences',19thEdition(MackPublishingCompany,1995)中。优选地，适用于本发明组合的化合物被口服施用，因此本发明的配方、用途、方法和产品应适用于或涉及口服施用。口服施用可包括吞服，以便该化合物进入胃肠道；或可使用颊或舌下给药，藉此该化合物可从嘴直接进入血流中。适用于口服施用的配方包括固体配方，如片剂，包含微粒、液体或粉末的胶囊，锭剂(包括填充的液体)，咀嚼剂，多重微粒和纳米微粒，凝胶，固态溶液，脂质体，薄膜(包括粘膜粘着剂)，卵状小体(ovules)，喷雾和液体配方。优选片剂和胶囊。液体配方包括悬浮液、溶液、糖浆和酏剂。这类配方可被用作软胶囊或硬胶囊的填充剂剂，其典型地包含载体(例如，水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或合适的油)和一种或多种乳化剂和/或悬浮剂。液体配方也可以通过固体的重构(例如从囊中)制备。适用于本发明组合中的化合物可以以快速溶解、快速分解的剂型使用，例如ExpertOpinioninTherapeuticPatents,11(6),981-986byLiangandChen(2001)中所述的剂型。对片剂剂型而言，以剂量为基础，所述药物可构成剂型的1wt%(重量％)到80wt。/。，更典型地从剂型的5wtyo到60wt。/。。除了药物外，片剂通常含有崩解剂。崩解剂的例子包括淀粉羟基乙酸钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲纤维素(croscarmellose)钠、交聚维酮(crospovidone)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、经低级链垸基取代的羟丙基纤维素、淀粉、经预胶化的淀粉和海藻酸钠。一般而言，崩解剂占该剂型的1wt%到25wt%，优选5wt%到20wt%。通常使用粘合剂赋予片剂制剂的内聚性质。合适的粘合剂包括微晶纤维素、明胶、糖类、聚乙二醇、天然和合成的胶类、聚乙烯吡咯烷酮、经预胶化的淀粉、羟丙基纤维素及羟丙基甲基纤维素。片剂也可以含有稀释剂，例如乳糖(一水合物、喷雾干燥的单水合物、无水物等)、甘露醇、木糖醇、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纤维素、淀粉和磷酸氢钙二水合物。片剂也可任选地包含表面活性剂，例如月桂基硫酸钠和聚山梨酯80;和助流剂，如二氧化硅和滑石。存在表面活性剂时，其可占片剂的0.2wt%到5wt%，助流剂可占片剂的0.2wt%到1wt%。片剂通常还含有润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂基富马酸钠和硬脂酸镁与月桂基硫酸钠的混合物。润滑剂通常占片剂的0.25wt%至廿10wt%，优选0.5wt%至!|3wt%。其它可能的成分包括抗氧化剂、着色剂、调味剂、防腐剂和遮味剂。示范性的片剂含有最高约80%的药物、从约10wt%到约90wt%的粘合剂、从约0wt%到约85wt%的稀释剂、从约2wt%到约10wt%的崩解剂和从约0.25wt%到约10wt%的润滑剂。片剂混合物可以被直接或通过滚筒压制来形成片剂。或者可在制片前对片剂混合物或混合物的一部分进行湿式粒化、干式粒化或熔融粒化、熔体冻结或挤出。最终的配方可包含一或多层，并可经包被或未经包被；其甚至可被装入胶囊。片剂的形成在"PharmaceuticalDosageForms:Tablets,Vol.1",byH.LiebermanandL.Lachman,MarcelDekker，N.Y.,N.Y.,1980(ISBN0-8247-6918-X)中讨论。用于口服施用的固体配方可被配制为立即和/或经修饰的释放型。经修饰的释放配方包括延迟的、持续的、脉冲的、受控的、定向的和程序化的释放。当所述蕈毒碱拮抗剂为达非那新时，用于本发明目的的合适的经修饰的配方描述于美国专利No.6,106,864中。托特罗定的合适的经修饰的释放配方描述于WO00/12069、WO00/27364及WO01/34139中。这些配方可以被修改为包括根据本发明的组合的第二活性成分。用于口服施用的这类经修饰的释放胶囊是优选的。这类合适释放技术(例如高能分散液和渗透性及被包被的颗粒)的细节可见于Verma等，PharmaceuticalTechnologyOn-line,25(2),1-14(2001)。使用口香糖来达成受控的释放则描述于WO00/35298中。适用于本发明的组合中的化合物可以被直接施用进入血流、进入肌肉或进入内脏中。适用于肠胃外施用的合适手段包括静脉内、动脉内、腹膜内、椎管内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内和皮下。用于肠胃外施用的装置包括针状(包括微针头)注射器、无针注射器和输液技术。肠胃外配方典型地为水溶液，其可含有赋形剂(例如盐、碳水化合物)和缓冲剂(优选至从3到9的pH);但是，对某些应用来说，它们可更合适地被配制成无菌的非水性溶液，或被配制成要与合适的载剂(例如无菌、无热原水)结合使用的干燥形式。可使用本领域技术人员公知的标准制药技术来容易地达成在无菌条件下制备(例如，通过冷冻干燥法)该肠胃外配方。用于肠胃外溶液制备中的化合物的溶解度可以通过施用适当的配制技术(例如，掺入增溶剂)来提高。用于肠胃外施用的配方可以被配制为立即和/或经修饰的释放型。经修饰的释放配方包括延迟的、持续的、脉冲的、受控的、定向的和程序化的释放。因此，本发明的化合物可被配制成固体、半固体或触变性液体，用于作为植入积存(depot)施用，提供活性化合物的经修饰的释放。这类配方的例子包括药物包被的支架和PGLA微球体。适用于在本发明的组合中使用的化合物也可以被局部施用至皮肤或粘膜，即皮施用或经皮施用。用于该目的的典型配方包括凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、乳霜、软膏、散粉、敷料、泡沫、薄膜、皮肤贴片、干胶片(wafer)、植入物、海绵、纤维、绷带和微乳剂。也可使用脂质体。典型的运载剂包括醇、水、矿物油、液体石蜡、白软石蜡、甘油、聚乙二醇和丙二醇。可惨入渗透促进剂，参见例如，JPharmSci,88(10),955-958byFinninandMorgan(October1999)。其它局部施用手段包括通过电穿孔法、离子透入法、超声透入法(phonophoresis)、超声促渗法(sonophoresis)及微针头或无针(例如Powderject,BiojectTM,等等)注射来传递。用于局部施用的配方可以被配制成立即和域经修饰的释放。经修饰的释放配方包括延迟的、持续的、脉冲的、受控的、定向的和程序化的释放。适用于在本发明组合中使用的化合物也可以鼻内或通过吸入被施用，典型地以干粉(单独；或作为混合物，例如在与乳糖的干燥混合物中；或作为混合的成分颗粒，例如与磷脂如磷脂酰胆碱混合)的形式从干粉吸入器施用，或作为气溶胶喷雾从加压容器、泵、喷洒器、雾化器(优选使用电流体动力学产生精细雾气的雾化器)或喷雾器(使用或不使用合适的推进剂，例如1,1,1,2-四氟乙垸或1，1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)施用。对鼻内使用而言，所述粉末可包含生物粘着剂，例如，壳聚糖或环糊精。所述加压容器、泵、喷洒器、雾化器或喷雾器含有本发明化合物的溶液或悬浮液，其包含例如乙醇、乙醇水溶液，或适用于分散、增溶或延长释放该活性物质的合适的备选试剂，推进剂如溶剂和可选的表面活性剂，如三油酸脱水山梨糖醇酯、油酸或寡聚乳酸。在干粉或悬浮液配方中使用之前，该药物产品可被微粒化成适用于通过吸入递送的尺寸(典型地小于5微米)。这可通过任何适当的研末方法达成，例如螺旋喷射研磨、流动床喷射研磨、可加工形成纳米颗粒的超临界流体、高压均质化或喷雾干燥。可将用于吸入器或吹入器中的胶囊(例如从明胶或HPMC制得)、罩泡(blister)和药筒配制成含有本发明化合物、合适的粉末基础物(例如乳糖或淀粉)和改性剂(例如l-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸镁)的粉末混合物。所述乳糖可为无水或单水合物的形式，优选后者。其它合适的赋形剂包括葡聚糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。用于雾化器(其使用电流体力学来产生精细的雾气)中的合适溶液配方可含有每次驱动1/ig到20mg的本发明化合物，驱动体积可以从1/xl变化至100/zl。典型的配方可包含本发明的化合物、丙二醇、无菌水、乙醇和氯化钠。可用于代替丙二醇的备选溶剂包括甘油和聚乙二醇。可将合适的调味剂(例如薄荷脑和左薄荷脑)或增甜剂(例如糖精或糖精钠)加入本发明旨在用于吸入/鼻内施用的那些配方中。用于吸入/鼻内施用的配方可使用例如多聚(DL-乳酸-共羟乙酸)(PGLA)来配制为立即和/或经修饰的释放。该经修饰的释放配方包括延迟的、持续的、脉冲的、受控的、定向的和程序化的释放。适用于在本发明的组合中使用的化合物可以例如以栓剂、阴道栓剂或灌肠剂的形式来直肠或阴道施用。可可脂是传统的栓剂基质，但是适当的话可使用多种备用品。用于直肠/阴道施用的配方可被配制成立即和/或经修饰的释放。经修饰的释放配方包括延迟的、持续的、脉冲的、受控的、定向的和程序化的释放。适用于在本发明的组合中使用的化合物可与可溶的大分子实体(例如环糊精及其合适的衍生物或含聚乙二醇的聚合物)结合，以改进其溶解度、溶解速率、味道遮蔽、生物可利用度和/或在任何前述施用模式中使用的稳定性。例如，发现药物-环糊精络合物通常适用于大部分的剂型和施用途径。可使用包络和非包络的络合物二者。除了直接与药物络合外，所述环糊精可以用作辅助添加剂，即作为运载体、稀释剂或溶解剂。最常用于这些目的的有ce-、/3-和7-环糊精，其例子可见于国际专利申请NO.WO91/11172、WO94/02518和WO98/55148中。根据本发明的第四方面，可便利地地以适用于共同施用组合物的试剂盒的形式来组合两种或更多种药物组合物。因此，本发明的试剂盒包含两种或更多独立的医药组合物(其中至少一种含有上文所述的根据本发明的化合物)以及用于独立地保留所述组合物的手段(例如容器、分开的瓶或分开的箔小包)。这样的试剂盒的例子是用于包装片剂、胶囊等等的熟知的罩泡包装。本发明的试剂盒特别适用于施用不同的剂型(例如，口服和肠胃外)、适用于以不同剂量区间来施用独立的组合物，或适用于针对彼此滴定独立的组合物。为了促进顺应性(compliance)，该试剂盒典型地包含施用说明书，并可提供所谓的记忆辅助器。为了避免疑问，本文提到的"治疗"包括治愈性、缓和性和预防性治疗。适用于在本发明的组合中施用的化合物的合适剂量将取决于所涉及的化合物、待治疗的症状及患者的体重。然而通常而言，合适的蕈毒碱拮抗剂每日剂量在0.1-100mg的范围内例如，对托特罗定酒石酸盐而言为0.1-4mg;对飞梭泰若定或其可药用盐而言为0.2-8mg。一般而言，合适的PDE5抑制剂每日剂量在0.1-120mg范围内例如，对西地那非柠檬酸盐而言为2.5-100mg;对5-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-砜基)-吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基-乙基]-2，6-二氢-卩比唑并[4,3-#密啶-7-酮或其可药用盐而言为0.5-200mg;对伐地那非、塔大拉非及其可药用盐而言为0.5-20mg。本发明的特定优选的组合为西地那非或其可药用盐+托特罗定或其可药用盐；西地那非或其可药用盐+飞梭泰若定或其可药用盐；5-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-砜基)-吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基-乙基]-2，6-二氢-卩比唑并[4,3-《嘧啶-7-酮或其可药用盐+托特罗定或其可药用盐；及5-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-砜基)-吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基-乙基]-2,6-二氢-卩比唑并[4,3-《嘧啶-7-酮或其可药用盐+飞梭泰若定或其可药用盐。在这些特定的优选组合中，活性成分[PDE5抑制剂蕈毒碱拮抗剂]的典型重量比可从1:10变化至10:1，例如，1:4至4:1、1:3至3:1、1:2至2:1，并包括l:1。实例1包含托特罗定和西地那非的立即释放型片剂使用常规方法制备具有下列组合物的片剂核心托特罗定L-酒石酸盐西地那非柠檬酸盐纤维素，微晶磷酸氢钙二水合物淀粉乙醇酸钠硬脂酸镁胶体无水二氧化硅包衣甲基羟丙基纤维素纤维素，微晶2.0mg25.0mg53.4mg18.0mg6.0mg0.4mg0.2mg1.5mg0.3mg硬脂酸二氧化钛E1710.6mg0.6mg实施例2包含托特罗定和5-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-砜基)-吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基-乙基]-2,6-二氢-卩比唑并[4,3-J]嘧啶-7-酮的立即释放型片剂使用常规方法制备具有下列组合物的片剂核心托特罗定L酒石酸盐5-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-砜基)-吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基-乙基]-2，6-二氢-口比唑并[4,3-闭嘧啶-7-酮纤维素，微晶磷酸氢钙二水合物淀粉乙醇酸钠胶体无水二氧化玩,圭2.0mg5.0mg53.4mg18.0mg6.0mg0.4mg0.2mg包衣甲基羟丙基纤维素纤维素，微晶硬脂酸二氧化钛E1711.5mg0.3mg0.6mg0.6mg实施例3包含飞梭泰若定和5-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-砜基)-吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基-乙基]-2,6-二氢-吡唑并[4，3-^]嘧啶-7-酮的立即释放型片剂使用常规方法制备具有下列组合物的片剂核心飞梭泰若定富马酸氢盐2.0mg5-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-砜基)-吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基-乙基]-2,6-二氢-吡唑并[4,3-J]嘧啶-7-酮苯5.0mg磺酸盐纤维素，微晶磷酸氢钙二水合物淀粉乙醇酸钠硬脂酸镁胶体无水二氧化硅包衣甲基羟丙基纤维素纤维素，微晶硬脂酸二氧化钛E171实施例4含有托特罗定和西地那非的受控释放型胶囊根据WO00/27364的实例1，可将含有托特罗定酒石酸盐的受控释放型小珠制造成具有下列结构核心约0.8毫米直径的含淀粉糖球(可商业购得)，占为最终小珠的73%w/w;目的包衣基质；第一层Surelease"密封包衣"(Surelease是水性薄膜包被分散液，其含约25%的固体，主要由用分级的椰子油塑化的乙基纤维素组成，并由Colorcon,Inc,USA制造)；其包含最终小珠的约12%w/w;目的为了提供更均匀的核心表面；在药物释放阶段期间最大化药物在小珠内饱和的时间，并最小化渗透效应；与第三层一起控制药物释放速53.4mg18.0mg6.0mg0.4mg0.2mg1.5mg0.3mg0.6mg0.6mg率；第二层托特罗定L-酒石酸盐/羟丙基甲基纤维素(HPMC);其占最终小珠的约3。/。w/w;托特罗定HPMC的比率为5:1;目的供应药物；第三层Surelease/HPMC;其占最终小珠的约12%w/w;Surelease:HPMC的比率为6:1;目的控制药物的释放速率。如下制备带有三层具有上述特征的包衣的小珠将1200g20-25目的糖球充入Wurster流化床中，随后在36至40°C的额定产品温度下包被下列三种包被液体-(l)通过将788克的Sureleasem与563克经纯化的水混合来制备SureleaseTM密封包被液体；-(2)通过首先将35.0g的托特罗定L-酒石酸盐溶解在2190克经纯化的水中，然后将该溶液与6.6g的羟基丙基甲基纤维素(HPMC)5cP混合来制备含药物的溶液；及-(3)通过将29克的HPMC5cP与375g经纯化的水混合，然后与695克的SureleaseTM混合来制备持续释放型包被液体。以类似的手段来制备含西地那非柠檬酸盐的受控释放型小珠，但是以70mg的西地那非酒石酸盐来代替包被液体(2)中35克的托特罗定酒石酸在70。C下托盘干燥3小时后，将被包被的球填入尺寸糾或尺寸#3的硬明胶胶囊中，获得含有2mg托特罗定L-酒石酸盐和4mg西地那非柠檬酸盐的组合物的胶囊托特罗定L-酒石酸盐2.0mg西地那非拧檬酸盐4.0mg糖球，20-25目137.2mgSurelease42.4mgHPMC5cP4.0mg可选地，可在通过Wurster包被干燥前对小珠施加第四层包衣。第四层HPMC;其占最终小珠的约1%W/W;目的降低用于随后加工(硬化和胶囊填充)的小珠的粘附性。在上述小珠的情况下，可使包被溶液施加第四层，所述包被溶液通过将16.4克的HPMC溶解在234克的水中制备。生物学实施例A已在大量动物物种中开发出涉及膀胱出口阻塞的BPH实验模型。这些模型(其涉及围绕尿道放置绳带或盘片)模仿尿道的前列腺闭塞，并引起不排尿的表观，或在膀胱容积压力评估上膀胱的不稳定收縮[Levinetal(2000)In:ProstaticDiseases(edsLeporandOesterling)，WBSaunders&Co.]。此外，这些模型再现了许多与多重形式的OBD相关的LUT症状，包括增加排尿频率和降低机能性排尿容量。本发明的组合的有益效应可在下列与BPH相关的LUTS小鼠模型中被阐明。短期尿道阻塞的小鼠模型已经被表征并被证实显示了提高的排尿频率和存在有非排尿性收縮，这与减少的膀胱容量相关联(Schroderetal.(2003)J.Urol.170,1017-1021)。该模型的优点是其精密地模仿了在BPH患者和与其它膀胱过动症症状相关的LUTS中观察到的膀胱机能障碍。材料和方法动物使用DBA/lLacJ小鼠(其可得自CharlesRiverLaboratories,UK)用于研究。抵达后在相同的条件下，于12小时光/暗的光循环下，使小鼠居住6周，随意提供食物和水。将小鼠随机分为3组。三分之一接受下述膀胱排出口阻塞(BOO)，三分之一接受假手术。剩余的小鼠作为未手术的对照。手术步骤用氯胺酮(Ketalar,ParkeDavis,Barcelona,西班牙；100mg/kgIP)和赛拉嗪(Rompun,Bayer,Leverkusen,德国，15mg/kgIP)麻醉BOO组的小鼠。通过Schroder等2003J.Urol170，1017-1021中所述的标准化方法来造成阻塞。假手术动物接受类似的手术，但不结扎阻塞。阻塞后第5天，将带有小套箍的聚乙烯导尿管(PE，ID0.38mm，OD0.61mm)插入膀胱顶，并以荷包式缝合(7-0丝)固定。阻塞带保留在适当的位置。皮下穿通导尿管并将其在颈背上引出，以外科方式固定。膀胱测压前2天，使对照动物组接受膀胱导尿管。膀胱测压插入导尿管后两天(造成阻塞后7日)，没有任何麻醉或抑制地进行膀胱测压研究。将小鼠置于代谢笼(Gazzada,Buguggiatade,意大利)中。将膀胱导尿管与压力转换器连接，所述压力转换器随后与Grass7EPolygraph记录机连接。在室温下借助于微注射泵(CMA100，CarnegieMedicine,Solna，瑞典)，以25P1/min的填充速度，用盐水连续填充膀胱。借助于与力位移传感器(FT03D;GrassinstrumentCo.，MA，USA)连接的流体收集器来测量排尿量。在60-80分钟的稳定周期(其间膀胱被连续地填充)后，达成了可再现的排尿模式并在超过30分钟的周期内对其进行记录。测量以下参数排尿区间(2次排尿间的时间)、基线压力(2次排尿间之最低压力)、临限压力(排尿开始前即刻的压力)、排尿压力(最大排尿压力)和排尿体积。膀胱测压结束时，剩余的尿手动清空3次并且测量。膀胱容量被计算为两次次排尿间注入膀胱的盐水量加上剩余尿的平均量。连续观察动物，从而在移动假象(movingartifacts)和非排尿性膀胱收縮之间进行区别。代谢笼网栅下的收集漏斗表面上喷洒有聚硅氧垸薄层。生物学实施例B本发明的组合的有益效应可在以下的实验模型中被阐明，所述实验模型评价了根据Doe等(EurJPharmacol.383:137-303,1999)的荷兰猪中测试物质对下泌尿道功能的作用。材料和方法动物雌性Hartley荷兰猪(体重300-350克)。手术步骤用乌拉坦(腹膜内1.5g/kg)麻醉动物，所述乌拉坦以最初80%和15分钟后20%的分份剂量给予。在整个实验中体温维持在37±2°C。通过下腹切开暴露膀胱，并将带有小套箍的聚乙烯导尿管插入膀胱顶，并以荷包式缝合固定。然后结扎输尿管。将膀胱置于腹壁下并将导管通过T-管与压力传感器连接，从而测量膀胱内压。进行器官插管。对颈静脉插管以允许施用测试化合物，并对股动脉插管从而收集血浆样品。膀胱测压在整个实验测量周期间进行一系列的充盈性膀胱测压循环，以建立基线参数并测定药物作用。在每个膀胱测压循环前，手动清空膀胱。然后通过导管以600laL/min的流速将室温下的盐水连续输注进入膀胱，直到发生排尿。在每个膀胱测压循环期间测量以下的排尿参数-排尿压力(MP，排泄期间膀胱中的压力)和临界体积(ThV，排尿发生时的体积，mL)o评价药物作用测定基线参数(3个排尿循环的均值)后，将测试物质或载剂连续施用60分钟。在药物输注周期结束时，通过采取两个排尿循环中产生的测量值的均值来测定药物对膀胱测压参数的作用。对于组合研究而言，测量基线参数后，在60分钟的周期内将测试化合物的各自剂量一起输注。结果蕈毒碱拮抗剂奥昔布宁(3.18mg/kg)在排尿压力中产生了小量提高，而PDE5抑制剂3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基砜基)-2-正丙氧基苯基]-1-(吡啶-2-基)甲基-l，6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮(本文中称作"化合物A"，参阅WO98/49166实施例2,0.11mg/kg,0.32mg/kg)在排尿压力中产生了小量降低。奥昔布宁(3.18mg/kg)加上化合物A(0.32mg/kg)的组合在排尿压力中产生了比化合物A(0.32mg/kg)单独观察到的更大的排尿压力降低。因此，这些数据暗示着测试的奥昔布宁和更高剂量的化合物A对排尿压力的协同作用。单独的和组合的奥昔布宁(3.18mg/kg)和化合物A(O.llmg/kg，032mg/kg)对临界体积的作用显示于表1中。表1:被麻醉的荷兰猪中奥昔布宁和化合物A对膀胱测压参数的作用<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>权利要求1.药物配方，其包含PDE5抑制剂和蕈毒碱拮抗剂。2.权利要求1所述的配方，其中所述PDE5抑制剂选自西地那非；塔大拉非；伐地那非；5-(5-乙酰基-2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮杂环丁烷基)-2,6-二氢-7H-吡唑并[4,3W]嘧啶-7-酮；5-(5-乙酰基-2-丙氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-异丙基-3-氮杂环丁垸基)-2,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-J]嘧啶-7-酮；5-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-l-砜基)-吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基-乙基]-2，6-二氢-口比唑并[4,3W]嘧啶-7-酮；4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)胺基]-2-[(23)-2-(羟甲基)口比咯垸-1-基]-^(嘧啶-2-基甲基)嘧啶-5-甲酰胺(TA-1790);3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6，7-二氢-11^-吡唑并[4，3-《嘧啶-5-基)-:^[2-(1-甲基吡咯垸-2-基)乙基]-4-丙氧基苯磺酰胺(DA8159);及其可药用盐。3.权利要求1或2所述的配方，其中所述PDE5抑制剂选自西地那非；塔大拉非；伐地那非；DA-8159;和5-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-l-砜基)-吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基-乙基]-2,6-二氢-吡唑并[4,3W]嘧啶-7-酮；及其可药用盐。4.前述权利要求中任一项所述的配方，其中所述PDE5抑制剂选自西地那非；5-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-砜基)-吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基-乙基]-2，6-二氢-口比唑并[4,3-cf]嘧啶-7-酮；及其可药用盐。5.前述权利要求中任一项所述的配方，其中所述蕈毒碱拮抗剂选自阿托品；弗鲁佛写特；东莨菪碱；奥昔布宁；达非那新；托特罗定；(+)-N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-羟基甲基苯基)-3-苯丙胺；丙胺太林；丙哌凡林；错司匹恩；沙利芬奈辛；飞梭泰若定；及其可药用盐。6.前述权利要求中任一项所述的配方，其中所述蕈毒碱拮抗剂选自达非那新；奥昔布宁；托特罗定；(+)-N,N-二异丙基-3-(2-羟基-5-羟基甲基苯萄-3-苯丙胺；沙利芬奈辛；飞梭泰若定；及其可药用盐。7.前述权利要求中任一项所述的配方，其中所述蕈毒碱拮抗剂选自托特罗定、飞梭泰若定及其可药用盐。8.权利要求1到7中任一项所定义的PDE5抑制剂和蕈毒碱拮抗剂用于制造治疗LUTS的药剂的用途。9.一种治疗LUTS的方法，其包括同时、分别或相继地将权利要求1到7中任一项所定义的PDE5抑制剂和蕈毒碱拮抗剂施予需要此治疗的患者。10.—种药物产品，其包含权利要求1-7中任一项所定义的PDE5抑制剂和蕈毒碱拮抗剂，其可作为能同时、分别或相继地用于治疗LUTS的组合制剂。11.权利要求8到10中任一项所述的用途、方法或产品，其中所述LUTS为尿急、尿频、夜尿或急迫性尿失禁。12.前述权利要求中任一项所述的配方、用途、方法或产品，其中所述PDE5抑制剂为西地那非或其可药用盐，所述蕈毒碱拮抗剂为托特罗定或其可药用盐。13.权利要求1到12中任一项所述的配方、用途、方法或产品，其中所述PDE5抑制剂为西地那非或其可药用盐，所述蕈毒碱拮抗剂为飞梭泰若定或其可药用盐。14.权利要求1到12中任一项所述的配方、用途、方法或产品，其中所述PDE5抑制剂为5-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-l-砜基)-吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基-乙基]-2，6-二氢-卩比唑并[4,3-《嘧啶-7-酮或其可药用盐，所述蕈毒碱拮抗剂为托特罗定或其可药用盐。15.权利要求1到12中任一项所述的配方、用途、方法或产品，其中所述PDE5抑制剂为5-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-l-砜基)-吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基-乙基]-2,6-二氢-吡唑并[4,3-,密啶-7-酮或其可药用盐，所述蕈毒碱拮抗剂为飞梭泰若定或其可药用盐。全文摘要本发明涉及PDE5抑制剂与蕈毒碱拮抗剂在治疗下泌尿道症状(LUTS)如尿急、尿频、夜尿和急迫性尿失禁中的组合用途。文档编号A61K31/4985GK101340946SQ200680048291公开日2009年1月7日申请日期2006年12月19日优先权日2005年12月20日发明者卡尔·埃里克·约翰·马斯特勒,迈克尔·艾伦·苏瑟曼申请人:辉瑞产品公司