专利名称：治疗肺疾病的方法
技术领域：
本发明涉及心脏病学、药物化学和药理学。更具体地，本发明涉及A1腺苷受体拮抗剂以及减轻肺血管收缩或改善肺血液动力学。
背景技术：
肺疾病可以是致命的。肺水肿和肺动脉高压就是两种这样的疾病。肺水肿可由多种身体状况引起，例如肺泡毛细管膜通透性改变、急性呼吸窘迫综合征、肺毛细管压升高、膨胀压降低以及淋巴机能不足。引起肺动脉高压的原因包括但不局限于血氧不足、呼吸系统疾病、心脏疾病、血栓疾病及栓塞性疾病。
对所述肺疾病的常规治疗包括药物，例如钙通道阻滞剂、利尿药、硫酸吗啡、血管扩张药如硝酸盐类、正性肌力药、前列环素和抗凝药。
腺苷酸是由体内所有细胞产生的胞内和胞外信使。其也可通过酶促转变在细胞外产生。根据腺苷受体对不同腺苷受体配基的相对亲和力以及通过对编码这些受体的基因进行序列分析，可将腺苷受体分为四个已知的亚型(即A1、A2a、A2b和A3)。每种亚型的激活都引起独特的、且有时是对抗的效果。腺苷与冠状血管舒张及全身血管舒张有关。在包括人在内的一些物种中已经证明了腺苷受体在肺血管系统中的存在以及这些受体的功能(例如见Kucukhuseyin等人，J.BasicClin.Physiol.Pharmacol.，8(4)，287-299页，(1997)；Hong，J.L.，等人，J.Physiol.，508(Pt1)，109-118页(1998))。这些研究指出，A1和A2亚型受体存在于肺血管系统中。A2受体的激活可使这些血管扩张并松弛(例如见McCormack等人，Am.J.Physiol.，256(1 Pt2)，pp.H41-H46(1989)；Szentmiklosi等人，Naunyn SchmiedebergsArch.Pharmacol.，351(4)，pp.417-425(1995)；Cheng等人，Am.J.Physiol.，270(1 Pt 2)，pp.H200-H207(1996)；Neely等人，Am.J.Physiol.，270(2 Pt 2)，pp.H610-H619(1996))。相反地，这些研究已经表明，A1受体激动可导致这些血管收缩和紧张，从而使血流阻力增加(参见Neely等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，258(3)，pp.753-761(1991)；Broadly等人，J.Auton.Pharmacol.，16(6)，pp.363-366(1996)；也可参见Szentmiklosi(1995)，Cheng(1996)和Neely(1996)，supra)。
尽管已有多种药物用于治疗如肺水肿和肺动脉高压的肺疾病，然而在诊断为肺动脉高压后的平均存活时间为2.8年(D′Alonzo等人，Ann.Intern.Med.，115，pp.343-349(1991))。目前的大多数治疗包括非特异性地舒张血管及减少外周(全身)血管阻力。身体其他部位血管张力的减少引起血压降低，所述血压降低可引起组织灌注不足而使临床状态恶化。因此，仍然需要新的可药用化合物、组合物以及在肺水肿及肺动脉高压患者中减轻血管收缩和改善肺血液动力学的方法。
发明简述 申请者通过发现A1腺苷受体拮抗剂能减轻肺血管收缩并改善肺血液动力学、且不伴随有外周血管阻力的下降已经解决了上述问题。本发明涉及用A1腺苷受体拮抗剂减轻肺血管收缩或改善肺血液动力学的方法。用于本发明方法的化合物可通过特异性地拮抗或阻断A1腺苷受体来发挥其目的效力。
在一些实施方案中，本发明的方法包括对患者施用药物有效量的A1腺苷受体拮抗剂。
在本发明的一些实施方案中，所用A1腺苷受体拮抗剂选自a.式I化合物
其中R1和R2彼此独立地选自1)氢；2)烷基、含不少于3个碳的烯基或含不少于3个碳的炔基；其中所述烷基、烯基或炔基是未取代的，或者被一个或多个选自羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂环、酰基氨基、烷基磺酰氨基和杂环基羰基氨基的取代基官能化；和3)芳基或取代的芳基；R3选自1)选自下述基团的二环、三环或五环基团 其中所述二环或三环基团是未取代的，或者被一个或多个选自以下的取代基官能化a)烷基、烯基和炔基；其中每个烷基、烯基或炔基是未取代的，或者被一个或多个选自以下的取代基官能化(氨基)(R5)酰肼基羰基、(氨基)(R5)酰氧基羧基、(羟基)(烷氧羰基)烷基氨基甲酰基、酰氧基、醛基、烯基磺酰氨基、烷氧基、烷氧羰基、烷基氨基烷基氨基、烷基膦酰基、烷基磺酰氨基、氨基甲酰基、R5、R5-烷氧基、R5-烷基氨基、氰基、氰基烷基氨基甲酰基、环烷基氨基、二烷基氨基、二烷基氨基烷基氨基、二烷基膦酰基、卤代烷基磺酰氨基、杂环烷基氨基、杂环氨基甲酰基、羟基、羟基烷基磺酰氨基、肟基、膦酰基、取代的芳烷基氨基、取代的芳基羧基烷氧羰基、取代的杂芳基磺酰氨基、取代的杂环、硫代氨基甲酰基及三氟甲基；和b)(烷氧羰基)芳烷基氨基甲酰基、醛基、链烯氧基、烯基磺酰氨基、烷氧基、烷氧羰基、烷基氨基甲酰基、烷氧羰基氨基、烷基磺酰氨基、烷基磺酰氧基、氨基、氨基烷基芳烷基氨基甲酰基、氨基烷基氨基甲酰基、氨基烷基杂环烷基氨基甲酰基、氨基环烷基烷基环烷基氨基甲酰基、氨基环烷基氨基甲酰基、芳烷氧基羰基氨基、芳基杂环基、芳氧基、芳基磺酰氨基、芳基磺酰氧基、氨基甲酰基、羰基、-R5、R5-烷氧基、R5-烷基(烷基)氨基、R5-烷基烷基氨基甲酰基、R5-烷基氨基、R5-烷基氨基甲酰基、R5-烷基磺酰基、R5-烷基磺酰氨基、R5-烷基硫基(alkylthio)、R5-杂环基羰基、氰基、环烷基氨基、二烷基氨基烷基氨基甲酰基、卤素、杂环、杂环基烷基氨基、羟基、肟基、磷酸酯、取代的芳烷基氨基、取代的杂环、取代的杂环磺酰氨基、次硫酰基酰氨基(sulfoxyacylamino)和硫代氨基甲酰基；2)三环基团 其中所述三环基团被一个或多个选自下组的取代基官能化a)烷基、烯基和炔基；其中每个烷基、烯基或炔基是未取代的，或者被一个或多个选自以下的取代基官能化(氨基)(R5)酰肼基羰基、(氨基)(R5)酰氧基羧基、(羟基)(烷氧羰基)烷基氨基甲酰基、酰氧基、醛基、烯基磺酰氨基、烷氧基、烷氧羰基、烷基氨基烷基氨基、烷基膦酰基、烷基磺酰氨基、氨基甲酰基、R5、R5-烷氧基、R5-烷基氨基、氰基、氰基烷基氨基甲酰基、环烷基氨基、二烷基氨基、二烷基氨基烷基氨基、二烷基膦酰基、卤代烷基磺酰氨基、杂环烷基氨基、杂环氨基甲酰基、羟基、羟基烷基磺酰氨基、肟基、膦酰基、取代的芳烷基氨基、取代的芳基羧基烷氧羰基、取代的杂芳基磺酰氨基、取代的杂环、硫代氨基甲酰基及三氟甲基；和b)(烷氧羰基)芳烷基氨基甲酰基、醛基、链烯氧基、烯基磺酰氨基、烷氧基、烷氧羰基、烷基氨基甲酰基、烷氧羰基氨基、烷基磺酰氨基、烷基磺酰氧基、氨基、氨基烷基芳烷基氨基甲酰基、氨基烷基氨基甲酰基、氨基烷基杂环烷基氨基甲酰基、氨基环烷基烷基环烷基氨基甲酰基、氨基环烷基氨基甲酰基、芳烷氧基羰基氨基、芳基杂环基、芳氧基、芳基磺酰氨基、芳基磺酰氧基、氨基甲酰基、羰基、-R5、R5-烷氧基、R5-烷基(烷基)氨基、R5-烷基烷基氨基甲酰基、R5-烷基氨基、R5-烷基氨基甲酰基、R5-烷基磺酰基、R5-烷基磺酰氨基、R5-烷基硫基、R5-杂环基羰基、氰基、环烷基氨基、二烷基氨基烷基氨基甲酰基、卤素、杂环、杂环烷基氨基、肟基、磷酸酯、取代的芳烷基氨基、取代的杂环、取代的杂环磺酰氨基、亚硫酰芳基氨基和硫代氨基甲酰基；3)选自以下的二环或三环基团
其中所述二环或三环基团是未取代的，或者被一个或多个选自以下的取代基官能化a)烷基、烯基和炔基；其中每个烷基、烯基或炔基是未取代的，或者被一个或多个选自以下的取代基官能化烷氧基、烷氧羰基、烷氧羰基氨基烷基氨基、芳烷氧基羰基、-R5、二烷基氨基、杂环基烷基氨基、羟基、取代的芳基磺酰氨基烷基氨基、和取代的杂环氨基烷基氨基；b)酰基氨基烷基氨基、链烯基氨基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基氨基、烷氧羰基氨基酰氧基、烷氧羰基氨基烷基氨基、烷基氨基、氨基、氨基酰氧基、羰基、-R5、R5-烷氧基、R5-烷基氨基、二烷基氨基烷基氨基、杂环、杂环基烷基氨基、羟基、磷酸酯、取代的芳基磺酰氨基烷基氨基、取代的杂环和取代的杂环基氨基烷基氨基；R4选自氢、C1-4-烷基、C1-4-烷基-CO2H和苯基，其中所述C1-4-烷基、C1-4-烷基-CO2H和苯基是未取代的，或者被一至三个选自以下的取代基官能化卤素、-OH、-OMe、-NH2、NO2、苄基、以及被一至三个选自卤素、-OH、-OMe、-NH2和NO2的基团官能化的苄基；R5选自-CH2COOH、-C(CF4)2OH、-CONHNHSO2CF3、-CONHOR4、-CONHSO2R4、-CONHSO2NHR4、-C(OH)R4PO3H2、-NHCOCF3、-NHCONHSO2R4、-NHPO3H2、-NHSO2R4、-NHSO2NHCOR4、-OPO3H2、-OSO3H、-PO(OH)R4、-PO3H2、-SO3H、-SO2NHR4、-SO3NHCOR4、-SO3NHCONHCO2R4、和以下基团 X1和X2彼此独立地选自O和S；
Z选自单键、-O-、-(CH2)1-3-、-O(CH2)1-2-、-CH2OCH2-、-(CH2)1-2O-、-CH＝CHCH2-、-CH＝CH-、及-CH2CH＝CH-；和R6选自氢、烷基、酰基、烷基磺酰基、芳烷基、取代芳烷基、取代烷基和杂环；以及b.式II或III化合物 式II 式III其中R1和R2彼此独立地选自1)氢；2)烷基、烯基或炔基；其中所述烷基、烯基或炔基是未取代的，或者被一个或多个选自羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂环、酰基氨基、烷基磺酰氨基和杂环基羰基氨基的取代基官能化；
和3)芳基或取代的芳基；R3选自1)选自下述基团的二环、三环或五环基团 其中所述二环、三环或五环基团是未取代的，或者被一个或多个选自以下的取代基官能化i)烷基、烯基和炔基；其中每个烷基、烯基或炔基是未取代的，或者被一个或多个选自以下的取代基官能化(烷氧羰基)芳烷基氨基甲酰基、(氨基)(R5)酰肼基羰基、(氨基)(R5)酰氧基羧基、(羟基)(烷氧羰基)烷基氨基甲酰基、酰基氨基烷基氨基、酰氧基、醛基、烯氧基、链烯基氨基、链烯基磺酰氨基、烷氧基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基氨基、烷氧羰基氨基、烷氧羰基氨基酰氧基、烷氧羰基氨基烷基氨基、烷基氨基、烷基氨基烷基氨基、烷基氨基甲酰基、烷基膦酰基、烷基磺酰氨基、烷基磺酰氧基、氨基、氨基酰氧基、氨基烷基芳烷基氨基甲酰基、氨基烷基氨基甲酰基、氨基烷基杂环基烷基氨基甲酰基、氨基环烷基烷基环烷基氨基甲酰基、氨基环烷基氨基甲酰基、芳烷氧基羰基、芳烷氧基羰基氨基、芳基杂环基、芳氧基、芳基磺酰氨基、芳基磺酰氧基、氨基甲酰基、羰基、氰基、氰基烷基氨基甲酰基、环烷基氨基、二烷基氨基、二烷基氨基烷基氨基、二烷基氨基烷基氨基甲酰基、二烷基膦酰基、卤代烷基磺酰氨基、卤素、杂环基、杂环基烷基氨基、杂环基氨基甲酰基、羟基、羟基烷基磺酰氨基、肟基、磷酸酯、膦酰基、-R5、R5-烷氧基、R5-烷基(烷基)氨基、R5-烷基烷基氨基甲酰基、R5-烷基氨基、R5-烷基氨基甲酰基、R5-烷基磺酰基、R5-烷基磺酰氨基、R5-烷基硫基、R5-杂环羰基、取代的芳烷基氨基、取代的芳基羧基烷氧羰基、取代的芳基磺酰氨基烷基氨基、取代的杂芳基磺酰氨基、取代的杂环、取代的杂环氨基烷基氨基、取代的杂环磺酰氨基、次硫酰基酰基氨基、硫代氨基甲酰基、三氟甲基；和ii)(烷氧羰基)芳烷基氨基甲酰基、(氨基)(R5)酰肼基羰基、(氨基)(R5)酰氧基羧基、(羟基)(烷氧羰基)烷基氨基甲酰基、酰基氨基烷基氨基、酰氧基、醛基、链烯氧基、链烯基氨基、链烯基磺酰氨基、烷氧基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基氨基、烷氧羰基氨基、烷氧羰基氨基酰氧基、烷氧羰基氨基烷基氨基、烷基氨基、烷基氨基烷基氨基、烷基氨基甲酰基、烷基膦酰基、烷基磺酰氨基、烷基磺酰氧基、氨基、氨基酰氧基、氨基烷基芳烷基氨基甲酰基、氨基烷基氨基甲酰基、氨基烷基杂环基烷基氨基甲酰基、氨基环烷基烷基环烷基氨基甲酰基、氨基环烷基氨基甲酰基、芳烷氧基羰基、芳烷氧基羰基氨基、芳基杂环基、芳氧基、芳基磺酰氨基、芳基磺酰氧基、氨基甲酰基、羰基、氰基、氰基烷基氨基甲酰基、环烷基氨基、二烷基氨基、二烷基氨基烷基氨基、二烷基氨基烷基氨基甲酰基、二烷基膦酰基、卤代烷基磺酰氨基、卤素、杂环基、杂环基烷基氨基、杂环氨基甲酰基、羟基、羟基烷基磺酰氨基、肟基、磷酸酯、膦酰基、-R5、R5-烷氧基、R5-烷基(烷基)氨基、R5-烷基烷基氨基甲酰基、R5-烷基氨基、R5-烷基氨基甲酰基、R5-烷基磺酰基、R5-烷基磺酰氨基、R5-烷基硫基、R5-杂环羰基、取代的芳烷基氨基、取代的芳基羧基烷氧羰基、取代的芳基磺酰氨基烷基氨基、取代的杂芳基磺酰氨基、取代的杂环、取代的杂环氨基烷基氨基、取代的杂环磺酰氨基、次硫酰基酰基氨基、硫代氨基甲酰基、三氟甲基；R4选自氢、C1-4-烷基、C1-4-烷基-CO2H和苯基，其中所述C1-4-烷基、C1-4-烷基-CO2H和苯基是未取代的，或者被一至三个选自以下的取代基官能化卤素、-OH、-OMe、-NH2、NO2、苄基、以及被一至三个选自卤素、-OH、-OMe、-NH2和NO2的取代基官能化的苄基；R5选自-(CR1R2)nCOOH、-C(CF3)2OH、-CONHNHSO2CF3、-CONHOR4、-CONHSO2R4、-CONHSO2NHR4、-C(OH)R4PO3H2、-NHCOCF3、-NHCONHSO2R4、-NHPO3H2、-NHSO2R4、-NHSO2NHCOR4、-OPO3H2、-OSO3H、-PO(OH)R4、-PO3H2、-SO3H、-SO2NHR4、-SO3NHCOR4、-SO3NHCONHCO2R4、和以下基团 n＝0、1、2或3；A选自-CH＝CH、-(CH)m-(CH)m’、CH＝CH-CH2和-CH2-CH＝CH；m＝1或2；
X为O或S；Z选自单键、-O-、-(CH2)n-、-O(CH2)1-2-、-CH2OCH2-、-(CH2)1-2O-、-CH＝CHCH2-、-CH＝CH-和-CH2CH＝CH-；和R6选自氢、烷基、酰基、烷基磺酰基、芳烷基、取代的芳烷基、取代烷基和杂环；和R7选自1)氢；2)烷基、含不少于3个碳的烯基或含不少于3个碳的炔基；其中所述烷基、烯基或炔基是未取代的，或者被一个或多个选自羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂环、酰基氨基、烷基磺酰氨基和杂环基羰基氨基的取代基官能化；和3)芳基或取代的芳基；4)烷基芳基或烷基取代的芳基；c.8-(3-氧杂-三环[3.2.1.02，4]辛-6-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮；8-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮；7，8-二氢-8-乙基-2-(3-去甲金刚烷基(noradamantyl))-4-丙基-1H-咪唑并[2，1-I]嘌呤-5-(4H)-酮；8-(7-羟基-3-去甲金刚烷基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮；8-(3-去甲金刚烷基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮；5-[8-(异丙基-甲基-氨基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基氨基]-双环[2.2.1]庚-2-醇；1-[2-(2-羟乙基)-哌啶-1-基]-3-(2-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-丙烯酮；4-[6-氧-3-(2-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-6H-哒嗪-1-基]-丁酸；6-(2-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-乙基]-2H-哒嗪-3-酮；8-环戊基-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(DPCPX)；8-(3-氧-环戊基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(Apaxifylline)；8-(1-氨基-环戊基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮；和8-二环丙基甲基-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮。
在本发明的一些实施方案中，式I化合物选自3-[4-(2，6-二氧-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-双环[2.2.2]辛-1-基]-丙酸；3-[4-(2，6-二氧-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-双环[2.2.2]辛-1-基氧]-丙酸；8-(1-羟基-三环[2.2.2.1.02，6]庚-3-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮；和8-(4-羟基-双环[2.2.2]辛-1-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮。
在本发明的一些实施方案中，式II或式III化合物选自7，8-二氢-8-异丙基-2-(4-羟基-双环[2.2.2]辛-1-基)-4-丙基-1H-咪唑并[2，1-i]嘌呤-5-(4H)-酮；和7，8-二氢-8-乙基-2-(4-羟基-双环[2.2.2]辛-1-基)-4-丙基-1H-咪唑并[2，1-i]嘌呤-5-(4H)-酮。
优选实施方案中，本发明的方法中所用的A1腺苷受体拮抗剂选自3-[4-(2，6-二氧-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛-1-基]-丙酸；8-(3-氧杂-三环[3.2.1.02，4]辛-6-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮；8-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮；7，8-二氢-8-异丙基-2-(4-羟基-双环[2.2.2]辛-1-基)-4-丙基-1H-咪唑并[2，1-i]嘌呤-5-(4H)-酮；7，8-二氢-8-乙基-2-(4-羟基-双环[2.2.2]辛-1-基)-4-丙基-1H-咪唑并[2，1-i]嘌呤-5-(4H)-酮；3-[4-(2，6-二氧-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-双环[2.2.2]辛-1-基氧]-丙酸；8-(1-羟基-三环[2.2.1.02，6]庚-3-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮；8-(4-羟基-双环[2.2.2]辛-1-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮；7，8-二氢-8-乙基-2-(3-去甲金刚烷基)-4-丙基-1H-咪唑并[2，1-I]嘌呤-5-(4H)-酮；8-(7-羟基-3-去甲金刚烷基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮；8-(3-去甲金刚烷基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮；5-[8-(异丙基-甲基-氨基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基氨基]-双环[2.2.1]庚-2-醇；1-[2-(2-羟乙基)-哌啶-1-基]-3-(2-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-丙烯酮；4-[6-氧-3-(2-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-6H-哒嗪-1-基]-丁酸；6-(2-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-乙基]-2H-哒嗪-3-酮；8-环戊基-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(DPCPX)；8-(3-氧-环戊基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(Apaxifylline)；8-(1-氨基-环戊基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮；和8-二环丙基甲基-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮。
在更优选的实施方案中，本发明的方法中所用的A1腺苷受体拮抗剂选自
3-[4-(2，6-二氧-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-双环[2.2.2]辛-1-基]-丙酸；8-(3-氧杂-三环[3.2.1.02，4]辛-6-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮；8-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮；7，8-二氢-8-异丙基-2-(4-羟基-双环[2.2.2]辛-1-基)-4-丙基-1H-咪唑并[2，1-i]嘌呤-5-(4H)-酮；7，8-二氢-8-乙基-2-(4-羟基-双环[2.2.2]辛-1-基)-4-丙基-1H-咪唑并[2，1-i]嘌呤-5-(4H)-酮；3-[4-(2，6-二氧-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-双环[2.2.2]辛-1-基氧]-丙酸；8-(1-羟基-三环[2.2.1.02，6]庚-3-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮；和8-(4-羟基-双环[2.2.2]辛-1-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮。
在其它更优选的实施方案中，本发明的方法中所用的A1腺苷受体拮抗剂选自3-[4-(2，6-二氧-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-双环[2.2.2]辛-1-基]-丙酸；7，8-二氢-8-异丙基-2-(4-羟基-双环[2.2.2]辛-1-基)-4-丙基-1H-咪唑并[2，1-i]嘌呤-5-(4H)-酮；7，8-二氢-8-乙基-2-(4-羟基-双环[2.2.2]辛-1-基)-4-丙基-1H-咪唑并[2，1-i]嘌呤-5-(4H)-酮；3-[4-(2，6-二氧-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-双环[2.2.2]辛-1-基氧]-丙酸；8-(1-羟基-三环[2.2.1.02，6]庚-3-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮；和8-(4-羟基-双环[2.2.2]辛-1-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮。
在其它更优选的实施方案中，本发明的方法中所用的A1腺苷受体拮抗剂选自3-[4-(2，6-二氧-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-双环[2.2.2]辛-1-基]-丙酸；7，8-二氢-8-异丙基-2-(4-羟基-双环[2.2.2]辛-1-基)-4-丙基-1H-咪唑并[2，1-i]嘌呤-5-(4H)-酮；7，8-二氢-8-乙基-2-(4-羟基-双环[2.2.2]辛-1-基)-4-丙基-1H-咪唑并[2，1-i]嘌呤-5-(4H)-酮；3-[4-(2，6-二氧-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-双环[2.2.2]辛-1-基氧]-丙酸。
在最优选实施方案中，本发明的方法中所用的A1腺苷受体拮抗剂为3-[4-(2，6-二氧-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-双环[2.2.2]辛-1-基]-丙酸。
在某些实施方案中，本发明的方法中所用的A1腺苷受体拮抗剂为抗体。优选所述抗体针对A1腺苷受体的配体结合结构域。
在某些实施方案中，将A1腺苷受体对人给药。
在某些实施方案中，本发明的方法中所用的A1腺苷受体拮抗剂与可药用载体一起配制成可药用组合物。
本发明可用于治疗表现出肺疾病征象或症状的患者。可用本发明的方法治疗的肺疾病的实例包括肺水肿、肺动脉高压以及它们的联合。
在本发明的某些实施方案中，所述方法用于治疗肺水肿，所述肺水肿同时伴有选自以下的病症斯塔林压力(Starling force)失衡、肺泡-毛细管膜通透性改变、淋巴机能不足。
在本发明的某些实施方案中，所述方法用于治疗肺动脉高压，所述肺动脉高压伴有选自以下的病症肺动脉高血压、与呼吸系统疾病或低氧血症有关的肺动脉高压、肺静脉高血压、慢性血栓或栓塞性疾病引起的肺动脉高压、由直接影响肺血管系统的疾病引起的肺动脉高压。
在本发明的某些实施方案中，所述方法用于治疗表现出肺疾病征象或症状的患者，所述肺疾病以至少一种下述病症为特征全面肺缺氧、局部肺缺氧、肺水肿、肺动脉压增高、肺血管阻力增加、中心静脉压增高、动脉血氧饱和度降低、呼吸短促、“罗音”或“湿罗音”。
本发明还涉及治疗表现出肺疾病征象或症状的患者的方法，所述方法包括对患者施用药物有效量的含A1腺苷拮抗剂和可药用载体的药物组合物。
在某些实施方案中，本发明提供了治疗表现出肺疾病征象或症状的患者的方法，所述肺疾病选自肺水肿、肺动脉高压、以及它们的联合。
在某些实施方案中，本发明提供了治疗表现出肺水肿征象或症状的患者的方法，其中所述肺水肿伴随有选自斯塔林压力失衡、肺泡-毛细管膜通透性改变、淋巴机能不足的病症。
在某些实施方案中，本发明提供了治疗表现出肺动脉高压征象或症状的患者的方法，其中所述肺动脉高压伴随有选自肺动脉高血压、与呼吸系统疾病或低氧血症有关的肺动脉高压、肺静脉高血压、慢性血栓或栓塞性疾病引起的肺动脉高压、由直接影响肺血管系统的疾病引起的肺动脉高压的病症。
在某些实施方案中，本发明提供了治疗表现出肺疾病征象或症状的患者的方法，其中所述肺疾病以至少下述一种病症为特征全面肺缺氧、局部肺缺氧、肺水肿、肺动脉压增高、肺血管阻力增加、中心静脉压增高、动脉血氧饱和度降低、呼吸短促、“罗音”或“湿罗音”。
附图简述
图1描述了A1腺苷受体拮抗剂(BG9719，1mg/kg)对平均动脉压(MAP)和心率(HR)的影响。用BG9719治疗后没有记录到心率和平均动脉压的变化。
图2描述了A1腺苷受体拮抗剂(BG9719，1mg/kg)对心输出量(CO)、肺动脉压(PAP)和肺毛细管楔压(PCWP)的影响。用BG9719治疗后没有记录到心输出量的变化，用BG9719治疗后30分钟内肺动脉压下降并保持下降状态，用BG9719治疗后90分钟内肺毛细管楔压下降。
图3描述了在起搏性心衰标本中静脉输注A1腺苷受体拮抗剂(BG9719，1mg/kg)后肺血管阻力(PVR)的测定。PVR由基线下降38％后又回复到基线水平。(+p＜0.05相对基线)。
图4。在起搏性心衰(HF)标本中，于基线和静脉输注A1腺苷受体拮抗剂(3-[4-(2，6-二氧-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛-1-基]-丙酸(BG9928)，1mg/kg)后，测定全身血管阻力(SVR)和肺血管阻力。结果以由基线变化％表示。用BG9928治疗后10分钟时，PVR由基线水平下降18％，而SVR没有变化(+p＜0.05相对基线)。
发明详述 除非特别定义，这里所用的所有专业术语和科学术语都与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义一致。在冲突的情况下，则以包含该定义的本申请为准。这里所提到的所有出版物、专利、其它参考文献均引入作为参考。
尽管与此处描述相似或相当的方法和物质均可用于实施或试验本发明，以下仍描述了适宜的方法和物质。所述物质、方法和实施例仅用于解释而非限制。本发明的其他特征和优点可从描述细节和权利要求中看出。
为了进一步定义本发明，这里提供了以下术语和定义。
如这里所用的″烷基″基团指饱和的脂肪烃基。所述烷基为直链或支链的，并且含例如有1至6个碳原子的链。直链烷基的实例包括但不局限于乙基和丁基。支链烷烃的实例包括但不局限于异丙基和叔丁基。
如这里所用的″烯基″基团指含至少一个双键的脂肪烃基。所述烯基为直链或支链的，并且含例如有3至6个碳原子的链和1或2个双键。烯基的实例包括但不局限于烯丙基和异戊二烯基。
如这里所用的″炔基″基团指含至少一个三键的脂肪烃基。所述炔基为直链或支链的，并且含例如有3至6个碳原子的链和1或2个三键。炔基的实例包括但不局限于丙炔基和丁炔基。
如这里所用的″芳基″指苯基、萘基或其衍生物。“取代的芳基”指被一个或多个取代基如烷基、烷氧基、氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氰基、烷基氨基、二烷基氨基、卤素、羟基、羟基烷基、巯基、烷基硫醚基、三卤代烷基、羧基烷基、次硫酰基(sulfoxy)或氨基甲酰基取代的芳基。
如这里所用的“芳烷基”指被芳基取代的烷基。芳烷基的实例为苄基。
如这里所用的“环烷基”指例如含3至8个碳原子的脂肪环。环烷烃的实例包括环丙基和环己基。
如这里所用“酰基”指直链或支链的烷基-C(＝O)-基团或甲酰基。酰基的实例包括烷酰基(例如，烷基中含1-6个碳原子)。酰基的实例为乙酰基和新戊酰基。酰基可以是取代的或未取代的。
如这里所用“氨基甲酰基”指含H2N-CO2-结构的基团。“烷基氨基甲酰基”和“二烷基氨基甲酰基”指其中氮原子上连接的氢分别被一或两个烷基取代的氨基甲酰基。同样，“芳基氨基甲酰基”和“芳基烷基氨基甲酰基”包括其中芳基取代一个氢、并且在后者中烷基取代第二个氢的氨基甲酰基。
如这里所用的“羧基”指-COOH基团。
如这里所用“烷氧基”指烷基-O基团，其中“烷基”如前所述。
如这里所用的“烷氧基烷基”指其中氢被烷氧基取代(如前所述)的、如前所述的烷基。
如这里所用的“卤原子”和“卤素”基团指氟、氯、溴或碘。
如这里所用的“杂环基”指5至10元环的结构，其中一个或多个环原子为除碳原子之外的元素，例如N、O、S。杂环基可以是芳香性或非芳香性的，例如，可以是饱和的或者是部分或全部不饱和的。杂环的实例包括吡啶基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、哌啶基、嘧啶基、哌嗪基、异噁唑、异噁唑啉基、四唑基、苯并咪唑基。
如这里所用的“取代杂环基”指其中一个或多个氢被取代基如烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧羰基、氨基甲酰基、氰基、卤素、三卤甲基、羟基、羰基、硫代羰基、羟基烷基或硝基取代的杂环基。
如这里所用的“羟基烷基”指被羟基取代的烷基。
如这里所用的“氨磺酰基”指-S(O)2NH2-结构。“烷基氨磺酰基”和“二烷基氨基磺酰基”指其中氮原子上连接的氢分别被一或两个烷基取代的氨磺酰基。同样，“芳基氨磺酰基”和“芳基烷基氨磺酰基”包括其中芳基取代一个氢原子、并且在后者中烷基取代第二个氢的氨磺酰基。
如这里所用的“拮抗剂”指能与受体结合而不激发受体或引发信号传导的分子。拮抗剂与内源性配体竞争结合位点，从而防止受体被内源性配体激发或引发。拮抗剂包括针对A1腺苷受体产生的抗体和能阻断腺苷结合位点或防止腺苷与受体结合的抗体。
如这里所用的“选择性拮抗剂”指与腺苷受体特定亚型的亲和力高于其它亚型的拮抗剂，例如，选择性A1受体拮抗剂具有较高的针对A1受体的亲和力，并且具有a)对A1受体亚型有毫微摩尔级的亲和力，和b)对A1受体亚型的亲和力比对其它亚型的亲和力高至少10倍、更优选50倍、最优选100倍。
如这里所用的“抗体”指由免疫球蛋白基因、基因或其片段编码的多肽。免疫球蛋白基因包括κ、λ、α、γ、δ、ε、μ恒定区和大量的免疫球蛋白可变区。轻链分为κ、λ。重链分为γ、μ、α、δ或ε，其依次定义了免疫球蛋白的种类，分别为IgG、IgM、IgA、IgD和IgE。
抗体例如以完整的免疫球蛋白(含两条重链和两条轻链)或者大量表征良好的片段存在。所述片段包括但不局限于由各种蛋白酶消化产生的片段、由化学裂解和/或化学分解产生的片段、以及重组产生的片段，只要这些片段保持与抗原特异性结合的能力即可。所述片段为Fab、Fab′、F(ab′)2和单链Fv(scFv)片段。参见FundamentalImmunology(免疫学基础)，第3版，W.E.Paul，ed.Raven Press，N.Y.(1993)中关于抗原决定簇、抗体和抗体片段的详细描述。所述Fab’可通过常规化学合成或重组DNA技术轻而易举地得到。因此，如这里所用，术语抗体包括由完整抗体修饰而得的抗体片段和从头合成的抗体片段。用于本发明中的抗体可选来源于噬菌体或相似载体的重组抗体文库。(参见如Huse等人，Science，246，pp.1275-81(1989)；Ward等人，Nature，341，pp.544-46(1989)；Vaughan等人，NatureBiotech.，14，pp.309-14(1996)，其在此处引入作为参考)。
如这里所用的“药物有效量”指在一段时间内降低或减轻血管收缩的严重程度和/或改善肺血液动力学所需的剂量。药物有效量还指改善患者临床症状所需的剂量。
如这里所用的“可药用载体或辅料”指可与本发明的化合物一起施用患者的无毒载体或辅料，并且其不会破坏化合物的药物活性。
如这里所用的“肺水肿”指液体在肺部聚集的情形。肺水肿的临床征象和症状可以某种病理学的原发性临床表现或已有疾病的发展开始。患者表现出多种症状，包括呼吸困难、呼吸急迫、端坐呼吸、心悸亢进、高血压、胸闷、出现或不出现青紫的四肢冰冷、伴有起泡痰或血痰的咳嗽、呼吸辅助肌的过度使用、有或无喘鸣的湿罗音。肺水肿的诊断属于本领域的常规技术范围。
如这里所用的“肺血液动力学”指血向肺部循环中所涉及的动力和机理。“改善的肺血液动力学”或“改进肺血液动力学”包括但不局限于肺血管阻力下降、肺动脉压下降、肺毛细血管楔压下降、动脉血氧饱和度增加、罗音减少、呼吸短促改善、以及受肺功能限制的运动能力增强。
如这里所用的“肺动脉高压”指在肺循环(肺动脉)中血压异常升高，肺动脉高压可以由其他疾病过程引发，或者以已知为原发性肺动脉高压的原发疾病过程出现。肺动脉高压的诊断属于本领域的常规技术范围。
如这里所用的“肺血管收缩”指肺血管内壁狭窄，特别是血管舒缩作用的结果。肺血管收缩使经过肺的血流减少或经过肺血管系统的血流阻力增加。“减轻肺血管收缩”包括血管收缩下降或肺血管舒张增加。“肺血管舒张”指血管内壁变宽。它是指由血管壁平滑肌舒张引起的血管内径增加。这使得血流增加和/或肺动脉压压力降低。
本发明涉及在患者中减轻肺血管收缩或改善肺血液动力学的方法。该方法包括对患者施用药物有效量的A1腺苷受体拮抗剂。
腺苷拮抗剂化合物的合成 用于本发明中的化合物可由本领域已知的常规方法制备。例如，国际公开号为WO 01/34604和WO 01/34610的专利中描述了式I化合物的合成。
化合物8-(3-氧杂-三环[3.2.1.02，4]辛-6-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮和8-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮的合成在美国专利US 5,446,046中描述。
式II和III化合物可由本领域已知的常规方法合成制得。具体地，这些化合物可按照Suzuki等人，J.Med.Chem.，35，pp.3581-3583(1992)和Shimada等人，Tetrahedron Lett.，33，pp.3151-3154(1992)中教导的方法制备。
化合物7，8-二氢-8-乙基-2-(3-去甲金刚烷基)-4-丙基-1H-咪唑[2，1-I]嘌呤-5-(4H)-酮；8-(7-羟基-3-去甲金刚烷基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮和8-(3-去甲金刚烷基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮的合成在国际专利WO 95/31460及其相对应的欧洲专利EP-619316(1994)中描述。
化合物5-[8-(异丙基-甲基-氨基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基氨基]-双环[2.2.1]庚-2-醇的合成在国际公开文本WO 96/06845(1996)中描述。
化合物1-[2-(2-羟基-乙基)-哌啶-1-基]-3-(2-苯基-吡唑[1，5-a]吡啶-3-基)-丙烯酮、4-[6-氧-3-(2-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-6H-哒嗪-1-基]-丁酸和6-(2-苯基-吡唑[1，5-a]吡啶-3-基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-乙基]-2H-哒嗪-3-酮的合成在国际公开文本WO 95/18128(1995)、WO 96/33715(1996)和WO 98/41237(1998)中描述。
8-环戊基-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(DPCPX)可从Research Biochemicals International购得。
8-(3-氧-环戊基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(Apaxifylline)的合成在国际公开文本WO 94/09787中描述； 8-(1-氨基-环戊基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮的合成在Ceccarelli，S.等人，Res.Commun.Mol.Pathol.Pharmacol.，87，pp.101-102(1995)中描述。
8-二环丙基甲基-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮的合成在Shimada J.；SuzukiF.等人，J.Med.Chem.，34，pp.466-469(1991)中描述。
在某些实施方案中，所述化合物可以是非手性化合物、光学活性化合物、纯的非对映异构体、非对映异构体的混合物、前药或其可药用盐。
A1腺苷受体抗体的生产 本发明还包括针对A1腺苷受体产生的抗体作为受体拮抗剂的用途。该抗体可阻断A1腺苷受体的配体(如腺苷)结合位点或防止配体(如腺苷)与受体结合。
通过使用大量本领域技术人员所熟知的技术，用A1腺苷受体产生能与A1腺苷受体结合的单克隆或多克隆抗体。或者，根据众所周知的技术，可合成与A1腺苷受体特定区域相对应的肽，并可用于生产免疫试剂。
已经克隆了人A1腺苷受体，并且已确定了编码该受体的DNA序列和该受体的蛋白质序列。(例如见，Libert等人，BiochemBiophys Res Commun，187(2)，pp.919-926(1992)；Townsend-Nicholson等人，Brain Res Mol Brain Res，16(3-4)，pp.365-370(1992))。
本发明中直接针对A1腺苷受体的抗体为能与本发明的A1腺苷受体免疫性反应的免疫球蛋白分子或其部分。更优选的，本发明的方法中所用的抗体可与A1腺苷受体的配体结合结构域免疫性反应。
直接针对A1腺苷受体的抗体可由对适宜宿主进行免疫接种而产生。该抗体可以是单克隆或多克隆的。优选为单克隆。多克隆和单克隆抗体的生产属于本领域的常规技术范围。关于用于本发明中的方法的综述例如见Harlow和Lane(1988)，Antibodies，ALaboratory Manual，Yelton，D.E.等人(1981)；Ann.Rev.ofBiochem.，50，pp.657-80.，和Ausubel等人(1989)；CurrentProtocols in Molecular Biology(纽约John Wiley & Sons)，每年更新。
与A1腺苷受体的免疫反应性的测定可通过本领域众所周知的几种方法中的任一种进行，包括如免疫印迹测定和ELISA. 具有10-8M-、优选10-9至10-10M-1或更强亲和力的单克隆抗体可按照如Harlow和Lane，(1988)见上文.中描述的标准方法来制得。简而言之，选取适宜的动物，随后进行所需的免疫接种。经过适宜时间后，切下所述动物的脾脏，并在适宜的选择条件下将个体脾脏细胞典型地融合到永生化的骨髓瘤细胞。此后，将细胞按照克隆方式分开，测试每种克隆的上清液中的对抗原目的结构域特异的适当抗体产物。
其他适宜的方法包括在体外将淋巴细胞与抗原性A1腺苷受体接触，或者，与所选的噬菌体或相似载体的抗体文库接触。见Huse等人，Science，246，pp.1275-81(1989)。用于本发明中的抗体可以修饰或未修饰的形式采用。抗原(在本例中为A1腺苷受体)和抗体可通过与能产生检测信号的物质以共价键或非共价键结合而标记。多种标记和缀合技术在本领域是已知的，并且可用于实施本发明。适宜的标记包括放射性核素、酶、底物、辅因子、抑制剂、荧光物质、化学发光物质、磁性颗粒等。教导使用这些标记的专利包括美国专利US 3,817,837；3,850,752；3,939,350；3,996,345；4,277,437；4,275,149和4,366,241。而且，也可生产重组免疫球蛋白(见美国专利4,816,567)。
本发明的抗体也可以是由不同物种(例如小鼠和人)的免疫球蛋白序列或者相同物种免疫球蛋白的轻链和重链部分形成的杂合分子。抗体可以是单链抗体或人源化抗体。其可以是具有多种结合特异性的分子，例如通过任一本领域技术人员已知的技术制备的双功能抗体，这些技术包括杂化杂交瘤的生产、二硫化物交换、化学交联、在两个单克隆抗体之间增加链接肽、在特定的细胞系中引入两套免疫球蛋白重链和轻链等等。
本发明的抗体也可以是人单克隆抗体，例如由永生化的人细胞产生的人单克隆抗体、SCID-hu小鼠或能产生人抗体的非人类动物产生的人单克隆抗体、或通过表达克隆的人免疫球蛋白基因产生的人单克隆抗体。人源化抗体的制备在美国专利5,777,085和5,789,554中由教导。
总之，得到本发明教导的本领域技术人员有多种方法可用于改变本发明的抗体的生物学性质(包括可增加或降低给定抗体分子稳定性或半衰期、免疫原性、毒性、亲和力或产量的方法)或者用于以任何其它方式改变所述抗体的生物学性质。
A1腺苷受体拮抗剂的应用 本发明的方法和组合物可用于治疗肺疾病。所述肺疾病可以例如是肺水肿或肺动脉高压。这些疾病可由多种物理创伤引起。
在本发明的某些实施方案中，所述方法和组合物可用于治疗以至少一种选自以下的病症为特征的肺疾病全面肺缺氧、局部肺缺氧、肺水肿、肺动脉压增高、肺血管阻力增加、中心静脉压增高、动脉血氧饱和度降低、呼吸短促、“罗音”和“湿罗音”。
如这里所用的“罗音”和“湿罗音”指胸部听诊时随正常呼吸声音而听到的异常声音。
本发明的方法可用于治疗由多种情况引起的肺水肿。所述情况包括但不局限于斯塔林压力失衡、肺泡-毛细管膜通透性改变(急性呼吸窘迫综合征)、淋巴机能不足。此外，肺水肿还可由其他多种情况引起，包括高度肺水肿、神经性肺水肿、麻醉剂过量、肺栓塞、惊厥、心律转复术后、麻醉术后、心肺分流术后。
本发明的方法可用于治疗由斯塔林压力失衡引起的肺水肿。引起斯塔林压力失衡的原因包括肺毛细管压上升、因血白蛋白减少引起的血浆膨胀压下降和间质负压上升。肺毛细管压上升的原因有心脏和非心脏两者的原因。心脏的原因包括左心室衰竭、二尖瓣狭窄或亚急性细菌性心内膜炎。非心脏的原因包括肺静脉纤维化、肺静脉起点先天性狭窄或肺静脉闭合(venooclusive)症等。肺毛细管压上升也可因液体过度灌注引起。
本发明的方法可用于治疗由间质负压上升引起的肺水肿。引起间质负压上升的原因包括快速除去具有大负压的气胸或哮喘。
本发明的方法可用于治疗由肺泡毛细管膜渗透性改变引起的肺水肿。造成肺泡毛细管膜渗透性改变的原因包括感染性肺炎(病毒或细菌)、吸入毒素、循环毒素、作用于血管的物质(如组胺、激肽)、弥散性血管内凝血、免疫反应、放射性肺炎、尿毒症、近乎溺死、吸入性肺炎、烟吸入、成人呼吸窘迫综合征。
本发明的方法可用于治疗由淋巴机能不足引起的肺水肿。造成淋巴机能不足的原因包括肺移植后机能不足、淋巴管癌或纤维化淋巴管炎。
本发明的方法可用于治疗有多种情形引起的肺动脉高压。这些情形包括肺动脉高血压、与呼吸系统疾病或低氧血症有关的肺动脉高压、肺静脉高压、慢性血栓或栓塞性疾病引起的肺动脉高压、由直接影响肺血管系统的疾病引起的肺动脉高压。
本发明的方法可用于治疗由肺动脉高血压引起的肺动脉高压。所述原因包括原发性肺动脉高压(包括个体疾病和家族疾病)；相关的情形如胶原血管疾病、先天性系统-肺分流、门静脉高压、人免疫缺陷病毒感染、药物或毒素诱导(减食欲药物(食欲抑制剂))；以及新生儿持续性肺动脉高压。
本发明的方法可用于治疗由呼吸系统疾病和/或低血氧症相关的肺动脉高压引起的肺动脉高压。造成呼吸系统疾病和/或低血氧症相关的肺动脉高压的原因包括慢性梗阻性肺疾病、间质性肺疾病、睡眠呼吸混乱、肺泡换气不足、慢性高原反应、新生儿肺疾病和肺泡-毛细管发育异常。
本发明的方法可用于治疗肺静脉高血压引起的肺动脉高压。造成肺静脉高血压的原因包括左心房或左心室疾病、左侧瓣膜性心脏病、中心肺静脉外压(如纤维化纵隔炎、腺病/或肿瘤)以及肺静脉闭合(nevo-occlusive)症。
本发明的方法可用于治疗慢性血栓和/或栓塞性疾病引起的肺动脉高压。由慢性血栓和/或栓塞性疾病引起的肺动脉高压的原因有近端肺动脉血栓阻塞、远端肺动脉阻塞(例如如肺栓塞(血栓、肿瘤、卵和/或寄生物、异物)、原处血栓形成、镰状细胞病。) 本发明的方法可用于治疗由可直接影响肺血管系统的疾病引起的肺动脉高压。由可直接影响肺血管系统的疾病引起的肺动脉高压的原因有炎症(例如血吸虫病、类肉瘤病)和肺毛细管血管瘤病。
药物组合物 A1腺苷受体拮抗剂可制成药物组合物对动物、包括人给药。所述药物组合物优选包括可有效减轻血管收缩的量的A1腺苷受体拮抗剂和可药用载体。
用于所述药物组合物的可药用载体包括例如，离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人血清白蛋白)、缓冲液(如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混和物、水、盐或电解质(如鱼精蛋白硫酸盐、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐)、胶体硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的材料、聚乙二醇、羧甲纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧化丙烯嵌段聚合物和羊毛脂。
本发明的组合物可通过非胃肠道、口服、吸入喷雾、局部、直肠、鼻腔、口腔、阴道或植入型药盒的方式给药。如这里所用的术语“非胃肠道”包括皮下、静脉内、肌肉、关节内、滑膜内、胸腔内、鞘内、肝内、创伤内和颅内注射或输注技术。优选组合物以口服、腹膜内或静脉注射给药。
本发明的组合物的无菌注射形式可以是水状或油状悬浮液。所述悬浮液可根据本领域已知的技术、使用适宜的分散剂或湿润剂和助悬剂来制备。无菌注射制剂剂也可以是在无毒、可非胃肠道使用的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如1，3-丁二醇溶液。可使用的可接受载体和溶剂为水、Ringer′s溶液和等渗氯化钠溶液。此外，通常可采用无菌的不挥发油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用任何空白的不挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸、如油酸及其甘油酯衍生物可用于注射制剂的制备，既然它们均为天然可药用油，如橄榄油或蓖麻油，尤其是它们的聚氧乙烯形式。这些油状溶液或悬浮液也可含长链醇稀释剂或分散剂，例如在可药用剂型(包括乳剂和混悬液)的制备中常用的羧甲纤维素或类似的分散剂。其它常用的表面活性剂，如在制备可药用固态、液态或其它剂型时常用的吐温、司盘和其它乳化剂或生物利用度增强剂也可用于所述制剂的目的。
非胃肠道制剂可以是单剂量、输注剂量或负荷剂量之后施用维持剂量。这些组合物可每天一次给药或按需给药。
本发明的药物组合物可以任一可口服的剂型口服给药，包括胶囊、片剂、水悬浮液或溶液。当为口服片时，通常使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。也可典型地加入润滑剂，如硬脂酸镁。以胶囊形式口服给药时，有用的稀释剂包括乳糖和干的玉米淀粉。当水悬浮液用于口服应用时，可将活性成分与乳化剂和悬浮剂联合。如果需要，也可加入特定的甜味剂、风味剂或着色剂。
或者，本发明的药物组合物可以用于直肠给药的栓剂形式给药。将药物与适宜的无刺激性赋形剂混和制得所述栓剂，其中所述赋形剂在室温下为固态，而在直肠温度时为液态，因此其在直肠中可融化而释放药物。所述材料包括可可酯、蜂腊和聚乙二醇。
本发明的药物组合物也可局部给药。可以直肠栓剂制剂(见上)或适宜的灌肠剂进行局部给药。也可使用局部透皮贴剂。
对于局部应用，可将本发明的药物组合物制成适宜的软膏，所述软膏含悬浮或分散在一种或多种载体中的活性成分。用于本发明的化合物局部给药的载体包括矿油、液体石蜡、白凡士林、聚乙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙稀化合物、乳化腊和水。或者，可将该药物组合物制成适宜的洗液或乳膏，所述洗液或乳膏含悬浮或分散在一种或多种载体中的活性成分。适宜的载体包括但不局限于矿油、脱水山梨醇单硬脂酸脂、聚山梨酸酯60、十六烷酯蜡、cetearyl醇、2-辛基十二醇、苄醇和水。
对于眼部应用，可将药物组合物制成在等渗、pH调节亽、无菌盐水中的微粉化悬浮液，或者优选制成等渗、pH调节无菌盐水中的溶液，其含有或不含有防腐剂如苄扎氯铵。或者，对于眼部应用，该药物组合物可制成软膏形式，如凡士林。
本发明的药物组合物也可以鼻喷雾剂或吸入剂的形式给药。该组合物可按照药物制剂领域众所周知的技术制备，其可在盐水中用苄醇或其它适宜的防腐剂、提高生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其它常规的增溶剂或分散剂制成溶液。
与载体物质联合形成单一剂型的A1腺苷受体拮抗剂的量可根据所治疗的患者和特定给药模式而改变。将组合物制成制剂，以便对接受该组合物的患者施用剂量为0.01-100mg/kg体重的A1腺苷受体拮抗剂。在本发明的某些实施方案中，剂量为0.1-10mg/kg体重。该组合物可以单剂量、多剂量或在既定时间内输注给药。
对任何特定患者的具体剂量和治疗方案取决于多种因素，包括具体的A1腺苷受体拮抗剂、患者年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、排泄速率、药物联合以及所治疗具体疾病的严重程度。医护人员对所述因素的判断属于本领域的常规技术范围。拮抗剂的量也取决于所治疗的个体患者、给药途径、剂型、所用化合物的特点、疾病的严重程度以及预期的效果。拮抗剂的量可由本领域众所周知的药物动力学和药效学原则来确定。
根据某些实施方案，本发明提供了减轻肺血管收缩或改善肺血液动力学的方法，该方法包括施用患者上述药物组合物之一的步骤。如这里所用的术语“患者”指动物，例如人。
为了更全面地理解这里描述的本发明，列举了下述实施例。应当理解的是，这些实施例仅仅是解释而非以任何方式限制本发明。
实施例1动物模型 将19只约克郡猪(Yorkshire pig)(20-25kg，雄性，Hambone农场，SC)进行器械操作(instrumentation)，以产生如Tomita等人，Circulation，83，pp.635-644(1991)中描述的起搏性心脏心力衰竭(pacing cardiac heart failure)。简而言之，用异氟醚麻醉(3％，在1.5L/分钟氧气中)后，进行左胸廓切开术，将屏蔽的刺激电极缝合在左心房上，与可调程序控制的心脏起搏器(8329Medtronic，Inc.，Minneapolis，MN)连接，埋入皮下囊中。
术后恢复10-14天后，进行基线超声心动图研究，起搏频率为240次/分钟，共3个星期。对另一组含7只正常对照动物的组进行除起搏以外的相同处理。在3周起搏期结束后，停止起搏器工作，并进行超声心动图研究。为了进行该研究，将动物带入实验室，停止起搏器。从右胸骨旁路通过二维和M模式超声心动图研究(ATL Ulmark VI，2.25MHz transducer，Bothell，WA)对左心室成像。超声心动图研究后，所述动物准备进行急性器械操作和开始研究方案。
急性器械操作 对猪静脉注射舒芬太尼2.0μg/kg、依托咪酯0.3mg/kg和维库溴铵10mg麻醉后进行气管切开术。在获得动脉压后静脉施用12mg筒箭毒碱。持续静脉输注硫酸吗啡3mg/kg/hr和筒箭毒碱2mg/hr以使得在整个过程中维持麻醉状态。每30分钟间隔静脉施用依托咪酯0.1mg/kg。在整个方案中持续输注10ml/kg/hr的乳酸钠林格氏溶液。该麻醉方案可产生达6小时的深度麻醉水平和稳定的血液动力学状况。经右侧颈外静脉在肺动脉中安置一个多腔热稀释导管(7.5Fr，BaxterHealthcare Corp.，Irvine，CA)，在左侧颈外静脉安置一个大孔径导管以便施用液体。将颈动脉露出并插上管套，该管套延伸至主动脉根部，以测量主动脉血压和采集血样。
血液动力学和肾功能测定 在器械操作和15分钟稳定期后，记录血液动力学基线并将其数字化。从肺动脉导管得到由热稀释法衍生的三次心输出量和射血量(ejection fraction)。同步进行所有测量，同时暂停呼吸器，以防止呼吸对记录造成假象。取动脉血样进行电解质分析。使用标准公式，由热稀释法心输出量和血压测定计算得到肺和全身血管阻力。
实验方案 在器械操作和基线数据采集后，实验动物随机接受载体输注(聚乙二醇，3ml静脉注射，n＝10)或A1腺苷受体拮抗剂(1mg/kg1，8-(3-氧杂-三环[3.2.1.02，4]辛-6-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(BG9719)；n＝9)。载体或BG9719输注后，在10、30、60、90、120分钟时重复前文部分描述的血液动力学测定。
数据分析 在对照组和A1腺苷受体拮抗剂(BG9719)组之间通过ANOVA开始检验血液动力学的变化。通过双向ANOVA对这些随机的基线值进行比较。通过用于重复测定的多向ANOVA对这些输注后参数进行比较。通过Bonferroni校正的t检验进行对儿比较。所有统计分析均可使用统计软件(BMDP统计软件公司.加州大学出版，洛杉基，加州)进行。结果表示为平均值±平均标准偏差(SEM)。p＜0.05则认为具有显著性差异。
心衰时全身及肺的血液动力学 在起搏性心衰组中，与正常对照组相比，其左心室舒张末期容积增加(5.68±0.15vs.4.09±0.12cm；p＜0.05)，且射血分数缩短减少(24±2vs.42±2％；p，0.05)。在心衰组中，与正常对照组相比，其心率、肺动脉压和肺毛细管楔压增加，而心输出量和平均主动脉压下降。在随机接受A1腺酐苷体拮抗剂或赋型剂的动物之间，任何基线参数均没有差异。整个研究中，没有记录到正常对照组的血液动力学与基线之间的变化。
全身和肺血液动力学-心衰中A1腺苷受体拮抗剂的效力 用A1腺酐受体拮抗剂BG9719治疗后没有记录到心率(图1)、平均动脉压(图1)、心输出量(图2)或全身血管阻力与基线之间的变化。用BG9719治疗后30分钟内平均肺动脉压由基线下降并持续下降状态(30±1vs.23±3mmHg；p＜0.05)(图2)。用BG9719治疗后90分钟内肺毛细管楔压(PCWP)下降(9±2mg Hg；p＜0.05)(图2)。用BG9719治疗后10分钟肺血管阻力由基线下降38％后又恢复到基线水平(图3)。在载体组中，没有记录到血液动力学的任何变化。用BG9719进行的选择性A1腺苷受体的拮抗作用可急剧降低肺阻力性质而不降低全身血管弹性或血压。
实施例2动物模型 将4只约克郡猪(Yorkshire pig)(25-30kg，雄性，Hambone农场，SC)植入起搏器(8329，Medtronic，Inc.，Minneapolis，MN)，以产生如上所述的起搏性CHF。术后恢复10-14天后，进行基线超声心动图研究，起搏频率为240次/分，共3个星期。对另一组含6只正常对照动物的组进行除起搏以外的相同处理。在3周起搏期结束后，停止起搏器，并从右胸骨旁路通过超声心动图研究对LV成像。超声心动图研究后，所述动物准备进行急性器械操作和开始研究方案。
急性器械操作 将猪麻醉(静脉注射舒芬太尼2.0g/kg，依托咪酯0.3mg/kg)和麻痹(维库溴铵10mg，筒箭毒碱12mg)。在整个方案中持续输注10ml/kg/hr的乳酸盐的林格氏溶液。经右侧颈外静脉在肺动脉中安置一个热稀释导管(7.5Fr，Baxter Healthcare确良Corp.，Irvine，CA)，在左侧颈外静脉安置一个大孔径导管(7Fr)以便施用液体。将颈动脉露出并插上管套，该管套(7Fr)延伸至主动脉根部，以测量主动脉血压和使血样流出。
血液动力学功能的测量 在器械操作和10分钟稳定期后，记录血液动力学基线并将其数字化。从肺动脉导得到管由热稀释法衍生的三次心输出量和射血量。使用标准公式，由血压测定值和心输出量计算得到肺和全身血管阻力。
试验方案 在器械操作和基线数据采集后，静脉输注A1腺苷酐受体拮抗剂(3-[4-(2，6-二氧-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-双环[2.2.2]辛-1-基]-丙酸(BG9928)，1mg/kg)。输注后10、20、30、60、90和120分钟时，重复前文部分描述的血液动力学测定。
数据分析 在对照组和HF组之间用Student t-检验对基础血液动力学进行比较。输注A1阻断剂后通过ANOVA检测血液动力学随时间的变化。通过Bonferroni校正的t检验进行对儿比较。所有统计分析均可使用统计软件(BMDP统计软件公司.加州大学出版，洛杉基，加州)进行。结果以平均值±平均标准误差(SEM)表示。p＜0.05则认为具有统计显著性。
结果 在起搏性心衰组中，与正常对照组相比，其左心室舒张末期容积增加(5.8±0.1vs.4.1±0.3cm；p＜0.05)，且射血分数缩短减少(20±1vs.41±2％；p＜0.05)。表1中总结了基线左心室功能和血液动力学。在心衰组中，与正常对照组相比，其心率、肺动脉压和肺毛细管楔压(PCWP)增加，而每搏输出量减少。与正常组相比，HF组中的肺血管阻力也增加。整个研究中，没有记录到正常对照组中血液动力学与基线之间的变化。
全身和肺血液动力学心衰中A1腺苷受体拮抗剂的效力 用A1腺苷受体拮抗剂BG9928治疗后没有记录到心率、平均动脉压或心输出量与基线之间的变化。用BG9928治疗后10分钟肺血管阻力由基线下降18％(p＜0.05)，而全身血管阻力没有变化(图4)。用BG9719进行的选择性A1腺苷受体拮抗作用可急剧降低肺阻力性质而不降低全身血管弹性或血压。
表1正常标本和CHF标本中基线LV功能和血液动力学的比较对照组 起搏性CHF p值LV功能射血分数缩短(％) 41±2 20±1* ＜0.01舒张末期容积(cm) 4.1±0.35.8±0.1* ＜0.01血液动力学心率(bpm) 94±3 126±170.16平均动脉压(mmHg) 103±8 92±3 0.15平均PA压(mmHg)14±3 28±4 0.03PCWP(mmHg)6±214±2 0.04心输出量(L/min) 4.15±0.25 3.54±0.31 0.08每搏输出量(mL)44.4±3.3 29.5±3.8 0.02
心脏输出指数(L/min/kg) 0.13±0.01 0.09±0.010.03每搏输出量指数(mL/kg) 1.41±0.09 0.76±0.09＜0.01阻力全身(dyne.s.cm-5) 2036±227 2107±148 0.80肺(dyne.s.cm-5) 148±29 328±50 0.04全身指数(x102 dyne.s.cm-5*kg)645±85 823±81 0.07肺(x102 dyne.s.cm-5*kg) 47±10 126±18 ＜0.01样本个数(n)6 4
实施例3A1选择性拮抗剂的评价—对肺血管中腺苷介导的血管收缩的抑制作用 建立模型以评价大量的化合物，其中从啮齿动物(大鼠)取得肺血管，并将该血管的横向环用于体外组织灌注器中。该模型可评价化合物以确定所测化合物是否减轻了肺血管收缩。
将雄性Sprague Dawley大鼠用90mg/kg的甲己炔巴比妥钠IP麻醉。达到手术程度的麻醉后，将胸廓区域去毛，通过中央胸骨切开术使胸腔露出。取出食管、切除气管、暴露出进入心脏背侧面的主要血管，即得到肺动脉。将肺动脉小心地切取。分离出的血管放在盛有冰冷Krebs-Henseleit缓冲液(pH7.4，含D-葡萄糖(2g/l)，MgSO4(0.14g/l)，硫酸氢钾(0.16g/l)，KCl(0.35g/l)，NaCl(6.9g/l)，CaCl(0.373g/l)和碳酸氢钠(2.1g/l))的容器中备用。用皮氏培养皿和立体显微镜将血管的外膜除去，并切成3mm长的环形段。接着将肺环形段小心地安在三角形金属线上，置于含10ml的Krebs-Henseleit缓冲液、预热至37℃的器官浴中，通入95％O2/5％CO2气体。用两根每端均有三角形金属支撑物的3-0丝线支撑肺动脉环，该组件的一端挂在L-形玻璃棒上，另一端接可测定克级张力的等力传感器。手工设定前负荷张力为1克，并将环形段平衡一小时，每15分钟或者按照需要将环形段清洗或调节前负荷。平衡后，将环形段用60mM KCl处理，达平台期5分钟后冲洗。
血管的反应活性用PGF2a、苯福林或钾测试。在确证其反应活性后，将组织清洗三次，并在1g张力下稳定。在充氧条件下得到A1选择性激动剂N-6环戊基腺苷(CPA)的浓度-响应曲线。接着，将组织清洗三次，在无氧和与各种浓度的待测激动剂共同孵育的条件下于1gm张力下平衡。接着重复CPA浓度-响应曲线，以验证缺氧条件下的血管收缩反应和确定拮抗剂是否使激动剂浓度-响应曲线向右侧平移(表明完全竞争性拮抗)。
在本说明书和权利要求书全文中，“含有”一词或其时态，语态变形应当被理解为包括所指出的整体或整体组，但不排除其它整体或整体组。
虽然我们在上文中给出了本发明的大量实施方案，然而明显的是，可以改变这些实施方案以提供本发明的其它实施方案。因此，本发明的范围不局限于以实施例方式表达的具体实施方案。
权利要求
1.对患者减轻肺血管收缩或改善肺血液动力学的方法，包括对患者施用药物有效量的A1腺苷受体拮抗剂。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述腺苷A受体拮抗剂选自a.式I化合物 其中R1和R2彼此独立地选自1)氢；2)烷基、含不少于3个碳的烯基或含不少于3个碳的炔基；其中所述烷基、烯基或炔基是未取代的，或者被一个或多个选自羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂环基、酰基氨基、烷基磺酰氨基和杂环基羰基氨基的取代基官能化；和3)芳基或取代的芳基；R3选自1)选自下述基团的二环、三环或五环基团 其中所述二环或三环基团是未取代的，或者被一个或多个选自以下的取代基官能化a)烷基、烯基和炔基；其中每个烷基、烯基或炔基是未取代的，或者被一个或多个选自以下的取代基官能化(氨基)(R5)酰基肼基羰基、(氨基)(R5)酰氧基羧基、(羟基)(烷氧羰基)烷基氨甲酰基、酰氧基、醛基、烯基磺酰氨基、烷氧基、烷氧羰基、烷基氨基烷基氨基、烷基膦酰基、烷基磺酰氨基、氨基甲酰基、R5、R5-烷氧基、R5-烷基氨基、氰基、氰基烷基氨基甲酰基、环烷基氨基、二烷基氨基、二烷基氨基烷基氨基、二烷基膦酰基、卤代烷基磺酰氨基、杂环烷基氨基、杂环氨基甲酰基、羟基、羟基烷基磺酰氨基、肟基、膦酰基、取代的芳烷基氨基、取代的芳基羧基烷氧羰基、取代的杂芳基磺酰氨基、取代的杂环基、硫代氨基甲酰基及三氟甲基；和b)(烷氧羰基)芳烷基氨基甲酰基、醛基、链烯氧基、烯基磺酰氨基、烷氧基、烷氧羰基、烷基氨基甲酰基、烷氧羰基氨基、烷基磺酰氨基、烷基磺酰氧基、氨基、氨基烷基芳烷基氨基甲酰基、氨基烷基氨基甲酰基、氨基烷基杂环烷基氨基甲酰基、氨基环烷基烷基环烷基氨基甲酰基、氨基环烷基氨基甲酰基、芳烷氧基羰基氨基、芳基杂环基、芳氧基、芳基磺酰氨基、芳基磺酰氧基、氨基甲酰基、羰基、-R5、R5-烷氧基、R5-烷基(烷基)氨基、R5-烷基烷基氨基甲酰基、R5-烷基氨基、R5-烷基氨基甲酰基、R5-烷基磺酰基、R5-烷基磺酰氨基、R5-烷基硫基、R5-杂环基羰基、氰基、环烷基氨基、二烷基氨基烷基氨基甲酰基、卤素、杂环、杂环基烷基氨基、羟基、肟基、磷酸酯、取代的芳烷基氨基、取代的杂环、取代的杂环磺酰氨基、次硫酰基氨基和硫代氨基甲酰基；以及2)三环基团 其中所述三环基团被一个或多个选自下组的取代基官能化a)烷基、烯基和炔基；其中每个烷基、烯基或炔基是未取代的，或者被一个或多个选自以下的取代基官能化(氨基)(R5)酰肼基羰基、(氨基)(R5)酰氧基羧基、(羟基)(烷氧羰基)烷基氨基甲酰基、酰氧基、醛基、烯基磺酰氨基、烷氧基、烷氧羰基、烷基氨基烷基氨基、氨基膦酰基、烷基磺酰氨基、氨基甲酰基、R5、R5-烷氧基、R5-烷基氨基、氰基、氰基烷基氨基甲酰基、环烷基氨基、二烷基氨基、二烷基氨基烷基氨基、二烷基膦酰基、卤代烷基磺酰氨基、杂环烷基氨基、杂环基氨基甲酰基、羟基、羟基烷基磺酰氨基、肟基、膦酰基、取代的芳烷基氨基、取代的芳基羧基烷氧羰基、取代的杂芳基磺酰氨基、取代的杂环、硫代氨基甲酰基及三氟甲基；和b)(烷氧羰基)芳烷基氨基甲酰基、醛基、链烯氧基、烯基磺酰氨基、烷氧基、烷氧羰基、烷基氨基甲酰基、烷氧羰基氨基、烷基磺酰氨基、烷基磺酰氧基、氨基、氨基烷基芳烷基氨基甲酰基、氨基烷基氨基甲酰基、氨基烷基杂环烷基氨基甲酰基、氨基环烷基烷基环烷基氨基甲酰基、氨基环烷基氨基甲酰基、芳烷氧基羰基氨基、芳基杂环基、芳氧基、芳基磺酰氨基、芳基磺酰氧基、氨基甲酰基、羰基、-R5、R5-烷氧基、R5-烷基(烷基)氨基、R5-烷基烷基氨基甲酰基、R5-烷基氨基、R5-烷基氨基甲酰基、R5-烷基磺酰基、R5-烷基磺酰氨基、R5-烷基硫基、R5-杂环基羰基、氰基、环烷基氨基、二烷基氨基烷基氨基甲酰基、卤素、杂环、杂环烷基氨基、肟基、磷酸酯、取代的芳烷基氨基、取代的杂环、取代的杂环磺酰氨基、次硫酰基酰氨基和硫代氨基甲酰基；3)选自以下的二环或三环基团 其中所述二环或三环基团是未取代的，或者被一个或多个选自以下的取代基官能化a)烷基、烯基和炔基；其中每个烷基、烯基或炔基是未取代的，或者被一个或多个选自以下的取代基官能化烷氧基、烷氧羰基、烷氧羰基氨基烷基氨基、芳烷氧基羰基、-R5、二烷基氨基、杂环基烷基氨基、羟基、取代的芳基磺酰氨基烷基氨基、和取代的杂环基氨基烷基氨基；b)酰基氨基烷基氨基、链烯基氨基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基氨基、烷氧羰基氨基酰氧基、烷氧羰基氨基烷基氨基、烷基氨基、氨基、氨基酰氧基、羰基、-R5、R5-烷氧基、R5-烷基氨基、二烷基氨基烷基氨基、杂环、杂环基烷基氨基、羟基、磷酸酯、取代的芳基磺酰氨基烷基氨基、取代的杂环和取代的杂环基氨基烷基氨基；R4选自氢、C1-4-烷基、C1-4-烷基-CO2H和苯基，其中所述C1-4-烷基、C1-4-烷基-CO2H和苯基是未取代的，或者被一至三个选自以下的取代基官能化卤素、-OH、-OMe、-NH2、NO2、苄基、以及被一至三个选自卤素、-OH、-OMe、-NH2和-NO2的取代基官能化的苄基；R5选自-CH2COOH、-C(CF3)2OH、-CONHNHSO2CF3、-CONHOR4、-CONHSO2R4、-CONHSO2NHR4、-C(OH)R4PO3H2、-NHCOCF3、-NHCONHSO2R4、-NHPO3H2、-NHSO2R4、-NHSO2NHCOR4、-OPO3H2、-OSO3H、-PO(OH)R4、-PO3H2、-SO3H、-SO2NHR4、-SO3NHCOR4、-SO3NHCONHCO2R4、和以下基团 X1和X2彼此独立地选自O和S；Z选自单键、-O-、-(CH2)1-3-、-O(CH2)1-2-、-CH2OCH2-、-(CH2)1-2O-、-CH＝CHCH2-、-CH＝CH-、-CH2CH＝CH-；和R6选自氢、烷基、酰基、烷基磺酰基、芳烷基、取代芳烷基、取代烷基和杂环；以及b.式II或III的化合物 式II 式III其中R1和R2彼此独立地选自1)氢；2)烷基、烯基或炔基；其中所述烷基、烯基或炔基是未取代的，或者被一个或多个选自羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂环、酰基氨基、烷基磺酰氨基和杂环基羰基氨基的取代基官能化；和3)芳基或取代的芳基；R3选自1)选自下述基团的二环、三环或五环基团 其中所述二环、三环或五环基团是未取代的，或者被一个或多个选自以下的取代基官能化i)烷基、烯基和炔基；其中每个烷基、烯基或炔基是未取代的，或者被一个或多个选自以下的取代基官能化(烷氧羰基)芳烷基氨基甲酰基、(氨基)(R5)酰基肼基羰基、(氨基)(R5)酰氧基羧基、(羟基)(烷氧羰基)烷基氨基甲酰基、酰基氨基烷基氨基、酰氧基、醛基、链烯氧基、链烯基氨基、链烯基磺酰氨基、烷氧基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基氨基、烷氧羰基氨基、烷氧羰基氨基酰氧基、烷氧羰基氨基烷基氨基、烷基氨基、烷基氨基烷基氨基、烷基氨基甲酰基、烷基膦酰基、烷基磺酰氨基、烷基磺酰氧基、氨基、氨基酰氧基、氨基烷基芳烷基氨基甲酰基、氨基烷基氨基甲酰基、氨基烷基杂环基烷基氨基甲酰基、氨基环烷基烷基环烷基氨基甲酰基、氨基环烷基氨基甲酰基、芳烷氧基羰基、芳烷氧基羰基氨基、芳基杂环基、芳氧基、芳基磺酰氨基、芳基磺酰氧基、氨基甲酰基、羰基、氰基、氰基烷基氨基甲酰基、环烷基氨基、二烷基氨基、二烷基氨基烷基氨基、二烷基氨基烷基氨基甲酰基、二烷基膦酰基、卤代烷基磺酰氨基、卤素、杂环基、杂环基烷基氨基、杂环基氨基甲酰基、羟基、羟基烷基磺酰氨基、肟基、磷酸酯、膦酰基、-R5、R5-烷氧基、R5-烷基(烷基)氨基、R5-烷基烷基氨基甲酰基、R5-烷基氨基、R5-烷基氨基甲酰基、R5-烷基磺酰基、R5-烷基磺酰氨基、R5-烷基硫基、R5-杂环羰基、取代的芳烷基氨基、取代的芳基羧基烷氧羰基、取代的芳基磺酰氨基烷基氨基、取代的杂芳基磺酰氨基、取代的杂环、取代的杂环氨基烷基氨基、取代的杂环磺酰氨基、次硫酰基酰基氨基、硫代氨基甲酰基、三氟甲基；和ii)(烷氧羰基)芳烷基氨基甲酰基、(氨基)(R5)酰基肼基羰基、(氨基)(R5)酰氧基羧基、(羟基)(烷氧羰基)烷基氨基甲酰基基、酰基氨基烷基氨基、酰氧基、醛基、链烯氧基、链烯基氨基、链烯基磺酰氨基、烷氧基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基氨基、烷氧羰基氨基、烷氧羰基氨基酰氧基、烷氧羰基氨基烷基氨基、烷基氨基、烷基氨基烷基氨基、烷基氨基甲酰基、烷基膦酰基、烷基磺酰氨基、烷基磺酰氧基、氨基、氨基酰氧基、氨基烷基芳烷基氨基甲酰基、氨基烷基氨基甲酰基、氨基烷基杂环基烷基氨基甲酰基、氨基环烷基烷基环烷基氨基甲酰基、氨基环烷基氨基甲酰基、芳烷氧基羰基、芳烷氧基羰基氨基、芳基杂环基、芳氧基、芳基磺酰氨基、芳基磺酰氧基、氨基甲酰基、羰基、氰基、氰基烷基氨基甲酰基、环烷基氨基、二烷基氨基、二烷基氨基烷基氨基、二烷基氨基烷基氨基甲酰基、二烷基膦酰基、卤代烷基磺酰氨基、卤素、杂环基、杂环基烷基氨基、杂环氨基甲酰基、羟基、羟基烷基磺酰氨基、肟基、磷酸酯、膦酰基、-R5、R5-烷氧基、R5-烷基(烷基)氨基、R5-烷基烷基氨基甲酰基、R5-烷基氨基、R5-烷基氨基甲酰基、R5-烷基磺酰基、R5-烷基磺酰氨基、R5-烷基硫基、R5-杂环羰基、取代的芳烷基氨基、取代的芳基羧基烷氧羰基、取代的芳基磺酰氨基烷基氨基、取代的杂芳基磺酰氨基、取代的杂环、取代的杂环氨基烷基氨基、取代的杂环磺酰氨基、次硫酰基酰基氨基、硫代氨基甲酰基、三氟甲基；R4选自氢、C1-4-烷基、C1-4-烷基-CO2H和苯基，其中所述C1-4-烷基、C1-4-烷基-CO2H和苯基是未取代的，或者被一至三个选自以下的取代基官能化卤素、-OH、-OMe、-NH2、-NO2、苄基、以及被一至三个选自卤素、-OH、-OMe、-NH2和-NO2的取代基官能化的苄基；R5选自-(CR1R2)nCOOH、-C(CF3)2OH、-CONHNHSO2CF3、-CONHOR4、-CONHSO2R4、-CONHSO2NHR4、-C(OH)R4PO3H2、-NHCOCF3、-NHCONHSO2R4、-NHPO3H2、-NHSO2R4、-NHSO2NHCOR4、-OPO3H2、-OSO3H、-PO(OH)R4、-PO3H2、-SO3H、-SO2NHR4、-SO3NHCOR4、-SO3NHCONHCO2R4、和以下基团 n＝0、1、2或3；A选自-CH＝CH、-(CH)m-(CH)m’、CH＝CH-CH2和-CH2-CH＝CH；m＝1或2；X为O或S；Z选自单键、-O-、-(CH2)n-、-O(CH2)1-2-、-CH2OCH2-、-(CH2)1-2O-、-CH＝CHCH2-、-CH＝CH-和-CH2CH＝CH-；和R6选自氢、烷基、酰基、烷基磺酰基、芳烷基、取代芳烷基、取代烷基和杂环；和R7选自1)氢；2)烷基、含不少于3个碳的烯基或含不少于3个碳的炔基；其中所述烷基、烯基或炔基是未取代的，或者被一个或多个选自羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂环、酰基氨基、烷基磺酰氨基和杂环基羰基氨基的取代基官能化；和5)芳基或取代芳基；烷基芳基或烷基取代的芳基；c.8-(3-氧杂-三环[3.2.1.02，4]辛-6-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮；8-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮；7，8-二氢-8-乙基-2-(3-去甲金刚烷基)-4-丙基-1H-咪唑并[2，1-I]嘌呤-5-(4H)-酮；8-(7-羟基-3-去甲金刚烷基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮；8-(3-去甲金刚烷基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮；5-[8-(异丙基-甲基-氨基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基氨基]-双环[2.2.1]庚-2-醇；1-[2-(2-羟乙基)-哌啶-1-基]-3-(2-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-丙烯酮；4-[6-氧-3-(2-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-6H-哒嗪-1-基]-丁酸；6-(2-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-乙基]-2H-哒嗪-3-酮；8-环戊基-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(DPCPX)；8-(3-氧-环戊基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(Apaxifylline)；8-(1-氨基-环戊基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮；和8-二环丙基甲基-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮。
3.根据权利要求1中所述的方法，其中A1腺苷受体拮抗剂选自3-[4-(2，6-二氧-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛-1-基]-丙酸；8-(3-氧杂-三环[3.2.1.02，4]辛-6-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮；8-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮；7，8-二氢-8-异丙基-2-(4-羟基-双环[2.2.2]辛-1-基)-4-丙基-1H-咪唑并[2，1-i]嘌呤-5-(4H)-酮；7，8-二氢-8-乙基-2-(4-羟基-双环[2.2.2]辛-1-基)-4-丙基-1H-咪唑并[2，1-i]嘌呤-5-(4H)-酮；3-[4-(2，6-二氧-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-双环联[2.2.2]辛-1-基氧]-丙酸；8-(1-羟基-三环[2.2.1.02，6]庚-3-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮；8-(4-羟基-双环[2.2.2]辛-1-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮；7，8-二氢-8-乙基-2-(3-去甲金刚烷基)-4-丙基-1H-咪唑并[2，1-I]嘌呤-5-(4H)-酮；8-(7-羟基-3-去甲金刚烷基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮；8-(3-去甲金刚烷基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮；5-[8-(异丙基-甲基-氨基)-9-甲基-9H-嘌呤-6-基氨基]-双环[2.2.1]庚-2-醇；1-[2-(2-羟乙基)-哌啶-1-基]-3-(2-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-丙烯酮；4-[6-氧-3-(2-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-6H-哒嗪-1-基]-丁酸；6-(2-苯基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-乙基]-2H-哒嗪-3-酮；8-环戊基-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(DPCPX)；8-(3-氧-环戊基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(Apaxifylline)；8-(1-氨基-环戊基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮；和8-双环丙基甲基-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮。
4.根据权利要求1中所述的方法，其中A1腺苷受体拮抗剂选自3-[4-(2，6-二氧-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-双环[2.2.2]辛-1-基]-丙酸；7，8-二氢-8-异丙基-2-(4-羟基-双环[2.2.2]辛-1-基)-4-丙基-1H-咪唑并[2，1-i]嘌呤-5-(4H)-酮；7，8-二氢-8-乙基-2-(4-羟基-双环[2.2.2]辛-1-基)-4-丙基-1H-咪唑并[2，1-i]嘌呤-5-(4H)-酮；3-[4-(2，6-二氧-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-双环[2.2.2]辛-1-基氧基]-丙酸；8-(1-羟基-三环[2.2.1.02，6]庚-3-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮；和8-(4-羟基-双环[2.2.2]辛-1-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮；8-(3-氧杂-三环[3.2.1.02，4]辛-6-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮；以及8-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮。
5.根据权利要求1中所述的方法，其中A1腺苷受体拮抗剂选自3-[4-(2，6-二氧-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-双环[2.2.2]辛-1-基]-丙酸；7，8-二氢-8-异丙基-2-(4-羟基-双环[2.2.2]辛-1-基)-4-丙基-1H-咪唑并[2，1-i]嘌呤-5-(4H)-酮；7，8-二氢-8-乙基-2-(4-羟基-双环[2.2.2]辛-1-基)-4-丙基-1H-咪唑并[2，1-i]嘌呤-5-(4H)-酮；3-[4-(2，6-二氧-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-双环[2.2.2]辛-1-基氧基]-丙酸；8-(1-羟基-三环[2.2.1.02，6]庚-3-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮；和8-(4-羟基-双环[2.2.2]辛-1-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮。
6.根据权利要求1中所述的方法，其中A1腺苷受体拮抗剂选自3-[4-(2，6-二氧-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-双环[2.2.2]辛-1-基]-丙酸；7，8-二氢-8-异丙基-2-(4-羟基-双环[2.2.2]辛-1-基)-4-丙基-1H-咪唑并[2，1-i]嘌呤-5-(4H)-酮；7，8-二氢-8-乙基-2-(4-羟基-双环[2.2.2]辛-1-基)-4-丙基-1H-咪唑并[2，1-i]嘌呤-5-(4H)-酮；和3-[4-(2，6-二氧-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-双环[2.2.2]辛-1-基氧基]-丙酸。
7.根据权利要求1中所述的方法，其中A1腺苷受体拮抗剂为3-[4-(2，6-二氧-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-双环[2.2.2]辛-1-基]-丙酸。
8.根据权利要求1中所述的方法，其中A1腺苷受体拮抗剂为抗体。
9.根据权利要求1或2中所述的方法，其中所述患者为人。
10.根据权利要求1或2中所述的方法，其中A1腺苷受体拮抗剂与可药用载体一起配制成可药用组合物。
11.根据权利要求10中所述的方法，其中所述患者为人。
12.根据权利要求10中所述的方法，其中所述患者表现出肺疾病的征象或症状。
13.根据权利要求10中所述的方法，其中所述肺疾病选组肺水肿、肺动脉高压，以及它们的联合。
14.根据权利要求13中所述的方法，其中所述肺水肿同时伴有选自以下的病症斯塔林压力(Starling force)失衡、肺泡-毛细管膜通透性改变、淋巴机能不足。
15.根据权利要求13中所述的方法，其中所述肺动脉高压伴有选自以下的病症肺动脉高血压、与呼吸系统疾病或低氧血症有关的肺动脉高压、肺静脉高血压、慢性血栓或栓塞性疾病引起的肺动脉高压、由直接影响肺血管系统的疾病引起的肺动脉高压。
16.根据权利要求10中所述的方法，其中所述患者表现出以至少一种选自下述的病症为特征的肺疾病的征象或症状全面肺缺氧、局部肺缺氧、肺水肿、肺动脉压增高、肺血管阻力增加、中心静脉压增高、动脉血氧饱和度降低、呼吸短促、“罗音”或“湿罗音”。
17.根据权利要求1或2中所述的方法，其中所述患者表现出肺疾病的征象或症状。
18.根据权利要求17中所述的方法，其中所述肺疾病选自肺水肿和肺动脉高压。
19.根据权利要求18中所述的方法，其中所述肺水肿同时伴有选自以下的病症斯塔林压力失衡、肺泡-毛细管膜通透性改变、淋巴机能不足。
20.根据权利要求18中所述的方法，其中所述肺动脉高压伴有选自以下的病症肺动脉高血压、与呼吸系统疾病或低氧血症有关的肺动脉高压、肺静脉高血压、慢性血栓或栓塞性疾病引起的肺动脉高压、由直接影响肺血管系统的疾病引起的肺动脉高压。
21.根据权利要求1或2中所述的方法，其中所述患者表现出以至少一种下述病症为特征的肺疾病的征象或症状全面肺缺氧、局部肺缺氧、肺水肿、肺动脉压增高、肺血管阻力增加、中心静脉压增高、动脉血氧饱和度降低、呼吸短促、“罗音”或“湿罗音”。
22.一种治疗肺疾病的方法，该方法包括对所述患者施用药物有效量的、含A1腺苷受体拮抗剂和可药用载体的药物组合物。
23.根据权利要求22中所述的方法，其中所述肺疾病选组肺水肿、肺动脉高压以及它们的联合。
24.根据权利要求23中所述的方法，其中所述肺水肿同时伴有选自以下的病症斯塔林压力失衡、肺泡-毛细管膜通透性改变、淋巴机能不足。
25.根据权利要求23中所述的方法，其中所述肺动脉高压伴有选自以下的病症肺动脉高血压、与呼吸系统疾病或低氧血症有关的肺动脉高压、肺静脉高血压、慢性血栓或栓塞性疾病引起的肺动脉高压、由直接影响肺血管系统的疾病引起的肺动脉高压。
26.根据权利要求22中所述的方法，其中所述患者表现出以至少一种下述病症为特征的肺疾病的征象或症状全面肺缺氧、局部肺缺氧、肺水肿、肺动脉压增高、肺血管阻力增加、中心静脉压增高、动脉血氧饱和度降低、呼吸短促、“罗音”或“湿罗音”。
全文摘要
本发明公开了在患者中减轻肺血管收缩或改善肺血液动力学的方法。更具体地，本发明涉及施用A
文档编号C07D473/06GK1564688SQ02819526
公开日2005年1月12日 申请日期2002年9月6日 优先权日2001年9月6日
发明者G·J·斯米茨, F·G·斯皮纳尔 申请人:拜奥根Idec马萨诸塞公司, Musc研究发展基金会