用于治疗肺动脉高压和肺损伤的1,3-二氢咪唑-2-硫酮衍生物的制作方法
【专利说明】用于治疗肺动脉高压和肺损伤的1,3-二氢咪唑-2-硫酮衍 生物
[0001] 本发明涉及一种新的治疗应用，该治疗应用涉及下类式I化合物：
[0002]
[0003]其中，&、R2和RU相同或不同，且表不氣、卤素、烷基、烷基芳基、烷氧基、羟基、硝 基、氣基、烷基幾基氣基、烷基氣基或^烷基氣基基团；R4表不氣、烷基、-烷基芳基或-烷基 杂芳基；X表示CH2、氧原子或硫原子；n为1、2或3,并满足条件：当n为1时，X不为012;及 其各自的（R)-和（S)-对映异构体或对映异构体的混合物和其药学上可接受的盐。
[0004] 根据本发明的第一方面，提供了一种用于治疗肺动脉高压（PAH)的式I化合物：
[0005]
[0006] 其中1^、1?2和R3相同或不同，且表不氣、卤素、烷基、烷基芳基、烷氧基、羟基、硝基、 氨基、烷基羰基氨基、烷基氨基或二烷基氨基基团；R4表示氢、烷基、-烷基芳基或-烷基杂 芳基；X表示CH2、氧原子或硫原子；n为1、2或3,并满足条件：当n为1时，X不为CH2;并且 式I化合物包括其各自的（R)-和（S)-对映异构体或对映异构体的混合物和其药学上可接 受的盐。式I化合物可以单独使用，或者可以和另一药用活性成分组合使用。
[0007] 在一个实施方案中，X为0。
[0008] 在另一个实施方案中，&、1?2和1?3中的至少一个为氟。优选的是，1^、1? 2和1?3中的 至少两个为氟，另一个为氢。
[0009] 除非另有说明，在本说明书中，术语烷基（不论是单独使用还是与其它基团组合 使用）意为含有1至6个碳原子的直链或支链的烃链，其任选地被芳基、烷氧基、卤素、烷氧 基羰基或羟基羰基取代；术语芳基（不论是单独使用还是与其他基团组合使用）意为苯基 或萘基，其任选地被烷氧基、卤素或硝基取代；术语卤素意为氟、氯、溴或碘；术语杂芳基意 为杂芳族基团，其中杂原子选自〇、N或S。此外，除非另有说明，术语"烷氧基（alkoxy)"和 "烷氧基（alkyloxy)"是可以互换的。
[0010] 杂芳基优选以任选地被取代的多至10个原子的芳杂环系为代表，所述多至10个 原子的芳杂环系含有1至4个选自N、0或S的杂原子。杂芳基适合为杂苯基基团，该杂苯 基包括1至4个杂原子，该杂原子或各个杂原子独立地选自0、N或S。杂芳基适合为杂萘基 基团，该杂萘基包括1至4个杂原子，该杂原子或各个杂原子独立地选自0、N或S。优选的 多至10个原子的芳杂环的例子包括但不限于所有其异构构型的苯并咪唑、苯并呋喃、苯并 噻吩、苯并噁唑、苯并噻唑、咔唑、噌啉、呋喃、咪唑、吲哚、吲唑、异吲哚、异喹啉、异噁唑、异 噻唑、噁唑、噁二唑、噁噻唑、氧杂噻唑烷（oxathiazolidine)、吩嗪、吩噻嗪、吩噁嗪、酞嗪、 蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、喹啉、喹喔啉、喹唑啉、四唑、噻吩、噻 二唑、噻唑、噻喃、三嗪和三唑。这些杂环化合物可以是未取代的。或者，这些杂环化合物可 以被CfQr烷基、CfC6-烷氧基、C00H、S03H、C0NH2、S02NH2、C0NH2、S02NH2、硫醇、羟基、硝基、 氰基、氟、氯、溴、碘、CF3S0CF3取代一次或多次。
[0011] 在一个实施方案中，式I化合物包括式IA:
[0012]
[0013] 其中Ri、R2和R3相同或不同，且表不氣、卤素、烷基、烷基芳基、烷氧基、羟基、硝基、 氣基、烷基幾基氣基、烷基氣基或^烷基氣基基团；1? 4表不氣、烷基芳基或_烷基杂芳基基 团；X表示CH2、氧原子或硫原子；n为1、2或3,并满足条件：当n为1时，X不为CH2。由此， 本发明提供了一种用于治疗肺动脉高压（PAH)的式IA化合物，其中该式IA化合物包括其 (R)或（S)对映异构体，或者其（R)和（S)对映异构体的混合物，以及其药学上可接受的盐 或酯。
[0014] 在一个实施方案中，X为0。
[0015] 在一个实施方案中，n为2或3。
[0016]在另一个实施方案中，&、1?2和R3中的至少一个为氟。
[0017] 在一个实施方案中，式IA化合物为（R)-5_(2-氨基乙基）-1-(6,8_二氟色满 (chroman) -3-基）-1，3-二氢咪唑-2-硫酮（化合物A)，其任选地为盐形式。该化合物A 适合为（R) _5_ (2_氛基乙基）_1_ (6, 8_二氣色满_3_基）_1，3_二氛味唑_2_硫酬盐酸盐。
[0018] 在一个实施方案中，式I化合物包括式IB:
[0019]
[0020] 其中&、私和R3相同或不同，且表示氢、卤素、烷基、硝基、氨基、烷基羰基氨基、烷 基氨基或二烷基氨基基团；R4表示-烷基芳基或-烷基杂芳基；X表示CH2、氧原子或硫原 子；n为2或3。由此，本发明提供了一种用于治疗肺动脉高压（PAH)的式IB化合物，其中 该式IB化合物包括其（R)或（S)对映异构体，或者其（R)和（S)对映异构体的混合物，以 及其药学上可接受的盐或酯。
[0021 ] 在一个优选实施方案中，n为2。
[0022] 在另一个优选实施方案中，X为0。
[0023] 心优选表示-CH2_芳基或_CH2-杂芳基。
[0024] 在一个实施方案中，R4的芳基基团是未取代的。
[0025] R4的芳基基团可优选为苯基。
[0026] 理想的是，&、私和R3中的一个为氢，其余的为氟。
[0027] 式I化合物可以以（R)或⑶对映异构体的形式，或（R)和⑶对映异构体的任 意比例的混合物包括外消旋体的形式提供。式IA和式IB化合物最优选由（R)_对映异构 体组成。
[0028] 该化合物可适合以盐酸盐的形式提供。然而，考虑到脂肪族仲氨基基团，对于本领 域技术人员来说显而易见的是可制备其它酸的盐，并且这在本发明的保护范围之内。
[0029] 在一个实施方案中，式IB化合物具有式B:
[0030]
[0031] 由此，本发明提供了一种用于治疗肺动脉高压（PAH)的式B化合物，其中该式B化 合物包括其（R)或（S)对映异构体、其（R)和（S)对映异构体的混合物，以及其药学上可接 受的盐。
[0032] 该式B化合物可以以（R)或（S)对映异构体的形式，或（R)和（S)对映异构体的任 意比例的混合物包括外消旋体的形式提供。式B化合物优选以（R)-对映异构体、（R)_B(化 合物B)的形式提供。
[0033]
[0034] 该式B(或（R) -B)化合物适合以盐酸盐的形式提供。然而，考虑到脂肪族仲氨基 基团，对于本领域技术人员来说显而易见的是可以制备其它酸的盐，并且这在本发明的保 护范围之内。
[0035] 应当认识到，本文所使用的术语"式I化合物"包括式I、式IA、式IB、式B和式 (R) -B化合物，以及化合物A。
[0036] 具体的用于治疗肺动脉高压的式I化合物包括：
[0037] (3)-5-(2-氨基乙基）-1-(1，2,3,4-四氢化萘-2-基）-1，3-二氢咪唑-2_硫酮；
[0038] (S)-5_(2_ 氛基乙基）-1_(5, 7_ 二氣 _1，2, 3, 4_ 四氛化蔡 _2_ 基）_1，3_ 二氛味 唑-2-硫酮；
[0039] (R)-5-(2-氨基乙基）_1_色满-3-基-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
[0040] (R)-5-(2-氨基乙基）-1_ (6-羟基色满-3-基）-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
[0041] (R)-5-(2-氨基乙基）-1_ (8-羟基色满-3-基）-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
[0042] (R)-5-(2-氨基乙基）_1_ (6-甲氧基色满-3-基）-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
[0043] (R)-5-(2-氨基乙基）_1_ (8-甲氧基色满-3-基）-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
[0044] (R)-5-(2-氨基乙基）_1_ (6-氟色满-3-基）-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
[0045] (R)-5-(2-氨基乙基）-1_ (8-氟色满-3-基）-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
[0046] (R) -5- (2-氨基乙基）-1- (6, 7-二氟色满-3-基）-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
[0047] (R) -5- (2-氨基乙基）-1- (6, 8-二氟色满-3-基）-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
[0048] (S) _5_ (2_氛基乙基）_1_ (6, 8_二氣色满_3_基）_1，3_二氛味唑_2_硫酬；
[0049] (R) -5- (2-氨基乙基）-1- (6, 7, 8-三氟色满-3-基）-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
[0050] (R) -5- (2-氨基乙基）-1- (6-氯-8-甲氧基色满-3-基）-1，3-二氢咪唑-2-硫 酮；
[0051] (R) -5-(2-氨基乙基）-1-(6-甲氧基-8-氯色满-3-基）-1，3-二氢咪唑-2-硫 酮；
[0052] (R)-5-(2-氨基乙基）-1_ (6-硝基色满-3-基）-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
[0053] (R)-5-(2-氨基乙基）-1_ (8-硝基色满-3-基）-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
[0054] (R)-5-(2-氨基乙基）-1_ [6-(乙酰基氨基）色满-3-基]-1,3-二氢咪唑-2-硫 酮；
[0055] (R)-5-氨基甲基-1-色满-3-基-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
[0056] (R)-5-氨基甲基-1-(6-羟基色满-3-基）-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
[0057] (R) -5- (2-氨基乙基）-1- (6-羟基-7-苄基色满-3-基）-1，3-二氢咪唑-2-硫 酮；
[0058] (R) -5-氨基甲基-1- (6, 8-二氟色满-3-基）-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
[0059] (R) -5- (3-氨基丙基）-1- (6, 8-二氟色满-3-基）-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
[0060] (S)-5_(3_ 氨基丙基）-1_(5, 7_ 二氣 _1，2, 3, 4-四氢化萘 _2_ 基）_1，3_ 二氢咪 唑-2-硫酮；
[0061] (R，S) -5- (2-氨基乙基）-1- (6-羟基硫代色满-3-基）-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；
[0062] (R，S) -5- (2-氨基乙基）-1- (6-甲氧基硫代色满-3-基）-1，3-二氢咪唑-2-硫 酮；
[0063] (R)-5-(2-苄基氨基乙基）_1_ (6-甲氧基色满-3-基）-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
[0064] (R)-5-(2-苄基氨基乙基）_1_ (6-羟基色满-3-基）-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
[0065] (R)-l-(6-羟基色满-3-基）-5-(2-甲基氨基乙基）-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
[0066] (R)-1-(6, 8-二氟色满-3-基）-5-(2-甲基氨基乙基）-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
[0067] (R)-l-色满-3-基-5-(2-甲基氨基乙基）-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；或
[0068] (R)-5_ (2_(苄基氛基）乙基）_1_ (6, 8_二氣色满_3_基）-1H-味唑_2 (3H)-硫 酮。
[0069] 以上化合物可适合以其药学上可接受的盐的形式提供，优选以盐酸盐的形式提 供。
[0070] 在一个实施方案中，提供了用于治疗肺动脉高压的（R)-5_(2-氨基乙 基）-1-(6, 8-二氟色满-3-基）-1，3-二氢咪唑-2-硫酮或（R)-5-(2-氨基乙 基8-二氟色满-3-基）-1，3-二氢咪唑-2-硫酮，或其药学上可接受的盐， 通常是盐酸盐。优选提供用于治疗肺动脉高压的（R)-5_(2-氨基乙基）-1-(6,8_二 氣色满_3_基）-1，3-二氢咪唑-2-硫酮或（R) _5_ (2-氨基乙基）-1- (6, 8-二氣色 满-3_基）-1，3-二氢咪唑_2_硫酮的盐酸盐。该（R) _5_ (2-氨基乙基）-1- (6, 8-二 氣色满_3_基）-1，3-二氢咪唑-2-硫酮或（R) _5_ (2-氨基乙基）-1- (6, 8-二氣色 满-3-基）-1，3-二氢咪唑-2-硫酮或其药学上可接受的盐可以和如下所述的一种或多种 药用活性成分组合使用。
[0071] 在一个实施方案中，提供了用于治疗肺动脉高压的（R)-5-(2_(苄基氨基）乙 基）-1- (6, 8-二氟色满-3-基）-1H-咪唑-2 (3H)-硫酮或（R) -5- (2-氨基乙基）-1- (6, 8-二 氟色满-3-基）-1，3-二氢咪唑-2-硫酮，或其药学上可接受的盐，特别是盐酸盐。优选提供 用于治疗肺动脉尚压的（R)_5_(2_(苄基氨基）乙基）-1-(6,8_二氣色满_3_基）_1H_咪 唑-2 (3H)-硫酮或（R) -5- (2-氨基乙基）-1- (6, 8-二氟色满-3-基）-1，3-二氢咪唑-2-硫 酮（盐酸盐）。该（R) _5_ (2-(苄基氨基）乙基）-1- (6,