作为毒蕈碱试剂的苯并咪唑啉酮衍生物的制作方法

专利名称：作为毒蕈碱试剂的苯并咪唑啉酮衍生物的制作方法
技术领域：
已经制备了新的苯并咪唑啉酮衍生物，经鉴定其与毒蕈碱的M1和M4受体有很高的亲和性，预期利用这种新的化合物可以治疗与某种类胆碱受体活性增加有关的精神失常，而且，这些化合物还具有多巴胺D2拮抗剂活性，这使它们特别适合于作为抗精神病药剂。
发明的
背景技术：
毒蕈碱类胆碱受体介导中枢和外周神经系统中的神经传递素乙酰胆碱的反应。毒蕈碱受体起着关键的作用，在中枢神经系统中，它们介导高级认知功能，在外周副交感神经系统中，它们介导心脏、呼吸、消化和内分泌及外分泌反应。已经鉴定了五种不同的毒蕈碱受体亚型M1-M5。毒蕈碱M1受体亚型主要在大脑皮层中表达，被认为与高级认知功能的控制有关；M2亚型发现主要在心脏中，与心率的控制有关；M3受体在许多外周组织中广泛表达，被认为与胃肠和尿道刺激及出汗和分泌唾液有关；M4受体存在于大脑中，可能与运动有关；M5受体存在于大脑中，其功能目前还不确定。M1和M4与多巴胺系统有特别的关联性。
与认知功能损伤有关的疾病如阿兹海默症病，伴随着大脑中的乙酰胆碱含量的减少。这被认为是由于基底前脑的类胆碱神经元退化的结果。类胆碱神经元受大脑多个区域的神经支配，包括主要与高级认知功能相关的皮质和海马。
提高乙酰胆碱水平的努力集中在增加胆碱，即乙酰胆碱合成前体的水平和阻碍乙酰胆碱酯酶(AChE)，即代谢乙酰胆碱的酶上。通过胆碱或卵磷脂给药以增强中枢类胆碱的功能的尝试已经证明是不成功的。虽然AChE抑制剂已表明具有治疗作用，但是由于外周乙酰胆碱的刺激，发现其经常具有类胆碱副作用，包括腹部绞痛、噁心、呕吐和腹泻。这些胃肠副作用在大约三分之一的用其治疗过的病人中被观察到。另外，一些AChE抑制剂，如四氢氨基吖啶，在大约30％的病人中也发现了由于肝转氨酶的提高而导致的明显的肝中毒。AChE抑制剂的这些不良效果严重限制了它们的临床应用。
精神分裂症的多巴胺假说表明增加的多巴胺神经传递是这种疾病阳性症状的原因，这一假设得到了证据的支持，即阻碍多巴胺受体能有效地缓解精神分裂症的症状。另外，提高大脑中多巴胺神经传递的药物会导致人与精神分裂类似的情形，加重精神分裂症患者的精神分裂症状。在动物研究中，增加多巴胺神经传递的药物会产生行为上的影响，如多动、攀爬和前脉冲抑制缺陷。已知的安定药和多巴胺受体拮抗剂能阻碍这些在行为上的影响。不幸的是，多巴胺受体拮抗剂在病人中也会导致严重的锥体束外副反应，如同根据在动物模型中导致强直性昏厥所预测的那样，这些锥体束外副反应影响包括震颤、运动迟缓、静坐困难和迟发性运动障碍。
部分地由于这些发现，具有M1受体激动剂活性的试剂已被发现用于治疗痴呆。然而，已有的试剂对不同的毒蕈碱受体亚型的作用缺乏特异性。已知的M1毒蕈碱激动剂，如槟榔碱还发现其是M2和M3受体亚型的弱激动剂，这些激动剂在治疗认知损伤方面没有效果，这很大程度上归咎于其剂量限制引起的M2和M3受体介导的副反应。
占诺美林(Xanomeline)(Shannon等，J.Pharmacol.Exp.Ther.1994，269，271；Shannon等，Schizophrenia Res.2000，42，249)是一种M1/M4偏好的毒蕈碱受体激动剂，与多巴胺受体的亲和性很小或没有，尽管能抑制A10但不抑制A9多巴胺细胞。已经有报道噻重氮衍生物PTAC(Shannon等，European Journal of Pharmacology，1998，356，109)对毒蕈碱M2和M4受体具有部分的促进作用，对M1、M3和M5受体具有拮抗作用，同时表现出功能性多巴胺的拮抗性。
最近，已经证明毒蕈碱激动剂，包括占诺美林在动物模型中具有与已知的抑制抗精神病药相似的活性，而不会导致强直性昏厥(Bymaster等，Eur.J.Pharmacol.1998，356，109，Bymaster等，Life Sci.1999，64，527，Shannon等，J Pharmacol.Exp.Ther.1999，290，901，Shannon等，Schizophrerzia Res.2000，42，249)。而且，占诺美林缓解了精神病行为上的症状，如阿兹海默症病人的错觉、多疑、吵闹和幻想(Bodick等，Arch.Neurol.1997，54，465)，然而，治疗导致的副反应严重制约了这种化合物的临床应用。
1，25-噻二唑类似物已经被报道与中枢毒蕈碱受体具有高亲和性和选择性，同时表现出功能性多巴胺拮抗性，虽然对多巴胺受体缺乏亲和性。
本申请的研究者致力于设计一种分子，该分子作为新的治疗精神失常的药物在缓解精神分裂症相关阳性症状的同时能改善阴性症状和认知损伤。本申请的研究者的目的是证明组合有D2拮抗剂活性的毒蕈碱M1和/或M4激动剂具有优良的抗精神病效果，而不产生单独使用高剂量D2的拮抗相关副作用。这些分子的D2拮抗剂属性可以有助于缓解疾病的阳性症状。
基于M1和M4受体在大脑皮层和海马(该区域与高认知功能有关)中的分布，这些化合物的M1和/或M4激动剂属性可以缓解认知迟钝，且可能改善与精神分裂症有关的阴性症状(Friedman，Biol.Psychiatry，1999，45，1；Rowley，J.Med.Chem.2001，44，477；Felder，J Med Chem.2000，43，4333)。对于某种分子中枢神经系统行为的这种独特组合是空前的，可能导致产生一种全新类型的抗精神病药，该药具有优良的临床属性而不会产生限制性的副作用。
WO 99/32481公开了一些衍生物，包括1-取代苯并咪唑酮及其衍生物。WO 99/32481中的该化合物用于治疗青光眼、近视、精神病和其它各种与毒蕈碱受体有关的疾病。
US 4,254,127公开了1-(1-哌啶)烷基-苯并咪唑酮衍生物，其中哌啶被芳基-烷基、芳基-烷羰基、芳基-烷羰基衍生物和芳基-烷氧基取代。US4,254,127中报道这些化合物具有与血清素相同的精神病治疗活性。
US 5,789,425和US 5,726,188公开了具有毒蕈碱M1活性的1-取代咪唑啉-2-酮衍生物，但其中没有披露苯并咪唑啉酮衍生物。
WO 96/13262公开了被4-哌啶部分1-取代的苯咪唑啉-2-酮衍生物，其中的4-哌啶部分又被1-取代。WO 96/13262报道的这些化合物具有抗毒蕈碱活性，可以用于治疗近视。但没有披露除4-哌啶基团以外的基团1-取代的苯咪唑啉-2-酮衍生物。
WO 97/16192、WO 97/16187和US 5,756,508公开了新的1，3-二氢[1-(1-杂芳基哌啶-4-基)哌啶-4-基]-2H-苯并咪唑酮。WO 97/16192、WO97/16187和US 5,756,508报道的这些化合物具有抗毒蕈碱活性，可以用于治疗和/或预防近视。
WO 97/16186和US 5,718,912公开了1-[环烷基哌啶-4-基]-2H-苯并咪唑酮作为选择性的毒蕈碱M2亚型激动剂，对M3亚型具有低活性，当用于治疗青光眼时其副作用比用毛果芸香碱治疗要小得多。
Cakir，B等在Farmco，1999，54，846中描述了一些1-(3-哌啶丙基)苯并噻唑酮衍生物的合成和镇痛活性。
现有技术中仍需要提供在大脑中能增加乙酰胆碱信号或效果的化合物。特别是需要在中枢和外周神经系统中对不同的毒蕈碱受体亚型都具有活性的毒蕈碱激动剂。更进一步说，需要制备更高选择性的毒蕈碱激动剂，如M1和/或M4选择性试剂，以作为药学工具和潜在的治疗试剂。另外，需要利用其能治疗精神病的化合物，该化合物具有毒蕈碱激动剂和多巴胺拮抗剂结合性能。
发明概述本发明的目的是提供在大脑中能增强乙酰胆碱信号或效果的化合物和高选择性毒蕈碱激动剂。具体来说是M1和/或M4受体亚型的毒蕈碱激动剂。本发明还提供了利用其能治疗精神病的化合物，该化合物具有毒蕈碱激动剂和多巴胺拮抗剂结合性能。
第一方面，本发明涉及到式I的化合物或其药学上可接受的盐或其前药
其中X选自C、O、N和S；Z选自CH和N；Y选自＝O、＝N和＝S或其互变异构体，例如Y-烷基化的异构体；SPU是一个间隔单元以在Z和N之间产生间距d，其中-SPU-是二价基团，选自-(CR6R7)n-A-和-C3-8-环烷基-，其中n为1-5，如1、2、3、4或5，A缺失或是任意取代的-C3-8-环烷基；N与R1和R2一起形成杂环，其中所述的杂环选自全氢化吖辛因、全氢化吖庚因、哌啶、吡咯烷、吖丁啶、氮丙啶和8-氮杂双环[3.2.1]辛烷，其中所述杂环被一个或多个取代基R4取代，R4选自由羟基、卤原子、C1-8-烷基、C3-8-环烷基、C1-8-烷氧基、C1-8-烷羰基、C1-8-亚烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、C1-6-烷氧亚氨基和C1-6-烷氧氨基组成的组，其中的每一个任意地被取代基R5取代，其中所述取代基R4至少有一个是R4′，R4′选自由C1-8-烷基、C3-8-环烷基、C1-8-烷氧基、C1-8-烷羰基、C1-8-亚烷基、C1-8-烷氧亚氨基和C1-8-烷氧氨基组成的组，其中的每一个任意地被取代基R5取代；R5选自由氢、卤原子、羟基、C1-8-烷基、C1-8-烷氧基、C3-8-环烷基、C3-8-杂环基、C1-8-烷羰基、C1-8-亚烷基、C2-8-烯基和C2-8-炔基组成的组；RX可以缺失或选自由氢、任意取代的C1-8-烷基、任意取代的C3-8-环烷基、任意取代的C2-8-烯基、任意取代的C2-8-炔基、任意取代的芳基、任意取代的杂芳基CH2-N(R5)(R5)、CH2-OR5、CH2-SR5、CH2-O-C(＝O)R5、CH2-O-C(＝S)R5组成的组；R3可以存在0-4次，选自由卤原子、羟基、任意取代的C1-8-烷基、C1-8-烷氧基，任意取代的C1-8-亚烷基，任意取代的C2-8-烯基，任意取代的C2-8-炔基，任意取代的芳基，任意取代的杂芳基、任意取代的C3-8-环烷基，任意取代的C3-8-杂环基，和任意取代的C1-8-烷羰基组成的组；R6和R7各自独立地选自由氢，卤原子，羟基，任意取代的C1-8-烷基、C1-8-烷氧基，任意取代的C1-8-亚烷基，任意取代的C2-8-烯基，任意取代的C2-8-炔基，任意取代的芳基，任意取代的杂芳基，任意取代的C3-8-环烷基，任意取代的C3-8-杂环基和任意取代的C1-8-烷羰基组成的组。
本发明的第二方面涉及一种增加类胆碱受体活性的方法，该方法包括用有效量的至少一种式I的化合物接触类胆碱受体或含有类胆碱受体的系统。
如上文所述，类胆碱受体或类胆碱系统活性的增加与抗精神病的活性有关。因此，本发明的另一方面涉及一种治疗或预防哺乳动物，如人精神失常的方法，该方法包括给予有效量的式I的化合物。本发明还涉及式I化合物、其药学上可接受的盐或含有其中任一的药物组合物用于制备治疗精神病或缓解精神病症状的预防用或治疗用的药物。在本发明的上下文中，哺乳动物可以选自鼠、家鼠、兔、豚鼠、狗、猫、绵羊、山羊、牛、灵长类如猴、黑猩猩、猿和人，最优选的哺乳动物是人。
本发明的另一方面涉及式I的化合物用于作为M1和/或M4毒蕈碱受体的选择性调节子以治疗毒蕈碱受体相关的失常，尤其是与所述的受体亚型相关的失常。
正如上文所阐述的那样，式I的化合物被惊奇地发现对M1和/或M4毒蕈碱受体亚型具有选择性，这种选择性可以带来治疗上的优势。更具体地说，该治疗优势可能是来源于其具有的毒蕈碱M1和M4促进剂活性和多巴胺D2拮抗剂活性。
通过调节毒蕈碱受体，具体来说通过激活M1受体，式I的化合物可能可以用于调控淀粉体前体的加工，因此，本发明的另一方面涉及一种通过给予有效量的式I的化合物以调节或防止个体中的淀粉蛋白斑的加工和形成的方法，该个体容易患或正患有阿兹海默症病，所述的有效量是指足够用于调节淀粉体前体蛋白形成的量。
附图的简要说明

图1是曲线图，显示了在给予10mg/kg 61KS19的鼠中自发性活动力降低。
图2是曲线图，显示了在给予3和10mg/kg 61KS19的鼠中安非他明引起的过动症缓解。
图3是曲线图，显示了在给予1、3和10mg/kg 61KS19的鼠中东茛菪碱引起的过动症缓解。
图4是曲线图，显示了在给予10mg/kg 61KS19的鼠中MK-801引起的过动症缓解。
图5显示了氟哌啶醇与61KS19比较的结果，表明与氟哌啶醇不同，61KS19(例如10mg/kg)不会引起强直性昏厥。
优选实施方案的详细说明第一方面，本发明涉及式I的化合物或其药学上可接受的盐或其前药 其中X选自C、O、N和S；Z选自C和N；Y选自＝O、＝N和＝S或其互变异构体，例如Y-烷基化的异构体；SPU是一个间隔单元以在Z和N之间产生间距d，其中-SPU-是二价基团，选自-(CR6R7)n-A-和-C3-8-环烷基，其中n为1-5，如1、2、3、4或5，A缺失或是任意取代的-C3-8-环烷基；N与R1和R2一起形成杂环，其中所述的杂环选自全氢化吖辛因、全氢化吖庚因、哌啶、吡咯烷、吖丁啶、氮丙啶和8-氮杂双环[3.2.1]辛烷，其中所述杂环被一个或多个取代基R4取代，R4选自羟基、卤原子、C1-8-烷基、C3-8-环烷基、C1-8-烷氧基、C1-8-烷羰基、C1-8-亚烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、C1-6-烷氧亚氨基和C1-6-烷氧氨基，其中的每一个任意地被取代基R5取代，
其中所述取代基R4至少有一个是R4′，R4′选自C1-8-烷基、C3-8-环烷基、C1-8-烷氧基、C1-8-烷羰基、C1-8-亚烷基、C1-8-烷氧亚氨基和C1-8-烷氧氨基，其中的每一个任意地被取代基R5取代；R5选自氢、卤原子、羟基、C1-8-烷基、C1-8-烷氧基、C3-8-环烷基、C3-8-杂环基、C1-8-烷羰基、C1-8-亚烷基、C2-8-烯基和C2-8-炔基；RX可以缺失或选自氢、任意取代的C1-8-烷基、任意取代的C3-8-环烷基、任意取代的C2-8-烯基、任意取代的C2-8-炔基、任意取代的芳基、任意取代的杂芳基CH2-N(R5)(R5)、CH2-OR5、CH2-SR5、CH2-O-C(＝O)R5、CH2-O-C(＝S)R5；R3可以存在0-4次，选自卤原子、羟基、任意取代的C1-8-烷基、C1-8-烷氧基，任意取代的C1-8-亚烷基，任意取代的C2-8-烯基，任意取代的C2-8-炔基，任意取代的芳基，任意取代的杂芳基、任意取代的C3-8-环烷基，任意取代的C3-8-杂环基，和任意取代的C1-8-烷羰基；R6和R7各自独立地选自氢，卤原子，羟基，任意取代的C1-8-烷基、C1-8-烷氧基，任意取代的C1-8-亚烷基，任意取代的C2-8-烯基，任意取代的C2-8-炔基，任意取代的芳基，任意取代的杂芳基，任意取代的C3-8-环烷基，任意取代的C3-8-杂环基和任意取代的C1-8-烷羰基。
术语“药学上可接受的盐”是化合物的一种形式，该形式并不导致被其给药的有机体产生很强烈的刺激，且不丧失该化合物的生物活性和特性。药学上的盐可以通过用本发明的化合物与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸以及甲磺酸、乙磺酸、p-甲苯磺酸、水杨酸及类似物反应得到。药学上的盐也可以通过用本发明的化合物与一种碱反应以形成盐，如铵盐，碱金属盐如钠或钾盐，碱土金属盐如钙或镁盐，有机碱盐如二环己基胺盐、N-甲基-D-葡糖胺盐、三(羟甲基)甲胺盐，和氨基酸盐如精氨酸盐、赖氨酸盐及其类似物。
“前药”是指一种在体外内能转化为母药(parent drug)的药剂。前药通常是有用的，因为在某些情况下，他们可以比母药更容易给药。例如，它们可以通过口服给药而被生物体接受，而母药则不可以。与母药相比，前药还可以提高药物组合物的可溶性，非限制性的例子如，前药是本发明的一种化合物。该化合物作为一种酯(前药)被给药以促进跨细胞膜迁移，而该处水溶性对迁移是不利的。然后该化合物被代谢水解成相应的羧酸活性体。一旦进入细胞内，水溶性则是有利的。另一个例子是前药是一种结合到羧基上的短肽(多氨基酸)，在该处所述肽被代谢而显露活性部分。
术语“选择性的”或“选择性”是指化合物在特定的受体型、亚型、种或亚种上产生目的反应而在其它的受体型上则不产生或很少产生目的反应的能力。M1或M4毒蕈碱激动剂化合物的“选择性的”或“选择性”意思是指化合物分别增强M1或M4受体的活性，同时导致非实质性的、小的或不增强其它亚型包括M3和M5亚型，优选的是M2亚型活性的能力。本发明的化合物同时对M1和M4受体也表现出选择性，即，增强M1和M4毒蕈碱受体两者的活性而导致小的或不增强其它亚型，包括M3和M5亚型，优选的M2亚型的活性。
在本发明的上下文中，术语“C1-8-烷基”是指直链或支链的饱和烃链，其中最长的链具有1到8个碳原子，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基和辛基。支链的烃链意思是指任意碳原子被烃链取代的C1-8烷基。
在本发明的上下文中，术语“C2-8-烯基”意思是指含有2到8个碳原子且具有一个或多个双键的直链或支链烃基。C2-8-烯基的例子包括烯丙基、高烯丙基、乙烯基、巴豆基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基和辛烯基。含有多个双键的C2-10-烯基的示例包括丁二烯基、戊二烯基，己二烯基，庚二烯基，己三烯基，庚三烯基和辛三烯基及其支链形式。不饱和键(双键)可以位于碳链的任何位置。
在本发明的上下文中，术语“C1-8-亚烷基”意思是指一支链和直链的烃链自由基，其中最长的链具有1到8个碳原子。在自由基位置有一个不饱和键。远离自由基位置的键也可以是不饱和的。
在本发明的上下文中，术语“C2-8-炔基”意思是指含有2到8个碳原子且具有一个或多个三键的支链或直链烃基。C2-8-炔基的例子包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基和辛炔基及其直链形式。不饱和键(三键)可以位于碳链的任何位置。不饱和键可以是一个以上，因此C2-8-炔基可以是本领域普通技术人员公知的二炔或烯二炔。
在本发明的上下文中，术语“C3-8-环烷基”意思是指仅含有碳原子的3元、4元、5元、6元、7元和8元环，其中术语“杂环”意思是指碳原子和1到3个杂原子形成的3元、4元、5元、6元、7元和8元环，该杂原子独立地选自氧、硫和氮。
C3-8-环烷基和杂环可以任意地含有一个或多个不饱和键，该不饱和键芳基以不产生芳香烃π-电子系统的方式存在。
“C3-8-环烷基”优选的例子是碳环环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环戊二烯、环己烷、环己烯、1，3-环己二烯、1，4-环己二烯、环庚烷、环庚烯、1，2-环庚二烯、1，3-环庚二烯、1，4-环庚二烯和1，3，5-环庚三烯。
“杂环基”的例子有杂环2H-硫代吡喃、3H-硫代吡喃、4H-硫代吡喃、四氢噻喃、2H-吡喃、4H-吡喃、四氢吡喃、哌啶、1，2-二硫杂环己二烯、1，2-二噻烷、1，3-二硫杂环己二烯、1，3-二噻烷、1，4-二硫杂环己二烯、1，4-二噻烷、1，2-二噁英、1，2-二氧己烷、1，3-二噁英、1，3-二氧己烷、1，4-二噁英、1，4-二氧己烷、哌嗪、1，2-氧硫杂环己二烯、1，2-氧硫杂环己烷、4H-1，3氧硫杂环己二烯、1，3-氧硫杂环己烷、1，4-氧硫杂环己二烯、1，4-氧硫杂环己烷、2H-1，2-噻嗪、四氢化-1，2-噻嗪、2H-1，3-噻嗪、4H-1，3-噻嗪、5，6-二氢-4H-噻嗪、4H-1，4-噻嗪、四氢化-1，4-噻嗪、2H-1，2-噁嗪、4H-1，2-噁嗪、6H-1，2-噁嗪、2H1，3-噁嗪、4H-1，3-噁嗪、4H-1，4-噁嗪、马来酰亚胺、丁二酰亚胺、二氧代哌嗪、乙内酰脲、吗啉、三氧杂环已烷、4H-1，2，3-三硫杂环己二烯、1，2，3-三噻烷、1，3，5-三噻烷、六氢化-1，3，5-三嗪、四氢化噻吩、四氢呋喃、吡咯啉、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯烷二酮(pyrrolidione)，二氢吡唑，二吡唑烷，咪唑啉，咪唑烷，1，2-间二氧杂环戊烯，1，2-二氧戊烷，1，3-间二氧杂环戊烯，1，3-二氧戊烷，3H-1，2-二噻茂，1，2-二噻茂烷，1，3-二噻茂，1，3-二噻茂烷，异唑啉，异唑烷，唑啉，唑烷，噻唑啉，噻唑烷、3H-1，2-噁硫醇(oxathiole)，1，2-噁硫烷(oxathiolane)、5H-1，2-噁硫醇、1，3-噁硫醇、1，3-噁硫烷、1，2，3-三硫醇(trithiole)、1，2，3-三硫烷(trithiolane)、1，2，4-三硫烷、1，2，3-三氧醇(trioxole)、1，2，3-三氧烷(trioxolane)、1，2，4-三氧烷(trioxolane)、1，2，3-三唑啉和1，2，3-三唑烷。与杂环的结合可以位于在杂原子处，也可以通过杂环的碳原子结合。
在本发明的上下文中，术语“芳基”意思是指碳环芳香环或环系。另外，术语“芳基”包括稠合环系，其中至少有两个芳香环，或至少一个芳香环与至少一个C3-8-环烷基，或至少一个芳香环与至少一个杂环共用至少一个化学键。“芳基”环的例子包括可被任意取代的苯基、萘基、菲基、蒽基、苊烯基、四氢化萘基、芴基、茚基、吲哚基、氧杂茚满基、氧杂萘邻酮基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基和甘菊环基。优选的芳基是苯基。
在本发明的上下文中，术语“杂芳基”意思是指在芳香环中有一个或多个碳原子被一个或多个杂原子取代的芳香基，其中的杂原子包括氮、硫、磷和氧。
另外，在本发明的上下文中，术语“杂芳基”包括稠合环系，其中至少一个芳香环与至少一个杂芳香环，至少两个杂芳香基，至少一个杂芳香基与至少一个杂环基，或至少一个杂芳香基与至少一个C3-8环烷基共用至少一个化学键，如一个或两个化学键。
杂芳基的例子可以选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、苯唑、唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑、异噁唑基、咪唑基异噻唑基、噁二唑、呋咱、三唑基、噻重氮基、哌啶、吡啶、邻二氮苯基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基和三嗪基、异吲哚基、二氢吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基噻吩并呋喃基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基和噻蒽基。
在本文中，当使用术语“C1-8-烷氧基”时，其意思是指C1-8-烷基-氧基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基和己氧基。
术语“卤原子”包括氟、氯、溴和碘。
在本发明的上下文中，即与术语“芳基”“杂芳基”、“C3-8-环烷基”、“杂环基”、“C1-8-烷基”、“C1-8-烷氧基”、“C2-8-烯基”和“C2-8-炔基”相关的术语“任意取代”意思是指目标基团可以被一种或多种取代基取代一次或多次，如1到5次，优选为1到3次，更优选为1到2次。这些取代基选自C1-8-烷基、C1-8-烷氧基、氧代(其可以是互变异构的烯醇形式)、羧基、氨基、羟基(在烯醇系统在存在时，其可以是异构的酮形式)、硝基、磺酰基、硫烷基、C1-8-羧基、C1-8-烷氧羰基、C1-8-烷羰基、甲酸基、芳基、芳氧基、芳氧羰基、芳羰基、杂芳基、氨基、单-和双-(C1-8-烷基)氨基、氨基甲酰基、单-和双-(C1-8-烷基)氨基羰基、氨基-C1-8-烷基-氨基羰基、单-和双-(C1-8-烷基)氨基-C1-8-烷基氨基羰基、C1-8-烷羰基氨基、氰基、胍基、脲基、C1-8-烷酰基氧、C1-8-烷基磺酰基氧、二卤代-C1-8-烷基、三卤代-C1-8-烷基、卤原子，其中被取代的芳基和杂芳基可以被C1-8-烷基、C1-8-烷氧基、硝基、氰基、羟基、氨基或卤原子取代1-3次。通常，上述取代基可以进一步地被任意取代。
术语“盐”意思是指药学上可接受的酸性加成盐，该盐可以用合适的酸处理碱形式的官能基如氨基获得。所述合适的酸例如无机酸如氢卤酸，典型地是盐酸、氢溴酸、氢氟酸或氢碘酸，硫酸、硝酸、磷酸及其类似物，或有机酸如乙酸、丙酸、冰乙酸、2-羟基丙酸、2-氧丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、(Z)-2-丁烯二酸、(E)-丁烯二酸、2-羟基丁二酸、2，3-二羟基丁二酸、2-羟基-1，2，3-丙基三羧酸、甲基磺酸、乙基磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、环己氨基磺酸、2-羟基安息香酸、4-氨基-2-羟基安息香酸、乙基二磺酸和其它的本技术领域公知的酸。
在本发明的某些实施方案中，间隔单元SPU含有许多任意取代的亚甲基CR6R7。可以理解，术语“R6和R7各自独立任意地选自”并不意味着所有的R6基团都是一样的，也不意味着所有的R7基团都是一样的。因此，各个取代的亚甲基可以含有一个R6和一个R7，它们与其它的亚甲基上的任何R6或R7不同。在某些实施方案中，一些R6或R7取代基在一个或多个亚甲基上可以相同。
在一个实施方案中，本发明涉及到式I的化合物，其中X选自O、N和S；Z是N；Y是＝O或其互变异构体；SPU是一个间隔单元以在Z和M之间产生间距d，其中-SPU-是-(CR6R7)n-A-，n是3，A缺失；
N与R1和R2一起形成被一个或多个取代基R4取代的哌啶环，R4选自羟基、卤原子、C1-8-烷基，C3-8-环烷基、C1-8-烷氧基、C1-8-烷羰基、C1-8-亚烷基、C2-8-炔基、C1-6-烷氧亚氨基和C1-6-烷氧氨基，其中的每一个任意地被取代基R5取代，其中所述取代基R4至少有一个是R4′，R4′选自C1-8-烷基、C3-8-环烷基、C1-8-烷氧基、C1-8-亚烷基、其中的每一个任意地被取代基R5取代；R5选自氢、卤原子、羟基、C1-8-烷基、C1-8-烷氧基、C3-8-环烷基、C3-8-杂环基、C1-8-烷羰基、C1-8-亚烷基、C2-8-烯基和C2-8-炔基；Rx缺失或选自氢、任意取代的C1-8-烷基；R3可以存在0-4次，选自卤原子、羟基、任意取代的C1-8-烷基、C1-8-烷氧基，任意取代的C1-8-亚烷基，任意取代的C2-8-烯基，任意取代的C2-8-炔基，任意却代的芳基，任意取代的杂芳基、任意取代的C3-8-环烷基，任意取代的C3-8-杂环基，和任意取代的C1-8-烷羰基；R6和R7各自独立地选自氢，卤原子，羟基，任意取代的C1-8-烷基、任意取代的C3-8-环烷基。
在式I化合物的某些实施方案中，Z是N(氮)，因此，间距d与环氮原子和N(R1)R2的氮原子间的间距有关。
在式I化合物中，X可以选自N，S，和O，优选为N和O，在一个优选的实施方案中，X和Z都是N。
在式I化合物的一个适宜的实施方案中，-Y选自＝O、＝S及其互变异构体。羰基和硫代羰基的互变异构体对于本领域的普通技术人员来说是公知的，这些异构体与pi系统从外环位置向内环位置的迁移有关。烯醇或硫代烯醇衍生物可以用本领域技术人员公知的方式O-或S-烷基化。
然而，在一个优选实施方案中，-Y是＝O或其互变异构体。优选的-Y是＝O。因此，在一个优选实施方案的组合中，X是N，-Y是＝O，Z是N，从而产生一个苯并咪唑啉酮环系。
Z部分被间隔单元(SPU)取代。SPU使Z和N之间产生一个间距d，该间距d形成于一个短的、可任意取代的脂肪链(CR6R7)n或所述链与一个C3-8-环烷基环，其中，n为1到5，如1、2、3、4或5，因此，d可以通过Z和N(R1)R2的N间的跨键距离或组合Z和N(R1)R2的N间的跨键距离与跨间隔距离来定义，所以，-SPU-是二价自由基，选自-(CR6R7)n-A-和-C3-8-环烷基-，其中n为1-5，并且A缺失或是可任意取代的-C3-8-环烷基，优选地n为2-5，更优选地n为2-4，如2、3或4。
在本发明的一个实施方案中，-SPU-的C3-8-环烷基-环是被任意取代的环己烯。因此，-SPU-可以选自-(CR4R5)n-A-和可任意取代的环己烯，其中n的范围为1-5，优选为2-5，A缺失或是一个任意取代的环己烯。
在一个实施方案中，-SPU-是乙烯、丙稀、丁烯或戊二烯二价自由基，优选为乙烯、丙稀或丁烯，其中的每一个都可以任意地被取代。可选择地，-SPU-是环己烯二价自由基。
-SPU-的环己烯可以是任意取代的1，3-环己烯或任意取代的1，4-环己烯，优选为可任意取代的1，4-环己烯。这也就是说在实施方案中，SPU是或者含有环己烯，所述的环己烯优选在所述环的1和4或2和3位点与Z和N结合。
正如所上文所阐述的那样，N与R1和R2形成杂环，其中所述的杂环选自全氢化吖辛因、全氢化吖庚因、哌啶、吡咯烷、吖丁啶、吖丙啶和8-氮杂双环[3.2.1]辛烷。在一个优选的实施方案中，N(R1)R2选自哌啶，吡咯烷和吖丁啶，最优选为哌啶和吡咯烷，特别优选为哌啶。
由N与R1和R2形成的杂环被一个或多个取代基R4取代，R4选自羟基、卤原子、C1-8-烷基、C3-8-环烷基、C1-8-烷氧基、C1-8-烷羰基、C1-8-亚烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、C1-8-烷氧亚氨基和C1-8-烷氧氨基，其中的每一个任意地被取代基R5取代。其中所述取代基R4至少有一个是R4′，R4′选自C1-8-烷基、C3-8-环烷基、C1-8-烷氧基、C1-8-烷羰基、C1-8-亚烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、C1-8-烷氧亚氨基和C1-8-烷氧氨基，其中的每一个任意地被取代基R5取代。
因此，由N与R1和R2一起形成的杂环可以被一个或多个取代基R4取代，其中至少一个R4是R4′。
正如所上文所阐述的那样，N与R1和R2一起形成一个被多个取代基R4取代的杂环。在一个优选的实施方案中，该杂环选自在2位至少有一个取代基R4’的哌啶、在3位至少有一个取代基R4’的哌啶、在4位至少有一个取代基R4’的哌啶、在3位至少有一个取代基R4’的吡咯烷、在3位至少有一个取代基R4’的吖丁啶和在2位至少有一个取代基R4’的氮丙啶。
在一个特别适宜的实施方案中，N(R1)R2选自在2位至少有一个取代基R4’的哌啶、在3位至少有一个取代基R4的哌啶、在4位至少有一个取代基R4’的哌啶，最优选的是在4位至少有一个取代基R4’的哌啶。
在一个优选的实施方案中，其中的N与R1和R2一起形成一个哌啶，该哌啶在4位至少有一个取代基R4’，N(R1)R2可以被定义为 其中R4选自氢、羟基、卤原子、C1-8-烷基、C3-8-环烷基、C1-8-烷氧基、C1-8-烷羰基、C1-8-亚烷基、C2-8-烯基和C2-8-炔基，其中的每一个可任意地被取代基R5取代，其中的R4′选自C1-8-烷基、C3-8-环烷基、C1-8-亚烷基、C2-8-烯基和C2-8-炔基，其中的每一个可任意地被取代基R5取代，而R5选自氢、卤原子、羟基、C1-8-烷基、C3-8-环烷基、C1-8-亚烷基、C2-8-烯基和C2-8-炔基。
在一个优选的实施方案中，R4选自氢、羟基、卤原子，最优选为氢和羟基和R5取代的C1-8-烷基。
上述一个和多个取代基R4’可以选自C1-8-烷基、C3-8-环烷基、C1-8-亚烷基，其中的每一个任意地被取代基R5取代。在一个组合的优选实施方案中，该一个和多个取代基R4可以选自C1-8-烷基、C1-8-亚烷基，其中的每一个任意地被取代基R5取代。其中R5选自氢、卤原子、羟基、C1-8-烷基、C3-8-环烷基。
更优选地，R5选自氢、卤原子、羟基、C1-8-烷基、C3-8-环烷基、C3-8-杂环基、C1-8-烷羰基、C1-8-亚烷基、C2-8-烯基和C2-8-炔基，特别地是氢、卤原子、羟基、C1-8-烷基。
在一个特别优选的实施方案中，R4选自丙基、亚丙基、丁基、亚丁基、戊基合亚戊基，其中的每一个可以被任意地取代。在一个最优选的实施方案中，R4选自丁基、戊基和3-(C1-8-烷基)-亚丁基，其中的每一个可以被任意地取代。
本领域普通技术人员非常清楚，式I的化合物可以是手性的或含有一个或多个手性中心。如果本发明的化合物至少含有一个手性中心，它们可以作为消旋体、对映异构体或非对映异构体存在。应该注意的是所有的这种异构体和其混合物都包括在本发明的范围之内。而且，一些晶体形式的本发明的化合物可以作为多晶型物存在，其也被包含在本发明的范围之内。另外，本发明的一些化合物可以与水或有机溶剂一起形成溶剂化物(即与水成水合物)，这种溶剂化物也包含在本发明地范围之内。
如果制备本发明的化合物的方法产生立体异构体混合物，这些异构体可以用常规方法分离，如制备性手性色谱法。通过立体选择性合成或离析拆分，上述的化合物可以制备成外消旋形式或各自的对映异构体。例如，可以用常规方法将这些化合物拆分成它们的组分对映体对，如将非对映异构体与一种光活性酸如(-)二-p-甲苯酰-d-酒石酸和/或(+)-二-p-甲苯酰-1-酒石酸形成盐，接着分馏结晶和再生成自由碱。该化合物也可以通过形成非对映体的酯或氨基化合物，接着色谱分离和除去手性辅助物而分离。
在制备本发明化合物的任何步骤中，保护任何相关分子上的敏感性或反应性基团是必须的或理想的，这可以通过各种常规的保护基来实现，如在Organic Chemistry，J.F.W.McOmie编，Plenum Press，1973和T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，JohnWiley&Sons，1991中保护基一章中所述，这些保护基在后续阶段方便时候可以用本领域已知的方法除去。
术语“Rx”是指X的一种取代基，其可以缺失或选自氢、C1-8-烷基、C3-8-环烷基、CH2-N(R5)(R5)、CH2-OR5、CH2-SR5、CH2-O-C(＝O)R5、CH2-O-C(＝S)R5。其中R5选自氢、卤原子、任意取代的芳基、任意取代的杂芳基、任意取代的C3-8-环烷基、任意取代的C3-8-杂环基、任意取代的C1-8-烷基、任意取代的C1-8-亚烷基、任意取代的C2-8-烯基、任意取代的C2-8-炔基和任意取代的C1-8-烷羰基。在一个优选的实施方案中，Rx选自氢、C1-8-烷基、CH2-N(R5)(R5)、CH2-OR5和CH2-O-C(＝O)R5。Rx的性质决定于X，其目的是形成该分子的一种前药，提高它的生物可利用性，或者是为了降低X的反应活性，例如在保护基中，在一个合适的实施方案中，Rx是C1-8-烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基，典型地是甲基、乙基或丙基。
根据实施例和本文的披露，式I化合物的目的是用作一种药物。因此，本发明的另一方面涉及一种药物组合物，该药物组合物含有一种本发明所描述化合物的和药学上可接受的载体或赋形剂。考虑其它的各种因素，载体或赋形剂的选择主要决定于所述化合物给药的路径。
本发明的化合物可以以上述的任一组合物形式按照本领域制定的方案给药，只是毒蕈碱受体的活性需要特定的药学修饰。
本发明还提供了药物组合物，该组合物含有一种或多种式I的化合物和一种药学上可接受的稀释剂或赋形剂。优选地该组合物为单位剂量形式，如片剂、丸剂、胶囊(包括持续释放或延迟释放形式)、粉剂、颗粒、酏剂、酊剂、糖浆和乳液，消毒的注射用溶液或悬液，气雾剂或液体喷剂，滴剂、针剂、自动注射装置(auto-injector devices)或栓剂；通过口服、注射(如静脉、肌肉或皮下注射)、鼻腔、舌下或直肠给药，或通过吸入或吹入给药。该组合物可以合适的方法并根据可接受的实践制成合适的形式，如Remington′s Pharmaceutical Sciences，Gennaro，Ed.，Mack Publishing Co.，Easton PA，1990中公开的形式。可选择地，为了适合于一星期一次或一月一次给药，该组合物可以是持续释放的形式，如该活性化合物的不溶性盐，如癸酸盐。该组合物适合于做成贮藏制剂以用于肌肉注射，本发明还试图提供一种合适的局部药剂以向眼、皮肤或黏膜给药。
例如，以片剂或胶囊地形式口服给药，上述活性药物组分可以与一种口服的无毒的药学可接受的惰性载体，如乙醇、甘油、水及其类似物结合。而且，如果需要，合适的粘合剂、滑润剂、分散剂、调味剂和着色剂也可以加到上述混合物中，合适的粘合剂包括，但不限于淀粉，凝胶，天然蔗糖，如葡萄糖或β-乳糖，天然的或合成的胶，如阿拉伯胶、黄芪胶或海藻酸钠，羧甲基纤维素，聚乙烯丙二醇，蜡或其类似物。用于这些药剂的润滑剂包括，但不限于油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、安息香酸钠、乙酸钠、氯化钠及其类似物。分散剂包括，但不限于淀粉、甲基纤维、琼脂、膨润土、黄原胶及其类似物。
为了制备固态组合物如片剂，将上述活性成分与合适的药学赋形剂混合，如上文所述的赋形剂，及药学稀释剂，如水，形成一种固态的含有本发明化合物的均质混合物或其药学上可接受的盐的预制剂组合物。术语“均质”意思是指活性组分均匀地分散在整个组合物中，因而该组合物可以再细分成等效的单位制剂形式，如片剂、丸剂和胶囊。然后可以将该固态预制剂组合物再分成含有大约0.1到50mg本发明的活性组分的所述单位制剂形式，本发明的该片剂或丸剂可以被包被或以其它方式复合，从而提供一种具有延长作用效果优点的剂型。例如，该片剂或丸剂可以包含有一个含有活性化合物的内核和一个作为环核外壳的外层。该外壳可以是肠衣，其能抵抗胃的消化作用，使内核完好地通过十二指肠或延迟释放。可以将不同的材料用作上述肠衣或壳，这些材料包括许多聚合酸和聚合酸与常规材料，如虫胶、十六醇和乙酸纤维酯的混合物。
可以加入本发明的组合物以用于口服或注射给药的液体形式包括水溶液，合适风味的糖浆，水溶液或油悬液，用可食用油，如棉花子油、麻油、椰子油或花生油加味的乳状液，酏剂及类似地药学载体。用于水悬液的合适的分散或悬浮剂包括合成的和天然胶，如黄芪胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、白明胶、甲基纤维素、聚乙烯-吡咯烷酮。可用的其它分散剂包括甘油及其类似物。对于注射给药，消毒的悬液和溶液是理想的，当需要静脉内给药时，使用的等分制剂一般含有合适的防腐剂。该组合物也可以制成眼液或眼悬液，即用于眼部给药的酒眼液。
有益地，本发明的化合物可以以单一的日剂量给药，或者将整日剂量以分开的剂量每天给药2、3或4次。另外，本发明的化合物可以通过使用合适的鼻内载体以鼻腔形式，或经过皮肤路径给药，所使用的经过皮肤路径的形式对于本领域的普通技术人员来说是公知的。为了以经过皮肤的传递系统给药，剂量给予当然地要持续而不是间断的贯穿整个剂量方案。
利用本发明的化合物的剂量方案是根据不同的因素确定的，这些因素包括病人的类型、种类、年龄、体重、性别和病人的病情，被治疗的病情的严重性，给药路径，病人的肾或肝功能和使用的具体化合物，一般熟练的医生或兽医能够容易地确定和开出适合处方，用于预防、阻遏或抑制所治疗疾病的发展所需要的有效量。
上述产品的日剂量是可以变化的，对于每个成年人每天的变化范围从0.01-100mg。对于口服给药，该组合物优选地以片剂的形式提供以调节被治疗的病人的给药剂量，该片剂含有0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0或50.0mg的活性成分。一单位剂量典型地含有大约0.001mg-50mg的活性成分，优选含有大约1mg-10mg的活性成分，一般地，提供有效量药的标准是大约0.0001mg/kg-25mg/kg体重每天，优选地该范围是大约0.0001mg/kg-10mg/kg体重每天，特别地是大约0.001mg/kg-1mg/kg体重每天。该化合物可以每天给药1-4次。
本发明的化合物可以以常规试验测得的合适剂量单独使用以获得对毒蕈碱受体，具体来说，是对毒蕈碱M1或M4受体亚型的最佳药效，而使任何可能的毒性或其它无用效果降到最小，另外，在某些情况下，与能增强上述化合物效果的其它药剂共同给药或相继给药是理想的。
本发明化合物对特定的毒蕈碱受体亚型的药物学特性和选择性可以利用重组载体亚型通过许多不同的的检测方法来证实。如果需要，优选以人为受体，例如常规的第二信使或结合检测。一种特别方便的功能检测系统是在US 5,707,798中公开的受体筛选和扩增检测系统。US5,707,798描述了一种利用细胞在存在受体配体的情况下的扩增能力来筛选生物活性化合物的方法，其中的细胞被受体DNA，如编码不同毒蕈碱亚型的DNA转染，细胞的扩增是根据细胞表达的标记的增加水平来检测的。
本发明的一个重要方面涉及到一种增加类胆碱受体活性的方法，该方法包括将类胆碱受体或含有类胆碱受体的系统与有效量的至少一种上文所述的式I的化合物接触，本发明的研究者惊讶地发现式I的化合物产生类胆碱激动剂的作用，更令人惊异的是，式I的化合物对M1或M4或M1和M4毒蕈碱受体亚型具有选择性。
更进一步地，本发明式I的化合物除了对M1和M4毒蕈碱受体亚型具有令人惊异的特异性外，本发明的研究者惊异地发现式I的化物还产生多巴胺D2拮抗剂或D2反激动剂的作用。
正如前文所讨论的那样，这种组合活性(M1和M4激动性、多巴胺D2拮抗性)是治疗一系列神经失常的一种吸引人的方法。因此，本发明的一个更重要的方面涉及到一种治疗或预防哺乳动物，如人神经失常的方法，该方法包括给药有效量地式I的化合物。
被认为适合用M1和/或M4激动剂，或结合M1/M4激动剂和多巴胺D2拮抗剂治疗的失常选自由认知损伤、健忘、精神混乱、失忆、注意缺失、视觉缺失、抑郁、疼痛、失眠和精神病和眼内压增加组成的组。
更进一步地，认为合适且特别有吸引力的失常可以选自由神经退化相关疾病、阿兹海默症(Alzheimer′s disease)、帕金森症(Parkinson′sdisease)、精神分裂症、亨廷顿舞蹈症(Huntington′s chorea)、弗里德赖希氏共济失调(Friederich′s ataxia)、基列得拉吐瑞氏综合症(Gilles de laTourette′s Syndrome)、唐氏综合症(Down Syndrome)、尼曼匹克症(Pickdisease)、痴呆、临床忧郁症、与年龄相关地认知衰退、注意力不足、婴儿猝死综合症和青光眼组成的组。
更进一步地，本发明地化合物用于治疗癫狂、躁郁症、忧郁症、精神分裂情感症、精神分裂样障碍和焦急。应该注意的是，其它的非精神分裂症因的精神病，包括包括药物导致的与痴呆和其它地神经变性失常(如有关地亨廷顿舞蹈症)有关地精神病也预期是合适的。
抽动性疾病(Tic disorders)也包括一系列的失常，如托雷特斯综合症(Tourettes)和强迫症(OCD)。
情感障碍，包括躁郁症、忧郁症也预期适于用式I的化合物治疗。
于是，本发明的一个重要的方面涉及用所述的化合物或其药学上可接受的盐，或含有其中任一个的药物组合物用于制备治疗精神病或缓解精神病症状的预防用或治疗用药物。
至少部分地，该药剂产生M1激动或M1和M4激动作用，式I的化合物还可以产生D2拮抗作用。因此，本发明的一个重要方面是使用式I的化合物作为M1和M4激动剂和D2拮抗剂。实施例1举例说明了这种具有组合活性的化合物。
化合物61KS19、45NK70、45NK71、45NK110、61KS12和61KS13与M1和M4受体亚型具有很高的结合效果，而且，式I的化合物对M1和M4受体亚型比对M2、M3、M5受体亚型具有更高的选择性，另外，式I的化合物具有D2拮抗活性。
正如Felder等所讨论的那样(J Med Chem.2000)，毒蕈碱受体可以控制淀粉体前体的加工，具体来说通过激活M1受体来控制。因此，本发明的另一方面涉及一种通过给予有效量的式I的化合物以调节或防止个体中的淀粉蛋白斑的加工和形成的方法，该个体容易患或正患有阿兹海默症病，所述的有效量是指足够用于调节淀粉体前体蛋白形成的量。
实施例本发明的实施方案在下面的实施例中得到了更详细的披露，但不以任何形式限制本发明要求保护的范围。
实施例1筛选分析在本实施例中，描述了R-SAT和放射性配体结合试验的方法，另外，描述了用毒蕈碱受体亚型M1和M4和多巴胺受体亚型筛选分析测试化合物的方法。
方法M1和M4毒蕈碱受体完全按照Bonner等，(1987)Science 273，p.527和Bonner等，(1988)Neuron 1，p.403的描述克隆，R-SAT完全按照US5,707,798和Brauner-Osborne，H.B和Brann，M.R(1995)，Eur.J.Pharmacol，29593-102的描述进行，NIH-3T3细胞(可从美国典型培养物保藏中心得到，保藏号为ATCC CRL 1658)用编码M1和M4受体的质粒DNA和编码β-半乳糖苷酶的质粒DNA转化，该转化细胞在存在1nM到40μM测试化合物的条件下生长5天。在第5天，用0.5％诺乃洗涤剂-P裂解该细胞，利用生色底物o-硝基苯-β-D-半乳糖苷(ONGP)定量检测β-半乳糖苷酶的表达。
相对于细胞与毒蕈碱激动剂碳酰胆碱的最大反应值，利用下列方程式将数据标准化反应值＝最小值+(最大值-最小值)/(1+([配体]/EC50))％％效果值定义为(最大值-最小值)/(细胞与碳酰胆碱的最大反应值)。
pEC50＝-log(EC50)。如果这些数据形成一个钟形曲线，“最大值”则定义为观察到的最高反应值。
D2多巴胺受体亚型完全按照Stormann，Gdula，Weiner和Brann，1990[Mol harmacol 37，1-6]的描述克隆。通过用10μg编码人多巴胺D2受体的质粒DNA和40μl Superfect(Qiagen)转化tSA细胞(Chahine，M.，Bennet，P.B.，George，A.L.，Horn，R.(1994)Pfluegers Arch.427，136-142)制备表达D2受体的细胞膜。培养上述细胞48小时后转化，用Polytron harvester在20mM Hepes，10mM EDTA，pH 7.4中均质化细胞，将匀浆37,000g离心30分钟，将颗粒在60mL 20mM Hepes，5mM EDTA中均质化，得到的匀浆37,000g离心30分钟，去掉上清液，将颗粒在10mL 20mM Hepes，1mM EDTA中均质化，得到的膜在-80℃冰冻。
得到的膜与150pM[3H]-螺哌隆(Amersham Pharmacia，107Ci/mmol)和浓度为1nM-10μM的配体，或溶在460μl 20mM Hepes、1mM EDTA、0.1％(w/v)牛血清蛋白中浓度为0.1nM-1μM的氟呱啶醇结合。非特异性结合是指在1μM的氟呱啶醇存在的条件下的结合。该膜在37℃孵化4小时，然后用Packard harvester过滤到Packard GFB虑板上，将该膜干燥，向每个细胞中加入50μl Microscint(Packard)，用Packard Topcount闪烁计计数器定量检测结合的放射性配体的量。
相对于由1μM氟呱啶醇导致的[3H]-螺哌隆结合的最大抑制值，利用下列方程将数据标准化
％抑制＝最小值+(最大值-最小值)/(1+([配体]/[ICsO]))％抑制被定义为(最大值-最小值)/(细胞与氟呱啶醇的最大反应值)，pIC50＝-log(IC50)，NT＝没有测试。
结果

实施例2行为研究方法动物雄性的Non-Swiss Albio鼠(Harlan Sprague-Dawley)在可控的温度和湿度以及足量的水和食物中圈养(4只鼠/笼)，保持12h的光照黑暗循环。
步骤运动活性塑料的20×20×30cm的活动笼装备了光电管(AccuScan Instruments)，对于自发活动，在试验前30min单独给予61KS19(1，3和10mg/kg)，对于多动性试验，在试验之前15min(在给予61KS19后15min)用0.3mg/kg地佐环平、3.0mg/kg d-安非他明或3.0mg/kg茛菪胺处理鼠，在一个光照室中收集15分钟未适应试验的数据，在各组动物(n＝8)中测试每个剂量组合。计算行走的距离，接着通过方差分析和事后Dunnett′s t-测试比较计算平均值。
强直性昏厥使用一个高出试验台3.5cm的定制的8mm杆，在开始试验前60min，用61KS19(10mg/kg)或氟呱啶醇给药，将每个动物的前脚放在杆上，测定时间直到其爬下。如果动物立即爬下，做再次的尝试，直到该动物在上面的时间超过10s或作过了10次尝试，每一次动物爬离杆和回到起始笼中的时间的最大值允许为2min。在各组动物(n＝6)中测试每个剂量或剂量组合，计算平均值和标准误差，用方差分析和事后Dunnett′s t-测试比较。
实施例3合成方法3.1制备LC-MS的通用方法制备性纯化在Waters自动纯化系统(600泵，2700样品管理器，996PDA检测器，ZMD质谱仪)中进行。
使用的柱是YMC C18 J′sphere ODS H80。缓冲液A是0.15％TFA水溶液，缓冲液B是0.15％TFA的乙腈/水为95/5的溶液，该柱以17mL/min运转。首先加载30％的缓冲液B 2.5min，接着使用30-100％梯度的缓冲液B 8.5min分离化合物，当一个柱运行时，用装备有两个泵的双柱来平衡另一个柱。
3.2 3-三氟磺酰基-8-叔丁氧羰基-8-氮杂双环[3.2.1]-辛-2-烯(N-Boc-去甲茛菪烷酮(nortropanone)烯醇三氟甲基磺酰(triflate)(104KS22)在-78℃、氩环境下，向溶于干THF(10mL)的二异丙胺(2.38g，32.6mmol)中加入BuLi(20mL，1.68M，32.6mmol)产生LDA，将混合物保温30min，接着加入溶于THF(20mL)的Boc-去甲茛菪烷酮(5.27g，23.4mmol)，然后保持温度为78℃搅拌得到的混合物1h，得到2-[N，N-二(三氟甲基磺酰基)氨基]-5-氯吡啶(10.08g，25.7mmol)的干THF(20mL)溶液，将该混合物冷却到室温过夜，接着浓缩，进行柱层析(SiO2；EtOAc/庚烷1∶6，Rf(产物)＝0.31)而得到标题化合物(104KS22)(6.68g，80％)。该化合物经过长期放置结晶形成白色固体。1H NMR(CDCl3)δ1.43(s，9H，Boc-CH3)，1.72(m，1H)，1.93-2.03(m，2H)，2.07(d，J＝16.6Hz，1H)，2.23(broad m，1H)，3.05(broad s，1H)，4.42(broad m，2H，H1+H5)，6.10(broad s，1H，H2).13C NMR(CDCl3)δ28.4(Boc CH3)，30.1和29.2(rotameric)，34.7和34.9(rotameric)，36.5和37.1(rotameric)，51.9(broads)，80.5((CH3)3C-)，118.7(-CF3，q，J＝300Hz)，124.0(broad s，C2)，148.0(broad s，C3)，153.9(Boc C＝O)。
3.3 通用方法1(GP1)在氩环境、常温下向3-三氟磺酰基-8-叔丁氧羰基-8-氮杂双环[3.2.1]-辛-2-烯(104KS22)(0.107g，0.3mmol，1.0当量)、CuI(0.011g，0.05mol，0.20当量)、二甲基乙胺(0.219g，3.0mmol，10当量)和溶于干THE(3mL)的炔(2.0当量)的混合物中加入(PPh3)4Pd(0.10当量)，摇晃该混合物2h，接着过滤浓缩，将残余的浆状物加入到DCM(2mL)中，接着小心加入TFA(0.5mL)。摇晃得到的混合物10min后浓缩，用NaOH(2M，3mL)碱化，萃取(EtOAc)、浓缩后经过非离子交换柱(Varian BondElut(D-SCX，H+)，用2.5％NH4OH的MeOH溶液稀释，浓缩得到目标化合物。
3.4 3-戊-1-炔-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯(79KS36-5)3-三氟磺酰基-8-叔丁氧羰基-8-氮杂双环[3.2.1]-辛-2-烯(104KS22)(0.107g，0.3mmol)与戊-1-炔(0.041g，0.6mmol)按照GP1反应得到标题化合物(79KS36-5)(0.033g，62％)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝176.23。
3.5 3-己-1-炔-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯(79KS36-6)3-三氟磺酰基-8-叔丁氧羰基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯(104KS22)(0.107g，0.3mmol)与己-1-炔(0.049g，0.6mmol)按照GP1反应得到标题化合物(79KS36-6)(0.049g，86％)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝190.26。
3.6 3-庚-1-炔-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯(79KS36-7)3-三氟磺酰基-8-叔丁氧羰基-8-氮杂双环[3.2.1]-辛-2-烯(104KS22)(0.107g，0.3mmol)与庚-1-炔(0.058g，0.6mmol)按照GP1反应得到标题化合物(79KS36-7)(0.051g，84％)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝204.28。
3.7 4-(8-氮杂双环[3.2.1]-丁-3-炔-1-醇(79KS36-2)3-三氟磺酰基-8-叔丁氧羰基-8-氮杂双环[3.2.1]-辛-2-烯(104KS22)(0.107g，0.3mmol)与丁-3-炔-1-醇(0.042g，0.6mmol)按照GP1反应得到标题化合物(79KS36-2)(0.018g，34％)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝178.21。
3.8 5-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-戊-4-炔-1-醇(79KS36-3)3-三氟磺酰基-8-叔丁氧羰基-8-氮杂双环[3.2.1]-辛-2-烯(104KS22)(0.107g，0.3mmol)与戊-3-炔-1-醇(0.050g，0.6mmol)按照GP1反应得到标题化合物(79KS36-3)(0.045g，79％)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝192.23。
3.9 通用方法2(GP2)
-25℃向溶于干THF(5mL)的CuI(2.0当量)的浆状物中加入R-M(R＝烷基，M＝Li或MgX)(4.0当量)，保温搅拌30min，再加入溶于干THF(5mL)的3-三氟磺酰基-8-叔丁氧羰基-8-氮杂双环[3.2.1]-辛-2-烯(104KS22)(1.0当量)。在-25℃搅拌该反应混合物2h后，除去冷却装置，然后先加入水(20mL)，再加入饱和NH4Cl(20mL)的水溶液以淬灭反应。接着抽提DCM。用饱和NH4Cl(20mL)的水溶液洗涤混合的有机相，干燥(Na2SO4)，过滤和真空浓缩得到粗产物。然后通过柱层析纯化(SiO2；EtOAc/庚烷1∶10)，得到目的产物。
3.10 8-叔丁氧羰基-3-丙基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-2-烯(79KS74)CuI(0.234g，1.23mmol)、PrMgBr(1.3mL，2.0M，2.46mmol)与3-三氟磺酰基-8-叔丁氧羰基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯(104KS22)(0.220g，0.616mmol)按照GP1反应得到标题化合物(79KS74)(0.083g，54％)。1HNMR(CDCl3)δ0.84(t，3H，J＝7.1Hz，-CH2CH2CH3)，1.36(sixt，2H，J＝7.1Hz，-CH2CH2CH3)，1.43(s，9H，Boc-CH3)，1.56(dt，1H，J＝7.0Hz，13.2Hz)，1.64(d，1H，J＝17.0Hz)，1.76-1.96(m，4H)，2.11(m，1H)，2.67(d，1H，J＝17.0Hz，4.18-4.34(m，2H)，5.68(d，1H，J＝4.8Hz，H2；13C NMR(CDCl3)δ13.7(-CH2CH2CH3)，20.7(-CH2CH2CH3)，28.6(Boc-CH3)，30.0，34.9，37.4，38.5(-CH2CH2CH3)，52.3，53.3，79.2(-C(CH3)3)，126.6，135.4(C2，C3)，154.4(C＝O)。
3.11 8-叔丁氧羰基-3-丁基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-2-烯(79KS61)CuI(0.289g，1.52mmol)、BuLi(1.9mL，1.6M，3.03mmol)与3-三氟磺酰基-8-叔丁氧羰基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯(104KS22)(0.271g，0.758mmol)按照GP1反应得到标题化合物(79KS61)(0.104g，52％)。1HNMR(CDCl3)δ0.82(t，3H，J＝7.2Hz，-CH2CH2CH2CH3)，1.14-1.34(m，4H)，1.40(s，9H，BoCH3)，1.53(dt，1H，J＝7.6Hz，13.3Hz)，1.61(d，1H，J＝17.1Hz)，1.72-1.92(m，4H)，2.07(m，1H)，2.64(d，1H，J＝17.1Hz)，4.14(m，2H)，5.64(d，1H，J＝4.6H，H2)；13C NMR(CDCl3)δ14.1(-CH2CH2CH2CH3)，22.3(-CH2CH2CH2CH3)，28.6(Boc-CH3)，29.7(-CH2CH2CH2CH3)，30.0，34.8，36.1(-CH2CH2CH2CH3)，37.5，52.3，53.3，79.1(-C(CH3)3)，126.4，135.6(C2，C3)，154.4(C＝O)。
3.12 8-叔丁氧羰基-3-戊基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-2-烯(79KS94)CuI(0.712g，3.74mmol)，戊基-MgBr(3.8mL，2.0M，7.48mmol)与3-三氟磺酰基-8-叔丁氧羰基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯(104KS22)(0.669g，1.87mmol)按照GP1反应得到标题化合物(79KS94)(0.238g，46％)。1H NMR(CDCl3)δ0.87(t，3H，J＝7.2Hz，-CH2CH2CH2CH2CH3)，1.15-1.38(m，6H)，1.44(s，9H，Boc-CH3)，1.57(dt，1H，J＝8.0Hz，J＝12.0Hz)，1.65(d，1H，J＝17.1Hz)，1.76-1.96(m，4H)，2.06-2.17(m，1H)，2.68(d，1H，J＝17.1Hz)，4.22-4.32(m，2H)，5.68(d，1H，J＝5.0Hz，H2)；13C NMR(CDCl3)δ14.2(-CH2CH2CH2CH2CH3)，22.7(-CH2CH2CH2CH2CH3)，27.2(-CH2CH2CH2CH2CH3)，28.6(Boc-CH3)，30.0，31.5(-CH2CH2CH2CH2CH3)，34.9，36.4(-CH2CH2CH2CH2CH3)，37.5，52.3，53.3，79.2(-C(CH3)3)，126.4，135.7(C2，C3)，154.4(C＝O)。
3.13 8-叔丁氧羰基-3-己基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-2-烯(79KS79)CuI(0.234g，1.23mmol)、己基-MgBr(1.23mL，2.0M，7.48mmol)与3-三氟磺酰基-8-叔丁氧羰基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯(104KS22)(0.220g，O.616mmol)按照GP1反应得到标题化合物(79KS79)(0.073g，40％)。1HNMR(CDCl3)δ0.85(t，3H，J＝6.7Hz，-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，1.14-1.38(m，8H)，1.42(s，9H，Boc-CH3)，1.50-1.60(m，1H)，1.63(d，1H，J＝16.8Hz)，1.74-1.94(m，4H)，2.03-2.17(m，1H)，2.65(br s，1H)，4.25(br s，2H)，5.65(br s，1H，H2)；13C NMR(CDCl3)δ14.2(CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，22.8(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，27.5(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，28.6(Boc-CH3)，28.9(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，30.1，31.9(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，34.8，36.4(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，37.6，52.3，53.2，79.2(-C(CH3)3)，126.3，135.9(C2，C3)，154.4(C＝O)。
3.14 通用方法3(GP3)
将烯烃(1.0当量)溶解在MeOH(3mL)中，加入Pd(10％)/C(少量)，边搅拌边通入H2(1atm，球形瓶)，搅拌得到的混合物2.5h，再通过一个硅藻土垫过滤，真空浓缩得到目的化合物，其纯度足够用于下一步的反应。
3.15 8-叔丁氧羰基-3-丙基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷(79KS75)8-叔丁氧羰基-3-丙基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-2-烯(79KS74)(0.039g，0.155mmol)按照GP3反应得到标题化合物(79KS75)(0.030g，76％)。1HNMR(CDCl3)δ0.86(t，3H，J＝7.5Hz，-CH2CH2CH3)，1.08-1.17(m，2H)，1.20-1.36(m，4H)，1.44(s，9H，Boc-CH3)，1.52(m，2H，J＝13.8Hz)，1.56-1.64(m，2H)，1.70-1.82(m，1H)，1.86-1.94(m，2H)，4.05(br s，2H，H2)；13C NMR(CDCl3)δ14.4(-CH2CH2CH3)，20.0(-CH2CH2CH3)，28.2，28.4，28.7(Boc-CH3)，38.0，39.5，53.8，79.0(-C(HC3)3)，153.7(C＝O)。
3.16 8-叔丁氧羰基-3-丁基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷(79KS92)8-叔丁氧羰基-3-丁基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-2-烯(79KS61)(0.047g，0.177mmol)按照GP3反应得到标题化合物(79KS92)(0.045g，95％)。1HNMR(CDCl3)δ0.86(t，3H，J＝6.6Hz，-CH2CH2CH2CH3)，1.10-1.40(m，8H)，1.45(s，9H，BoCH3)，1.47-1.56(m，2H，J＝13.2)，1.56-1.64(m，2H)，1.68-1.82(m，1H)，1.85-1.98(m，2H)，4.18(m，2H)；13C NMR(CDCl3)δ14.5(-CH2CH2CH2CH3)，23.3(-CH2CH2CH2CH3)，28.4，28.7(Boc-CH3)，29.0，29.4(-CH2CH2CH2CH3)，37.1(-CH2CH2CH2CH3)，37.9，38.7，53.6，54.4，79.2(-C(CH3)3)，153.9(C＝O)。
3.17 3-戊基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷(79KS95)将8-叔丁氧羰基-3-戊基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-2-烯(79KS94)(0.199g，0.712mmol)溶解在CHCl3(3mL)中，向混合物中加入TFA(1mL)，搅拌该混合物30min，然后将其碱化(2M NaOH)、抽提(CHCl3)、干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩。产生的浆状物按照GP3反应得到标题化合物(79KS95)(0.126g，98％)。1H NMR(CDCl3)δ0.84(t，3H，J＝7.1Hz，CH2CH2CH2CH2CH3)，1.13-1.46(m，8H)，1.65-1.77(m，3H)，1.88-2.00(m，2H)，2.16(ddd，2H，J＝5.3Hz，8.3Hz，13.5Hz)，3.62(br s，2H)，5.80(brs，1H，NH)；13C NMR(CDCl3)δ14.2(-CH2CH2CH2CH2CH3)，22.8(-CH2CH2CH2CH2CH3)，28.0，28.3，28.7，28.8，32.0，35.1，37.6，54.0(C2+C5)。
3.18 8-叔丁氧羰基-3-己基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷(79KS81)8-叔丁氧羰基-3-己基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-2-烯(79KS79)(0.035g，0.119mmol)按照GP3反应得到标题化合物(79KS81)(0.027g，77％)。1HNMR(CDCl3)δ0.85(m，3H，-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，1.10-1.40(m，11H)，1.45(s，9H，Boc-CH3)，1.51-1.55(m，2H)，1.58-1.63(m，2H)，1.69-1.82(m，1H)，1.85-1.95(m，2H)，4.05-4.25(m，2H)；13C NMR(CDCl3)δ14.2(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，22.8(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，26.9，28.2，28.5，28.8(Boc-CH3)，29.7，32.1，37.2，37.7，38.5，53.5，54.2，79.0(-C(CH3)3)，153.7(C＝O)。
3.19 通用方法4(GP4)NaH(55％的矿物油溶液，5当量)用庚烷(2-10mL)洗涤，用干THE(5-20mL)覆盖，然后用力搅拌，接着再小心加入1-叔丁氧羰基哌啶-4-醇(1.0当量)的干THE(5-20mL)溶液，继续搅拌40min后加入卤代烷(1.2当量)少量，再继续搅拌18h，接着用水(10-100mL)淬灭反应。然后抽提(EtOAc)混合物，再干燥(Na2SO4)混合的有机相，过滤和真空浓缩，得到的浆状物通过柱层析纯化(SiO2；EtOAc/庚烷1∶6)，得到目的产物。
3.20 1-叔-丁氧羰基-4-(丙-2-烯-1-氧)-哌啶(104KS20)NaH(16.4g，55％的矿物油溶液，375mmol)、1-叔-丁氧羰基-4-醇(15.1g，75.0mmol)和烯丙基溴(10.9g，90.0mmol)按照GP4反应得到标题化合物(104KS20)(14.8g，82％)。1H NMR(CDCl3)δ1.45(s，9H，Boc-Ch3)，1.45-1.60(m，2H)，1.76-1.86(m，2H)，3.08(ddd，2H，J＝4.1Hz，9.5Hz，13.4Hz)，3.45-3.54(m，1H)，3.70-3.84(m，2H)，3.98-4.07(m，2H)，5.16(m，1H，J＝10.8Hz，-OCH2CH＝CHcHt)，5.27(m，1H，J＝16.7Hz，-OCH2CH＝CHcHt)，5.85-5.98(m，1H，OCH2CH＝CHcHt)；13C NMR(CDCl3)δ28.7(Boc-CH3)，31.3，41.6，69.1，74.2，79.6(-C(CH3)3)，116.8(-OCH2CH＝CH2)，135.4(-OCH2CH＝CH2)，155.1(C＝O)。
3.21 1-叔丁氧羰基-4-(环丁甲氧基)-哌啶(61KS5)NaH(0.398g，55％的矿物油溶液，9.94mmol)、1叔丁氧羰基哌啶-4-醇(2.00g，9.94mmol)和(溴乙基溴乙烷)环丁烷(1.35g，9.04mmol)按照GP4反应得到标题化合物(61KS51)(0.212g，9％)。1H NMR(CDCl3)δ1.40-1.58(m，11H)，1.68-1.96(m，6H)，2.00-2.15(m，2H)，2.55(m，1H)，3.10(ddd，2H，J＝3.0Hz，8.3Hz，13.3Hz)，3.35-3.50(m，3H)，3.70-3.83(m，2H)；13C NMR(CDCl3)δ18.8，25.3，28.7(Boc-CH3)，31.4，35.6，41.5，72.9，74.7，79.6(-C(CH3)3)，155.1(C＝O)。
3.22 1-叔丁氧羰基-4-羟甲基-哌啶(61KS81)将4-(羟甲基)哌啶(0.953g，8.27mmol)溶解在二氧己环/水(1∶1，50mL)中，再加入Boc2O(2.17g，9.92mmol)和NaHCO3(8.77g，82.7mmol)，室温下搅拌该混合物24h后，用DCM抽提，连续地用柠檬酸和NaHCO3的水溶液洗涤混合的有机相，接着干燥(Na2SO4)，过滤和蒸馏溶剂得到标题化合物(61KS81)(1.75g，98％)。1H NMR(CDCl3)δ1.15(dq，2H，J＝4.8Hz，12.4Hz)，1.45(s，9H，Boc-CH3)，1.58-1.75(m，3H)，2.70(t，2H，J＝12.0Hz)，3.49(d，2H，J＝6.0Hz，-CH2OH)，4.00-4.23(m，2H)；13C NMR(CDCl3)δ28.7(Boc-CH3)，30.3，39.0，43.7，67.3，67.8，79.5(-C(CH3)3)，155.1(C＝O)。
3.23 1-叔丁氧羰基-4-甲氧甲基-哌啶(61KS83)MeI(0.094g，0.659mmol，1.1当量)、1-叔丁氧羰基-4-羟甲基-哌啶(61KS81)(0.129g，0.599mmol，1.0当量)和NaH(0.029g，55％的矿物油溶液，0.719mmol，1.2当量)按照GP4反应得到标题化合物(61KS83)(0.076g，56％)。1H NMR(CDCl3)δ1.10(dq，2H，J＝4.7Hz，12.2Hz)，1.40(s，9H，Boc-CH3)，1.60-1.75(m，3H)，2.63(t，2H，J＝12.7Hz)，3.18(d，2H，J＝6.0Hz，-CH2OCH3)，3.29(s，3H，-CH2OCH3)，3.94-4.15(m，2H)；13C NMR(CDCl3)δ28.6(Boc-CH3)，29.2，36.7，43.9，59.0，77.8，79.4(-C(CH3)3)，155.0(C＝O)。
3.24 1-叔丁氧羰基-4-乙氧甲基-哌啶(61KS90)1-叔丁氧羰基-4-羟甲基-哌啶(61KS81)(0.100g，0.464mmol)、NaH(0.093g，55％的矿物油溶液，2.32mmol)和EtOMs(0.345g，2.78mmol)按照GP4反应得到标题化合物(61KS90)(0.071g，63％)。1H NMR(CDCl3)δ1.08(dq，2H，J＝4.1Hz，12.9Hz)，1.14(t，3H，6.8Hz，-CH2OCH2CH3)，1.42(s，9H，Boc-CH3)，1.63-1.75(m，3H)，2.65(t，2H，12.8Hz)，3.21(d，2H，J＝6.1Hz，-CH2OCH2CH3)，3.42(q，2H，J＝6.8Hz，CH2OCH2CH3)，3.96-4.14(m，2H)；13C NMR(CDCl3)δ15.3(-CH2OCH2CH3)，28.6(Boc-CH3)，29.3，36.8，66.6，75.6，79.4(-C(CH3)3)，155.1(C＝O)。
3.25 1-叔丁氧羰基-4-羟乙基-哌啶(61KS82)将4-哌啶乙醇(1.05g，8.13mmol)溶解于二噁烷/水(1∶1，50mL)中，接着加入Boc2O(2.13g，9.76mmol)和NaHCO3(8.62g，81.3mmol)，室温搅拌该混合物24h后，用DCM抽提。连续用柠檬酸(5％的溶液)和NaHCO3水溶液冲洗混合的有机相，接着干燥(Na2SO4)，过滤和蒸馏溶剂，得到标题化合物(61KS82)(1.77g，95％)。1H NMR(CDCl3)δ1.12(dq，2H，J＝4.6Hz，11.8Hz)，1.35-1.55(m，14H)，2.70(t，2H，J＝12.8Hz)，3.70(t，2H，J＝6.3Hz，-CH2CH2OH)，3.95-4.20(m，2H)；13C NMR(CDCl3)δ28.7(Boc-CH3)，32.8，39.5，44.2，60.5，67.3，79.4(-C(CH3)3)，155.1(C＝O)。
3.26 1-叔丁氧羰基-4-(2-甲氧乙基)-哌啶(61KS86)MeI(3.72g，2.62mmol)、1-叔丁氧羰基-4-羟乙基-哌啶(61KS82)(1.00g，4.36mmol)和NaH(0.872g，55％的矿物油溶液，21.8mmol)按照GP4反应得到标题化合物(61KS86)(0.447g，42％)。1H NMR(CDCl3)δ1.10(dq，2H，J＝4.2Hz，12.2Hz)，1.38-1.70(m，14H)，2.68(t，2H，12.6Hz)，3.32(s，3H，-CH2CH2OCH3)，3.40(t，2H，J＝6.0Hz，-CH2CH2OCH3)，4.00-4.15(m，2H)；13C NMR(CDCl3)δ28.7(Boc-CH3)，32.4，33.1，36.4，44.1，58.8(-CH2CH2OCH3)，70.4(-CH2CH2OCH3)，79.4(-C(CH3)3)，155.1(C＝O)。
3.27 通用方法5(GP5)将烯烃(1.0当量)溶解在MeOH(10-50mL)中，加入甲酸铵(10当量)，向反应瓶中通入氩，再加入Pd(10％)/C(30-700mg)，搅拌该反应混合物4h后，用硅藻土作为助滤器过滤掉催化剂，浓缩后，将产物溶解在DCM(5-30mL)中，过滤通过面纱布，浓缩得到目的产品。
3.28 1-叔丁氧羰基-4-丙氧基-哌啶(104KS21)1-叔丁氧羰基-4-(丙-2-烯-1-氧)-哌啶(104KS20)(7.60g，31.5mmol)、甲酸铵(20g，315mmol)和Pd(10％)/C(0.500g)按照GP5反应得到标题化合物(104KS21)(5.61g，73％)。1H NMR(CDCl3)δ0.90(m，3H)，1.42(s，9H，Boc-CH3)，1.35-1.60(m，4H)，1.70-1.85(m，2H)，3.00-3.15(m，2H)，3.30-3.44(m，3H)，3.65-3.70(2H)；13CNMR(CDCl3)δ10.8(-OCH2CH2CH3)，23.5(-OCH2CH2CH3)，28.6(Boc-CH3)，31.3，41.5(C2和C3)，69.9，74.5(C4和-OCH2CH2CH3)，79.5(-C(CH3)3)，155.0(C＝O)。
3.29 1-叔丁氧羰基-4-(异丁氧基)-哌啶(61KS66)3-溴-2-甲基丙烯(0.578g，4.28mmol)、NaH(0.189g，55％矿物油溶液，4.71mmol)、1-叔丁氧羰基哌啶-4-醇(0.948g，4.71mmol)、Pd(10％)/C(0.700g)、甲酸铵(1.84g，2.91mmol)按照GP4和GP5反应得到标题化合物(61KS66)(0.740g，经过两个步骤后为67％)。1H NMR(CDCl3)δ0.90(d，6H，J＝6.7Hz，-OCH2CH(CH3)2)，1.44(s，9H，Boc-CH3)，1.46-1.56(m，2H)，1.73-1.87(m，3H)，3.15(ddd，2H，J＝3.2Hz，8.5Hz，13.1Hz)，3.19(d，2H，J＝6.7Hz，-OCH2CH(CH3)2)，3.39(tt，1H，J＝3.2Hz，8.0Hz)，3.65-3.76(m，2H)；13C NMR(CDCl3)δ19.6，28.6，28.7(Boc-CH3)，31.2，41.4，74.6(C4)，75.2(-OCH2CH(CH3)2)，79.5(-C(CH3)3)，155.1(C＝O)。
3.30 4-丙氧哌啶(79KS66)
向溶于DCM(30mL)的Boc-保护的哌啶1-叔丁氧羰基-4-丙氧哌啶(104KS21)(12.6g，51.8mmol)中边搅拌边小心加入TFA(25mL)，搅拌得到的混合物18h，真空浓缩，向得到的浆状物中加入2M NaOH(20mL)，用DCM抽提混合物，干燥混合的有机相(Na2SO4)，过滤和浓缩得到黄色的油状的标题化合物(79KS66)(7.4g，等量)。该化合物不需要纯化就可以用于下一步骤。1H NMR(CDCl3)δ0.89(t，3H，J＝7.4Hz，-OCH2CH2CH3)，1.40-1.50(m，2H)，1.55(sixt，2H，J＝7.4Hz，-OCH2CH2CH3)，1.84-1.94(m，2H)，2.64(ddd，2H，J＝3.0Hz，9.8Hz，12.7Hz)，3.35(dt，2H，J＝1.SHz，12.7Hz)，3.21(br s，1H，NH)，3.30-3.37(m，1H，H4)，3.35(td，2H，J＝1.2Hz，7.4Hz，-OCH2CH2CH3)；13C NMR(CDCl3)δ10.8(-OCH2CH2CH3)，23.5(-OCH2CCH2CH3)，32.5，44.1(C2和C3)，69.7(-OCH2CH2CH3)，74.8(C4)。
3.31 4-环己甲基-哌啶(56NK128)将二氧化铂(200mg)加到溶于EtOH(20mL)的4-苄基哌啶(1.75g，10mmol)和溶于二噁烷的HCl中。抽空烧瓶，通入氢，重复该步骤两次。室温下强烈搅拌反应物72h，然后加入室二氧化铂(200mg)，室温下搅拌反应混合液18h。通过硅藻土过滤反应混合液，用EtOAc洗脱，溶液在真空下浓缩。加入醚(50mL)，真空浓缩反应物。加入醚(50mL)和水(50mL)，然后加入氢氧化钠(2M)直到pH 12。分离各相，用醚(2×50mL)抽提水相，混合各有机相，用盐水(20mL)洗涤，干燥(K2CO3)、过滤和小心地真空浓缩，从而得到浅黄油状标题化合物的粗产物(56NK128)(1.42g，78％)。1HNMR(CDCl3)δ3.04(m，2H)，2.56(m，2H)，1.72-1.55(m，9H)，1.45(m，1H)，1.32(m，1H)，1.18(m，2H)，1.05(m，4H)，0.83(m，2H)；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝182.3(计算值182.2)。
3.32 4-(2-乙氧乙基)哌啶(56NK129)4-(2-乙氧乙基)吡啶(0.151g，1.0mmol)被溶解在EtOH(4mL)和乙酸(0.5mL)中，抽空长颈瓶通入氢气，重复该步骤两次，加入氧化铂(0.040g)，常温下强烈搅拌反应混合物18h，通过硅藻土过滤反应混合物，用EtOAc洗脱，溶液在真空下浓缩。加入醚(20mL)，真空浓缩反应混合物，加入氢氧化钠(2mL，2M)，用醚(2×20mL)萃取产物，干燥(K2CO3)有机相，过滤并仔细地真空浓缩得到黄油状的标题化合物的粗产物(0.154g，98％)。1H NMR(CDCl3)δ3.45(m，4H)，3.03(m，2H)，2.58(m，2H)，1.76(br.S，1H)，1.66(m，2H)，1.51(m，3H)，1.18(t，J＝7.5Hz，3H)，1.11(m，2H)；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝158.2(计算值158.2)。
3.33 4-环己甲基-哌啶(75NK45)加入二氧化铂(0.200g)到溶于EtOH(40mL)的4-苯基哌啶(1.55g，10mmol)和溶于二噁烷(5mL，4M)的HCL中。抽空烧瓶通入氢气，重复该步骤两次。常温下强烈搅拌反应混合物72h，然后通过硅藻土过滤，用EtOAc洗脱，溶液在真空下浓缩，得到一种白色固体。加入水(30mL)后再加入氢氧化钠(20mL，2M)，用EtOAc(3×50mL)萃取产物，用盐水(20mL)洗涤有机相，干燥(K2CO3)，过滤并仔细地真空浓缩后得到浅黄油状的标题化合物的粗产物(75NK45)(1.38g，82％)。1H NMR(CDCl3)δ3.07(m，2H)，2.58(m，2H)，1.93(br.S，1H)，1.71(m，4H)，1.64(m，4H)，1.16(m，6H)，0.95(m，2H)；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝168.2(计算值168.3)。
3.35 通用方法6(GP6)在一个4mL的小瓶中装入苯胺(1当量)和溶于DMF(1mL)的羰基二咪唑(1.3当量)，60℃下摇晃4h，冷却反应物到常温，加入4M HCl(1mL)，用乙酸乙酯(2×1mL)抽提产物，通过WHATMAM FT 5.0um PTFE柱过滤混合的有机层，真空浓缩该溶液，不需要进一步的纯化使用。
3.36 4-甲基-3H-苯并噁唑-2-酮(86KK20a)2-羟基-6-甲基苯胺(0.154g，1.25mmol)和羰基二咪唑(0.250g，1.54mmol)按照GP6反应得到标题化合物(86KK20a)的粗产物。
3.37 5，7-二甲基-3H-苯并噁唑-2-酮(86KK20b)
2-羟基-3，5-二甲基苯胺(0.66g，1.21mmol)和羰基二咪唑(0.250g，1.54mmol)按照GP6反应得到标题化合物(86KK20b)的粗产物。
3.38 6-甲基-3H-苯并噁唑-2-酮(86KK20c)2-羟基-4-甲基苯胺(0.145g，1.17mmol)和羰基二咪唑(0.250g，1.54mmol)按照GP6反应得到标题化合物(86KK20c)的粗产物。
3.39 5-甲基-3H-苯并噁唑-2-酮(86KK20d)2-羟基-5-甲基苯胺(0.147g，1.19mmol)和羰基二咪唑(0.250g，1.54mmol)按照GP6反应得到标题化合物(86KK20d)的粗产物。
3.40 5-叔丁基-3H-苯并噁唑-2-酮(86KK20e)2-羟基-5-叔丁基苯胺(0.203g，1.23mmol)与羰基二咪唑(0.250g，1.54mmol)按照GP6反应得到标题化合物(86KK20e)的粗产物。
3.41 6-氯-3H-苯并噁唑-2-酮(86KK20f)4-氯-2-羟基苯胺(0.179g，1.25mmol)和羰基二咪唑(0.250g，1.54mmol)按照GP6反应得到标题化合物(86KK20f)的粗产物。
3.42 5-甲氧-3H-苯并噁唑-2-酮(86KK20i)2-氢氧-5-甲氧苯胺(0.175g，1.26mmol)和羰基二咪唑(0.250g，1.54mmol)按照GP6反应得到标题化合物(86KK20i)的粗产物。
3.43 6-氟-3H-苯并噁唑-2-酮(86KK20j)4-氟-2-羟基苯胺(0.154g，1.21mmol)与羰二咪唑(0.250g，1.54mmol)按照GP6反应得到标题化合物(86KK20j)的粗产物。
3.44 5-氟-3H-苯并噁唑-2-酮(86KK20k)5-氟-2-羟基苯胺(0.117g，0.92mmol)和羰二咪唑(0.250g，1.54mmol)按照GP6反应得到标题化合物(86KK20k)的粗产物。
3.45 通用方法7(GP7)在一个4mL的小瓶中装入羟基苯甲酸(1当量)和溶于THF(1mL)的羰基二咪唑(1.2当量)，60℃摇晃20h，将反应混合物冷却到室温，加入4MHCl(1mL)，将产物用EtOAc(2×1mL)抽提，Na2SO4干燥有机层，真空浓缩后，通过快速柱层析(CC)纯化，得到产物。
3.46 5，7-二氯-6-乙基-3H-苯并噁唑-2-酮(97KK10)3，5-二氯-4-乙基-2-羟基苯甲酸(0.288g，1.40mmol)和羰基二咪唑(0.275g，1.70mmol)按照GP7反应，用快速柱层析(SiO2；DCM/MeOH 40∶1)纯化得到标题化合物(97KK10)(0.269g，83％)。1H-NMR(MeOH)δ1.14(t，J＝7.4Hz，CH3)，2.92(q，J＝7.4Hz，CH2)，7.04(s，1H)；13C(MeOH)δ13.2，24.9，110.4，116.4，130.2，130.9，134.4，141.2，155.8。
3.47 7-氟-3H-苯并噁唑-2-酮(97KK09a)3-氟-2-羟基苯甲酸(0.265g，2.08mmol)和羰基二咪唑(0.352g，2.17mmol)按照GP7反应，通过快速柱层析(SiO2；DCM/MeOH 20∶1)纯化得到标题化合物(97KK09a)(0.189g，59％)。1H-NMR(CDCl3)δ6.90-6.85(m，1H)，7.38-7.33(m，1H)，7.86-7.83(m，1H)，10.38(br.S，1H)。
3.48 5-溴-7-氟-3H-苯并噁唑-2-酮(97KK09b)5-溴-3-氟-2-羟基苯甲酸(0.080g，0.39mmol)和羰基二咪唑(0.075g，0.46mmol)按照GP7反应。通过快速柱层析(SiO2；DCM/MeOH 20∶1)纯化得到标题化合物(97KK09b)(0.055g，61％)。1H-NMR(MeOD)δ6.90-6.85(m，1H)，7.10-7.03(m，1H)。
3.49 5，7-二氯-6-甲基-3H-苯并噁唑-2-酮(97KKO9c)3，5-二氯-2-羟基-4-甲基苯甲酸(0.331g，1.72mmol)和羰基二咪唑(0.285g，1.76mmol)按照GP7反应，通过快速柱层析(SiO2；DCM/MeOH20∶1)纯化得到标题化合物(97KK09c)(0.240g，64％)。1H-NMR(MeOD)δ2.43(s，CH3)，7.05(s，1H)。
3.50 6，7-二氟-3-苯并噁唑-2-酮(97KK11)3，4-二氟-2-羟基苯甲酸(0.329g，2.27mmol)和羰基二咪唑(0.390g，2.41mmol)按照GP7反应，通过快速柱层析(SiO2；DCM/MeOH 40∶1)纯化得到标题化合物(97KK11)(0.139g，36％)。1H-NMR(MeOD)δ6.83-6.80(m，1H)，7.08-7.01(m，1H)；13C-NMR(MeOD)δ105.6(J＝4.5Hz，J＝7.8Hz)，112.6(J＝20.3Hz)，129.6，133.1(J＝4.5Hz，J＝10.3Hz)，136.7(J＝17.8Hz，J＝250.3Hz)，148.1(J＝10.0Hz，J＝240.0Hz)，156.3。
3.51 通用方法8(GP8)在一个4mL的小瓶中装入羧酸(1当量)、二苯磷酰叠氮(1当量)、三乙胺(1当量)和甲苯(4mL)，在110℃、氩环境下摇晃该混合物20h，冷却混合物到常温，加入水1mL，用乙酸乙酯抽提产物，真空浓缩混合的有机相，接着用Isco CombiFlasch Sq16×纯化，得到产物。
3.52 7-甲基-3H-苯并噁唑-2-酮(86KK37a)2-羟基-3-甲基苯甲酸(0.303g，1.99mmol)、二苯磷酰叠氮(0.548g，1.99mmol)和Et3N(0.201g，1.99mmol)按照GP8反应，用Isco CombiFlashSq 16×[10g硅胶柱，用0-50％的EtOAc正庚烷溶液洗脱(31min)，然后50％的EtOAc正庚烷溶液洗脱(20min)]纯化，得到标题化合物(86KK37a)(0.204g，69％)。1H-NMR(CDCl3)δ2.39(s，CH3)，7.08-7.04(m，1H)，6.94-6.92(m，2H)，9.29(br.S，1H)；13C-NMR(CDCl3)δ14.7，107.7，121.0，124.1，124.5，129.1，142.9，156.2。
3.53 7-异丙基-3H-苯并噁唑-2-酮(86KK37b)2-羟基-3-异丙基苯甲酸(0.342g，1.90mmol)、二苯磷酰叠氮(0.523g，1.90mmol)和Et3N(0.192g，1.90mmol)按照GP8反应，用Isco CombiFlashSq 16×[10g硅胶柱，用0-50％的EtOAc正庚烷溶液洗脱(31min)，然后50％的EtOAc正庚烷洗脱(20min)]纯化得到标题化合物(97KK37b)(0.263g，78％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.33(d，J＝7.0，2 CH3)，3.24(p，J＝7.0，CH)，7.00-6.94(m，2H)，7.12-7.10(m，1H)，9.58(br.S，1H)；13C-NMR(CDCl3)δ22.5，28.9，107.8，120.6，124.4，129.3，131.9，141.8，156.5。
3.54 5，7-二异丙基-3H-苯并噁唑-2-酮(86KK39a)2-羟基-3，5-二异丙基苯甲酸(0.378g，1.70mmol)、二苯磷酰叠氮(0.468g，1.70mmol)和Et3N(0.172g，1.70mmol)按照GP8反应，用IscoCombiFlash Sq 16×[10g硅胶柱，用0-50％的EtOAc正庚烷溶液洗脱(41min)，然后50％的EtOAc正庚烷洗脱(10min)]纯化得到标题化合物(86KK39a)(0.234g，63％)。1H-NMR(CDCl3)δ1.25(d，J＝7.0，CH3)，1.25，(d，J＝6.8，CH3)，1.34(d，J＝6.8，CH3)，1.34(d，J＝7.0，CH3)，2.94-2.87(m，CH)，3.24-3.17(m，CH)，6.89-6.83(m，2H)，10.23(br.S，1H)；13C-NMR(CDCl3)δ22.6，24.5，29.4，34.6，105.9，118.9，129.6，131.2，140.1，145.7，157.3。
3.55 5，7-二溴-3H-苯并噁唑-2-酮(86KK39c)3，5-二溴-2-羟基苯甲酸(0.477g，1.61mmol)、二苯磷酰叠氮(0.443g，1.61mmol)和Et3N(0.163g，1.61mmol)按照GP8反应，用Isco CombiFlashSq 16×[(10g硅胶柱，用0-50％的EtOAc正庚烷溶液洗脱(31min)，然后50％的EtOAc正庚烷洗脱(20min)]纯化得到标题化合物(86KK39d)(0.345g，73％)。1H-NMR(MeOD+CDCl3)δ7.17(s，1H)，7.38(s，1H)；13C-NMR(MeOD+CDC13)δ103.2，113.0，117.4，128.3，133.3，142.4，155.2。
3.56 6-甲氧-3H-苯并噁唑-2-酮(86KK39d)2-羟基-4-甲氧苯甲酸(0.433g，2.58mmol)、二苯磷酰叠氮(0.548g，2.58mmol)和Et3N(0.261g，2.58mmol)按照GP8反应，用Isco CombiFlashSq 16×[(10g硅胶柱，用0-50％的EtOAc正庚烷溶液洗脱(31min)，然后50％的EtOAc正庚烷洗脱(20min)]纯化得到标题化合物(86KK39d)(0.216g，50％)。1H-NMR(DMSO)δ3.70(s，OCH3)，6.70-6.68(m，1H)，6.97-6.94(m，2H)，11.36(br.S，1H)；13C-NMR(DMSO)δ56.5，97.7，109.9，110.6，124.3，144.7，155.5，155.9。
3.57 4，6-二甲氧-3H-苯并噁唑-2-酮(86KK39e)2-羟基-4，6-二甲氧苯甲酸(0.456g，2.30mmol)、二苯磷酰叠氮(0.633g，2.30mmol)和Et3N(0.233g，2.30mmol)按照GP8反应，用Isco CombiFlashSq 16×[(10g硅胶柱，用0-50％的EtOAc正庚烷溶液洗脱(31min)，然后50％的EtOAc正庚烷洗脱(20min)]纯化得到标题化合物(86KK39e)(0.050g，11％)。1H-NMR(DMSO)δ3.71(s，OCH3)，3.81(s，OCH3)，6.41(d，J＝2.2，1H)，6.56(d，J＝2.2Hz，1H)，11.50(br.S，1H)；13C-NMR(DMSO)δ56.5，56.6，89.8，95.6，113.0，144.9，145.0，155.4，156.7。
3.58 4，5，7-三氯-3H-苯并噁唑-2-酮(97KK26)3，5，6-三氯-2-羟基苯甲酸(0.498g，2.06mmol)、二苯磷酰叠氮(0.567g，2.06mmol)和Et3N(0.208g，2.06mmol)按照GP8反应，用Isco CombiFlashSq 16×[(10g硅胶柱，用0-50％的EtOAc正庚烷溶液洗脱(43min)，然后50％的EtOAc正庚烷洗脱(10min)]纯化得到标题化合物(97KK26)(0.344g，70％)。1H-NMR(MeOD)δ7.24(s，1H)；13C-NMR(MeOD)δ113.3，114.8，123.8，128.8，132.3，140.4，155.0。
3.59 5，7-二碘-3H-苯并噁唑-2-酮(92LH49)在一个4mL的小瓶中装入2-羟基-3，5-二碘苯甲酸(0.780g，2.00mmol)、二苯磷酰叠氮(0.202g，1.99mmol)、三乙胺(0.550g，2.00mmol)和甲苯(4mL)，在110℃，氩环境下摇晃该反应混合物20h，冷却反应混合物到常温，加入水(1mL)，将产物抽提到乙酸乙酯(2×1mL)中，真空浓缩混合的有机相后，通过快速柱层析(SiO2；DCM/MeOH 9∶1正庚烷/EtOAc 1∶1)纯化得到标题化合物(92LH49)(0.205g，26％)。1H-NMR(DMSO)δ7.34-7.32(m，1H)，7.71-7.70(m，1H)，11.96(br.S，1H)；13C-NMR(DMSO)δ75.3，88.0，117.7，131.6，136.8，144.9，152.6。
3.60 4-甲氧-3H-苯并噁唑-2-酮(92LH58)在一个4mL的小瓶中装入2-羟基-6-甲氧苯甲酸(0.336g，2.00mmol)、二苯磷酰叠氮(0.202g，1.99mmol)、三乙胺(0.550g，2.00mmol)和甲苯(4mL)，在110℃，氩环境下摇晃该反应混合物20h，冷却反应混合物到常温，加入水(1mL)，将产物抽提到乙酸乙酯(2×1mL)中，真空浓缩混合的有机相，得到标题化合物(92LH58)(0.345g)的粗产物。
3.61 7-硝基-3H-苯并噁唑-2-酮(92LH59)在一个4mL的小瓶中装入2-羟基-3-硝基苯甲酸(0.66g，2.00mmol)、二苯磷酰叠氮(0.202g，1.99mmol)、三乙胺(0.550g，2.00mmol)和甲苯(4mL)，在110℃，氩环境下摇晃该反应混合物20h，冷却反应混合物到常温，加入水(1mL)，将产物抽提到乙酸乙酯(2×1mL)中，向水相中加入SiO2，真空浓缩，通过快速柱层析(SiO2；EtOAc)纯化产物，得到标题化合物(92LH59)(0.230g，64％)。1H-NMR(DMSO)δ7.42 7.30(m，2H)，7.86-7.84(m，1H)。
3.62 4-甲基-7-异丙基-3H-苯并噁唑-2-酮(92LH71)在一个4mL的小瓶中装入2-羟基-3-异丙基-6-甲基苯甲酸(0.389g，2.00mmol)、二苯磷酰叠氮(0.202g，1.99mmol)、三乙胺(0.550g，2.00mmol)和甲苯(4mL)，在110℃，氩环境下摇晃该反应混合物20h，冷却反应混合物到常温，加入水(1mL)，将产物抽提到乙酸乙酯(2×1mL)中，真空浓缩混合的有机层，接着通过制备性RP-HPLC[条件固定相，Luna 15umC18；柱，250×21.2mm；流动相，20mL/min，H2O/CH3CN，乙酸铵缓冲液(25nM)]纯化，得到标题化合物(92LH71)(0.100g，26％)。1H-NMR(CDCl3)1.34-1.29(m，6H)，2.37-2.35(m，3H)，3.22-3.17(m，1H)，6.94-6.87(m，2H9，10.70(br.s，1H)；13C-NMR(CDCl3)δ15.8，22.5，28.8，118.0，120.2，125.4，128.6，129.0，141.4，157.4。
3.63 7-甲基-4-异丙基-3H-苯并噁唑-2-酮(92LH76)
在一个4mL的小瓶中装入2-羟基-3-甲基-6-异丙基苯甲酸(0.389g，2.00mmol)、二苯磷酰叠氮(0.202g，1.99mmol)、三乙胺(0.550g，2.00mmol)和甲苯(4mL)，在110℃，氩环境下摇晃该反应混合物20h，冷却反应混合物到常温，加入水(1mL)，将产物抽提到乙酸乙酯(2×1mL)中，真空浓缩混合的有机层，接着通过制备性RP-HPLC[条件固定相，Luna 15nmC18；柱，250×21.2mm；流动相20mL/min，H2O/CH3CN，乙酸铵缓冲液(25nM)]纯化，得到标题化合物(92LH76)(0.066g，17％)。1H-NMR(MeOD)δ1.25(d，J＝6.9Hz，CH3)，1.26(d，J＝7.0Hz，CH3)，2.30(s，CH3)，3.01(quint，J＝6.9Hz，CH)，6.95-6.86(m，2H)；13C-NMR(CDCl3)δ14.2，22.9，30.1，118.5，121.4，124.8，128.6，129.9，143.6，157.6。
3.64 通用方法9(GP9)在一个反应烧瓶中装入苯并噻唑-2-酮(1当量)、氯碘烷(1当量)和溶于MeCH(3mL)的碱(1.5当量)，常温下搅拌24h，向该反应混合物中加入水，将产物抽提到CH2Cl2中，用Na2SO4干燥混合的有机相，真空浓缩后，通过快速柱层析(CC)纯化。
3.65 3-(2-氯乙基)-3H-苯并噻唑-2-酮(62KK38)2-羟基苯并噁唑(0.508g，3.29mmol)、2-氯-1-碘乙烷(0.499g，2.52mmol)和溶于MeCN(10mL)的K2CO3(0.547g，3.96mmol)按照GP9反应，通过CC(Al2O3；DCM/正庚烷1∶2)纯化得到标题化合物(62KK38)(0.292g，54％)。
3.66 3-(3-氯丙基)-3H-苯并噻唑-2-酮(62KK21)2-羟基苯并噻唑(1.003g，6.50mmol)、3-氯-1-碘丙烷(1.361g，6.66mmol)，和溶于MeCN(20mL)的K2CO3(1.021g，7.39mmol)按照GP9反应，通过CC(SiO2；DCM/正庚烷1∶1)纯化得到标题化合物(62KK21)(0.847g，57％)。
3.67 3-(4-氯丁基)-3H-苯并噻唑-2-酮(62KK29)
2-羟基苯并噻唑(0.496g，3.22mmol)、4-氯-1-碘丁烷(0.722g，3.24mmol)和溶于MeCN(13mL)的K2CO3(0.576g，4.17mmol)按照GP9反应，通过CC(SiO2；DCM/正庚烷1∶1)纯化得到标题化合物(62KK30)(0.487g，63％)。
3.68 3-(2-氯乙基)-3H-苯并噁唑-2-酮(62KK39)3H-苯并噁唑-2-酮(0.425g，3.05mmol)、2-氯-1-碘乙烷(0.563g，2.84mmol)和溶于MeCN(10mL)的K2CO3(0.647g，4.68mmol)按照GP9反应，通过CC(SiO2；DCM/正庚烷1∶1)纯化得到标题化合物(62KK39)(0.158g，28％)。
3.69 3-(3-氯丙基)-3H-苯并噁唑-2-酮(62KK30)3H-苯并噁唑-2-酮(0.580g，4.16mmol)、3-氯-1-碘丙烷(0.854g，4.18mmol)和溶于MeCN(10mL)的K2CO3(0.691g，5.00mmol)按照GP9反应，通过CC(SiO2；DCM/正庚烷1∶1)纯化得到标题化合物(62KK30)(0.133g，14％)。
3.70 3-(4-氯丁基)-3H-苯并噁唑-2-酮(62KK28)3H-苯并噁唑-2-酮(0.419g，3.01mmol)、4-氯-1-碘丁烷(0.677g，3.04mmol)和溶于MeCN(12mL)的K2CO3(0.500g，3.62mmol)按照GP9反应，通过CC(SiO2；DCM/正庚烷1∶1)纯化得到标题化合物(62KK28)(0.309g，45％)。
3.71 3-(5-氯戊基)-3H-苯并噻唑-2-酮(107LH01)2-羟基苯并噻唑(0.302g，2.0mmol)、5-氯-1-碘戊烷(0.370g，2.0mmol)和Cs2CO3(0.977g，3.0mmol)按照GP9反应，通过快速柱层析(SiO2；DCM)纯化得到标题化合物(107LH01)(0.461g，90％)。1H NMR(CDCl3)δ1.59-1.53(m，2H)，1.87-1.75(m，4H)，3.53(t，J＝6.6Hz，CH2)，3.96(t，J＝7.2Hz，CH2)，7.44-7.03(m，4H)；13C NMR(CDCl3)δ24.2，27.0，32.2，42.6，44.7，110.6，122.8，123.0，123.2，126.4，137.2，170.0。
3.72 3-(6-氯己基)-3H-苯并噻唑-2-酮(107LH02)2-羟基苯并噻唑(0.302g，2.0mmol)、6-氯-1-己烷(0.398g，2.0mmol)和Cs2CO3(0.977g，3.0mmol)按照GP9反应，通过快速柱层析(SiO2；DCM)纯化得到标题化合物(107LH02)(0.491g，91％)。1H NMR(CDCl3)δ1.53-1.40(m，4H)，1.80-1.73(m，4H)，3.52(t，J＝6.6Hz，CH2)，3.95(t，J＝7.2Hz，CH2)，7.44-7.03(m，4H)；13C NMR(CDCl3)δ26.2，26.6，27.6，32.5，42.7，45.0，110.6，122.8，123.0，123.1，126.4，137.2，170.0。
3.73 通用方法10(GP10)在一个4mL小瓶中加入苯并噁唑-2-酮(1当量)、3-氯-1-碘丙烷(1.2当量)和溶于CH3CN(1mL)的Cs2CO3(1.2当量)，常温下摇晃20h，向反应混合物中加入水(1mL)，将产物抽提到EtOAc(2×1mL)中，通过WHATMAM FT 5.0um PTFE柱过滤混合的有机层，真空浓缩后，用IscoCombiFlasch Sq 16×纯化得到产物。
3.74 3-(3-氯丙基)-4-甲基-3H-苯并噁唑-2-酮(86KK21a)4-甲基-3H-苯并噁唑-2-酮(86KK20a)粗产物的DMF溶液、3-氯-1-碘丙烷(0.480g，1.47mmol)和Cs2CO3(0.299g，1.46mmol)按照GP10反应，通过用Isco CombiFlash Sq 16×[10g硅胶柱，用0-25％的EtOAc正庚烷溶液洗脱(33min)，然后用25％的EtOAc的正庚烷洗脱(10min)]纯化得到标题化合物(86KK21a)(0.111g)。1H-NMR(CDCl3)δ2.37-2.21(m，CH2)，2.55(s，CH3)，3.65(t，J＝6.1Hz，CH2)，4.14(t，J＝6.8Hz，CH2)，7.03-6.90(m，3H)；13C-NMR(CDCl3)δ17.7，32.6，41.6，41.9，108.3，120.0，122.6，127.2，128.9，143.1，155.2。
3.75 3-(3-氯丙基)-5，7-二甲基-3H-苯并噁唑-2-酮(86KK21b)5，7-二甲基-3H-苯并噁唑-2-酮(86KK20b)粗产物的DMF溶液、氯-1-碘丙烷(0.480g，1.47mmol)和Cs2CO3(0.299g，1.46mmol)按照GP10反应，通过用Isco CombiFlash Sq 16×[10g硅胶柱，用0-25％的EtOAc正庚烷溶液洗脱(33min)，然后用25％的EtOAc的正庚烷洗脱(10min)]纯化得到标题化合物(86KK21b)(0.094g)。1H-NMR(CDCl3)δ2.28-2.21(m，CH2)，2.32(s，CH3)，2.35(s，CH3)，3.59(t，J＝5.9Hz，CH2)，3.94(t，J＝6.7Hz，CH2)，6.68(s，1H)，6.73(s，1H)；13C-NMR(CDCl3)δ14.6，21.7，30.9，39.7，42.0，106.4，120.4，124.9，130.9，133.9，139.5，155.1。
3.76 3-(3-氯丙基)-6-甲基-3H-苯并噁唑-2-酮(86KK21c)6-甲基-3H-苯并噁唑-2-酮(86KK20c)粗产物的DMF溶液、3-氯-1碘丙烷(0.480g，1.47mmol)和CszCO3(0.299g，1.46mmol)按照GP10反应，通过用Isco CombiFlash Sq 16×[10g硅胶柱，用0-25％的EtOAc正庚烷溶液洗脱(33min)，然后用25％的EtOAc正庚烷洗脱(3min)]纯化得到标题化合物(86KK21c)(0.092g)。1H-NMR(CDCl3)δ2.28-2.21(m，CH2)，2.38(s，CH3)，3.58(t，J＝6.5Hz，CH2)，3.97(t，J＝6.7Hz，CH2)，7.01-6.92(m，3H)；13C-NMR(CDCl3)δ21.6，30.9，39.7，41.9，108.0，111.0，124.5，129.0，133.0，143.0，154.8。
3.77 3-(3-氯丙基)-5-甲基-3H-苯并噁唑-2-酮(86KK21d)5-甲基-3H-苯并噁唑-2-酮(86KK20d)粗产物的DMF溶液、3-氯-1碘丙烷(0.480g，1.47mmol)和Cs2CO3(0.299g，1.46mmol)按照GP10反应，通过用Isco CombiFlash Sq 16×[10g硅胶柱，用0-25％的EtOAc正庚烷溶液洗脱(33min)，然后用25％的EtOAc正庚烷洗脱(10min)]纯化得到标题化合物(86KK21d)(0.062g)。1H-NMR(CDCl3)δ2.29-2.22(m，CH2)，2.40(s，CH3)，3.60(t，J＝5.9Hz，CH2)，3.97(t，J＝6.7Hz，CH2)，6.91-6.87(m，2H)，7.07-7.05(m，1H)；13C-NMR(CDCl3)δ21.7，30.9，39.7，41.9，109.0，109.9，123.1，131.3，134.2，140.9，155.0。
3.78 5-叔丁基-3-(3-氯丙基)-3H-苯并噁唑-2-酮(86KK21e)5-叔丁基-3H-苯并噁唑-2-酮(86KK20e)粗产物的DMF溶液、3-氯-1碘丙烷(0.480g，1.47mmol)和Cs2CO3(0.299g，1.46mmol)按照GP10反应，通过用Isco CombiFlash Sq 16×[10g硅胶柱，用0-25％的EtOAc正庚烷溶液洗脱(33min)，然后用25％的EtOAc正庚烷洗脱(3min)]纯化得到标题化合物(86KK21e)(0.102g)。1H-NMR(CDCl3)δ1.35(br.s，C(CH3)3)，2.31-2.25(m，CH2)，3.61(t，J＝5.9Hz，CH2)，4.02(t，J＝6.7，CH2)，7.14-7.10(m，3H)；13C-NMR(CDCl3)δ31.1，31.9，35.2，39.4，42.0，105.7，109.6，119.6，131.2，140.8，148.0，155.1。
3.79 3-(3-氯丙基-6-氯-3H-苯并噁唑-2-酮(86KK21f)6-氯-3H-苯并噁唑-2-酮(86KK20f)粗产物的DMF溶液、3-氯-1碘丙烷(0.480g，1.47mmol)和Cs2CO3(0.299g，1.46mmol)按照GP10反应，通过用Isco CombiFlash Sq 16×[10g硅胶柱，用0-20％的EtOAc正庚烷溶液洗脱(33min)，然后用20％的EtOAc正庚烷洗脱(3min)]纯化得到标题化合物(86KK21f)(0.200g)。1H-NMR(CDCl3)δ2.22-2.16(m，CH2)，3.52(t，J＝5.9Hz，CH2)，3.93(t，J＝6.6HZ，CH2)，6.94-6.92(m，1H)，7.19-7.11(m，2H)；13C-NMR(CDCl3)δ30.2，39.3，41.2，108.4，110.8，123.8，127.8，129.6，142.6，153.8。
3.80 3-(3-氯丙基)-5-甲氧-3H-苯并噁唑-2-酮(86KK21i)5-甲氧-3H-苯并噁唑-2-酮(86KK20i)粗产物的DMF溶液、3-氯1-碘丙烷(0.480g，1.47mmol)和Cs2CO3(0.299g，1.46mmol)按照GP10反应，通过用Isco CombiFlash Sq 16×[10g硅胶柱，用0-20％的EtOAc正庚烷溶液洗脱(33min)，然后用20％的EtOAc正庚烷洗脱(3min)]纯化得到标题化合物(86KK2li)(0.079g)。1H-NMR(CDCl3)2.25-2.22(m，CH2)，3.60-3.57(m，CH2)，3.97-3.93(m，CH2)，3.80(s，OCH3)，6.65-6.58(m，2H)，7.07-7.04(m，1H)；13C-NMR(CDCl3)δ30.7，39.5，41.8，56.1，95.6，107.1，110.4，132.0，136.7，155.1，156.9。
3.81 3-(3-氯丙基)-6-氟-3H-苯并噁唑-2-酮(86KK21j)6-氟-3H-苯并噁唑-2-酮(86KK20j)粗产物的DMF溶液、3-氯-1碘丙烷(0.480g，1.47mmol)和Cs2CO3(0.299g，1.46mmol)按照GP10反应，通过用Isco CombiFlash Sq 16×[10g硅胶柱，用0-20％的EtOAc正庚烷溶液洗脱(33min)，然后用20％的EtOAc正庚烷洗脱(3min)]纯化得到标题化合物(86KK21j)(0.157g)。1H-NMR(CDCl3)δ2.22-2.15(m，CH2)，3.53(t，J＝6.1Hz，CH2)，3.92(t，J＝6.6Hz，CH2)，6.95-6.82(m，3H)；13C(CDCl3)δ30.6，39.7，41.7，99.5(J＝28.7Hz)，108.3(J＝9.4Hz)，110.5(J＝24.2Hz)，127.5(J＝1.9Hz)，142.7(J＝13.6Hz)，154.5，158.8(J＝241.6)。
3.82 3-(3-氯丙基)-5-氟-3H-苯并噁唑-2-酮(86KK21)5-氟-3H-苯并噁唑-2-酮(86KK20k)粗制品的DMF溶液、3-氯-1-碘丙烷(0.480g，1.47mmol)和Cs2CO3(0.299g，1.46mmol)按照GP10反应，通过用Isco CombiFlash Sq 16×[10g硅胶柱，用0-20％的EtOAc正庚烷溶液洗脱(35min)，然后用20％的EtOAc正庚烷洗脱(3min)]纯化得到标题化合物(86KK21k)(0.078g)。1H-NMR(CDCl3)δ2.28(quint，J＝6.3Hz，CH2)，3.62(t，J＝6.1Hz，CH2)，4.00(t，J＝6.7Hz，CH2)，6.87-6.80(m，2H)，7.16-7.13(m，1H)；13C-NMR(CDCl3)δ30.6，39.9，41.7，97.0(J＝29.7)，108.8(J＝24.8)，110.8(J＝9.7)，132.1(J＝12.6)，138.6，154.8，159.7(J＝242.0Hz)。
3.83 通用方法11(GP11)在一个4mL小瓶中装入3-H-苯并噁唑-2-酮(1当量)、3-溴丙醇(1.2当量)、偶氮二羧酸二乙酯(1.2当量)和溶于THF(2mL)的三苯膦(1.2当量)，在常温、氩环境下摇晃20h，真空浓缩反应混合物后，用Isco CombiFlaschSq 16×纯化得到产物。
3.84 3-(3-溴丙基)-6-甲氧-3H-苯并噁唑-2-酮(97KK01a)6-甲氧-3H-苯并噁唑-2-酮(86KK39d)(0.093g，0.56mmol)、3-溴丙-1-醇(0.093g，0.67mmol)、偶氮二羧酸二乙酯(0.117g，0.67mmol)和溶于THF(4mL)的PPh3(0.176g，0.67mmol)按照GP11反应，用Isco CombiFlashSq 16×[4g硅胶柱，用0-80％的DCM正庚烷洗脱(37min)，然后用80％的DCM正庚烷溶液洗脱(10min)]纯化，得到标题化合物(97KK01a)(0.114g，71％)。1H-NMR(MeOD+CDCl3)δ2.30(m，CH2)，3.44(t，J＝6.5，CH2)，3.95(t，J＝6.9，CH2)，6.78-6.75(m，1H)，6.85-6.84(m，1H)，7.05-7.03(m，1H)；13C-NMR(MeOD+CDCl3)δ30.2，31.5，41.4，56.4，98.3，109.5，110.3，125.3，144.1，156.1，157.3。
3.85 3-(3-溴丙基)-5，7-二溴-3H-苯并噁唑-2-酮(97KK01b)5，7-二溴-3H-苯并噁唑-2-酮(86KK39c)(0.138g，0.47mmol)、3-溴丙-1-醇(0.078g，0.56mmol)、偶氮二羧酸二乙酯(0.098g，0.56mmol)和溶于THF(4mL)的PPh3(0.148g，0.56mmol)按照GP11反应，用Isco CombiFlashSq 16×[4g硅胶柱，用0-60％的DCM正庚烷洗脱(36min)，然后用60％的DCM正庚烷溶液洗脱(15min)]纯化，得到标题化合物(97KK09b)(0.152g，87％)。1H-NMR(MeOD+CDCl3)δ2.35-2.30(m，CH2)，3.44(t，J＝6.3，CH2)，3.96(t，J＝6.8Hz，CH2)，7.25(s，1H)，7.41(s，1H)；13C-NMR(MeOD+CDCl3)δ29.7，30.8，41.8，103.6，111.4，117.4，128.5，133.3，140.4，153.9。
3.86 3-(3-溴丙基)-7-甲基-3H-苯并噁唑-2-酮(97KK03a)7-甲基-3H-苯并噁唑-2-酮(86KK37a)(0.100g，0.67mmol)、3-溴丙-1-醇(0.112g，0.80mmol)、偶氮二羧酸二乙酯(0.140g，0.80mmol)和溶于THF(4mL)的PPh3(0.211g，0.80mmol)按照GP11反应，用Isco CombiFlashSq 16×[4g硅胶柱，用0-60％的DCM正庚烷洗脱(36min)，然后用60％的DCM正庚烷溶液洗脱(15min)]纯化，得到标题化合物(97KK03a)(0.072g)。1H-NMR(MeOD)δ2.31-2.26(m，CH2)，3.46(t，J＝6.5Hz，CH2)，3.94(t，J＝6.6，CH2)，7.10-6.91(m，3H)。
3.87 3-(3-溴丙基)-7-异丙基-3H-苯并噁唑-2-酮(97KK03b)7-异丙基-3H-苯并噁唑-2-酮(86KK37b)(0.131g，0.74mmol)、3-溴丙-1-醇(0.123g，0.89mmol)、偶氮二羧酸二乙酯(0.155g，0.89mmol)和溶于THF(4mL)的PPh3(0.233g，0.89mmol)按照GP11反应，用Isco CombiFlashSq 16×[4g硅胶柱，用0-60％的DCM正庚烷洗脱(35min)，然后用60％的DCM正庚烷溶液洗脱(15min)]纯化，得到标题化合物(97KK03b)(0.089g)。1H-NMR(MeOD)δ1.29(d，J＝7.0，2CH3)，2.29(qunit，J＝6.7Hz，CH2)，3.18(sept，J＝6.9Hz，CH)，3.47(t，J＝6.5Hz，CH2)，3.97(t，J＝6.9，CH2)，7.04-7.00(m，2H)，7.17-7.13(m，1H)。
3.88 3-(3-溴丙基)-5，7-二异丙基-3H-苯并噁唑-2-酮(97KK03c)5，7-二异丙基-3H-苯并噁唑-2-酮(86KK39a)(0.110g，0.50mmol)、3-溴丙-1-醇(0.083g，0.60mmol)、偶氮二羧酸二乙酯(0.104g，0.60mmol)和溶于THF(4mL)的PPh3(0.157g，0.60mmol)按照GP11反应，用IscoCombiFlash Sq 16×[4g硅胶柱，用0-60％的DCM正庚烷洗脱(35min)，然后用60％的DCM正庚烷溶液洗脱(15min)]纯化，得到标题化合物(97KK03c)(0.078g)。1H-NMR(MeOD)δ1.25(d，J＝6.8Hz，2CH3)，1.30(d，J＝7.0Hz，2CH3)，2.30(quint，6.7Hz，CH2)，2.93(sept，J＝6.8Hz，CH)，3.15(sept，J＝6.9Hz，CH)，3.49(t，J＝6.5Hz，CH2)，3.98(t，J＝6.7Hz，CH2)，6.88(s，1H)，6.96(s，1H)。
3.89 3-(3-溴丙基)-4，6-二甲氧-3H-苯并噁唑-2-酮(97KK05b)4，6-二甲氧-3H-苯并噁唑-2-酮(86KK39e)(0.050g，0.26mmol)、3-溴丙-1-醇(0.043g，0.31mmol)、偶氮二羧酸二乙酯(0.54g，0.31mmol)和溶于THF(4mL)的PPh3(0.82g，0.31mmol)按照GP11反应，用Isco CombiFlashSq 16×[4g硅胶柱，用0-60％的DCM正庚烷洗脱(35min)，然后用60％的DCM正庚烷溶液洗脱(15min)]纯化，得到标题化合物(97KK05b)(0.035g，43％)。1H-NMR(MeOD)δ2.30(quint，J＝6.7Hz，CH2)，3.43(t，J＝6.6Hz，CH2)，3.77(s，OCH3)，3.88(s，OCH3)，4.07(t，J＝6.8Hz，CH2)，6.47-6.37(m，2H)。
3.90 3-(3-溴丙基)-7-氟-3H-苯并噁唑-2-酮(97KK12a)7-氟-3H-苯并噁唑-2-酮(97KK09a)(0.186g，1.21mmol)、3-溴丙-1-醇(0.202g，1.45mmol)、偶氮二羧酸二乙酯(0.253g，1.45mmol)和溶于THF(4mL)的PPh3(0.381g，1.45mmol)按照GP11反应，通过使用IscoCombiFlash Sq 16×[4g硅胶柱，用0-50％的DCM正庚烷溶液洗脱(46min)，然后用50％的DCM正庚烷溶液洗脱(10min)]纯化得到标题化合物(97KK12a)(0.100g，30％)。1IH-NMR(CDCl3)δ2.32-2.26(m，CH2)，3.38(t，J＝6.1Hz，CH2)，3.94(t，J＝6.9Hz，CH2)，6.87-6.82(m，1H)，7.10-7.05(m，2H)；13C-NMR(CDCl3)δ29.8，30.8，41.4，104.4(J＝3.9Hz)，110.8(J＝16.8Hz)，124.8(J＝7.1Hz)，139.8(J＝14.5Hz)，133.8(J＝4.8Hz)，146.2(J＝250.3Hz)，154.0。
3.91 3-(3-溴丙基)-5，7-二氯-6-甲基-3H-苯并噁唑-2-酮(97KK12b)5，7-二氯-6-甲基-3H-苯并噁唑-2-酮(97KK09c)(0.239g，1.10mmol)、3-溴丙-1-醇(0.183g，1.32mmol)、偶氮二羧酸二乙酯(0.230g，1.32mmol)和溶于THF(4mL)的PPh3(0.346g，1.32mmol)按照GP11反应，通过使用IscoCombiFlash Sq 16×[4g硅胶柱，用0-50％的DCM正庚烷溶液洗脱(46min)，然后用50％的DCM正庚烷溶液洗脱(10min)]纯化得到标题化合物的粗产物(97KK12b)(0.051g)。
3.92 通用方法12(GP12)将杂环化合物(1当量)和NaI(2当量)溶到丙酮(1mL每毫摩尔)中50℃加热72h，然后冷却到室温，加入硫代硫酸钠水溶液(10-20mL)，然后所得产物在EtOAc(2×20-100mL)中萃取，干燥(K2CO3)有机层，过滤和真空浓缩后纯化。
3.93 1-(2-碘乙基)-1.3-二羟基苯并咪唑-2-酮(56NK93)按照GP12使用1-(2-氯乙基)-1，3-二羟基苯并咪唑-2-酮(178mg，0.905mmol)，粗产物通过使用Isco CombiFlash Sq 16×[4.1g硅胶柱，庚烷洗脱(5min)，0-40％的EtOAc庚烷溶液洗脱(20min)，然后用40％的EtOAc庚烷溶液洗脱(10min)]纯化，得到浅黄色油状的标题化合物(56NK93)(204mg，78％)。1H NMR(CDCl3)δ9.26(br.s，1H)，7.10(m，3H)，7.04(m，1H)，4.28(t，J＝7.6Hz，2H)，3.44(t，J＝7.6Hz，2H)；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝289.0。
3.94 1-(4-碘丁基)-1，3-二羟基苯并咪唑-2-酮(56NK94)
按照GP12使用1-(4-氯丁基)-1，3-二羟基苯并咪唑-2-酮(456mg，2.03mmol)，粗产物通过使用Isco CombiFlash Sq 16×[4.1g硅胶柱，庚烷洗脱(2min)，0-40％的EtOAc庚烷溶液洗脱(31min)，然后用40％的EtOAc庚烷溶液洗脱(15min)]纯化，得到浅黄色油状的标题化合物(56NK94)(491mg，77％)。1H NMR(CDCl3)δ9.28(br.s，1H)，7.10(m，3H)，7.02(m，1H)，3.92(m，2H)，3.25(m，2H)，1.92(m，4H)；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝317.0。
3.95 1-(3-碘丙基)-1，3-二羟基苯并咪唑-2-酮(56NK36)按照GP12使用1-(3-氯丁基)-1，3-二羟基苯并咪唑-2-酮(10.5g，50mmol)，粗产物从EtOAc中重结晶得到白色粉末状的标题化合物(56NK36)(12.15mg，80％)。1H NMR(CDCl3)δ9.93(br.s，1H)，7.11(m，1H)，4.00(t，J＝6.2Hz，2H)，3.22(t，J＝6.8Hz，2H)，2.34(pent，J＝6.8Hz，2H)；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝302.1。
3.96 1-(3-碘丙基)-3-甲基-1 3-二羟基苯并咪唑-2-酮(56NK85)按照GP12使用1-(3-氯丁基)-3-甲基-1，3-二羟基苯并咪唑-2-酮(852mg，3.79nmol)，粗产物通过使用Isco CombiFlash Sq 16×[10g硅胶柱，庚烷洗脱(1min)，0-40％的EtOAc庚烷溶液洗脱(25min)，然后40％的EtOAc庚烷溶液洗脱(10min)]纯化，得到浅黄色油状的标题化合物(56NK85)(1.02g，86％)。1H NMR(CDCl3)δ7.10(m，3H)，6.98(m，1H)，3.98(t，J＝6.8Hz，2H)，3.42(s，3H)，3.20(t，J＝6.8Hz，2H)，2.31(pent，J＝6.8Hz，2H)；13C NMR(CDCl3)δ154.30，130.01，129.23，121.28，107.48，107.47，41.59，32.40，27.06，2.17；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝317.0。
3.97 1-(2-氯乙基)-1，3-二羟基苯并咪唑-2-酮(56NK91)在氩环境中用干DMF(10mL)洗涤氢化钠(400mg，10mmol，60％的油溶液)，然后加入DMF(10mL)，溶解在DMF中的NaH浆状物在0℃、氩环境下缓慢的加到2-羟基苯并咪唑(1.34g，10mmol)的DMF(10mL)溶液中，0℃下搅拌反应物20min，然后缓慢加入溶于DMF(5mL)的1-氯-2-碘乙烷(1.90g，10mmol)，室温下搅拌反应液1.5h，然后加水(10mL)，用盐酸(2M，几滴)酸化反应液，然后用碳酸氢钠水溶液碱化，产物用EtOAc(3×30mL)萃取，有机层用硫代硫酸钠水溶液(10mL)、硫酸镁水溶液(4％，2×10mL)、盐水(10mL)洗涤，干燥(K2CO3)后，过滤和真空浓缩，然后通过使用Isco CombiFlash Sq 16×[10g硅胶柱，庚烷洗脱(5min)，0-40％的EtOAc庚烷溶液洗脱(35min)，然后用40％的EtOAc庚烷溶液洗脱(20min)]纯化，得到浅黄色油状的标题化合物(56NK91)(162mg，8％)。1HNMR(CDCl3)δ8.70(br.s，1H)，7.09(m，4H)，4.22(t，J＝6.5Hz，2H)，3.84(t，J＝6.5Hz，2H)；13C NMR(CDCl3)δ155.11，130.28，127.74，121.91，121.60，109.63，108.45，42.75，41.16。
3.98 1-(4-氯丁基)-1，3-二羟基苯并咪唑-2-酮(56NK92)在氩环境中用干DMF(10mL)洗涤氢化钠(400mg，10mmol，60％的油溶液)，然后加入DMF(10mL)。溶解在DMF中的NaH浆状物在0℃、氩环境下缓慢的加到溶于DMF(10mL)的2-羟基苯并咪唑(1.34g，10mmol)中，0℃下搅拌反应物20min，然后缓慢加入溶解在DMF(5mL)中的1-氯-4-碘丁烷(2.18g，10mmol)，室温搅拌反应液1.5h，然后加水(10mL)，用盐酸(2M，几滴)酸化反应物，然后用碳酸氢钠水溶液碱化，产物用EtOAc(3×30mL)萃取，有机层用硫代硫酸钠水溶液(10mL)、硫酸镁水溶液(4％，2×10mL)、盐水(10mL)洗涤，干燥(K2CO3)后，过滤和真空浓缩，然后通过使用Isco CombiFlash Sq 16×[10g硅胶柱，庚烷洗脱(5min)，0-40％的EtOAc庚烷溶液洗脱(35min)，然后用40％的EtOAc庚烷溶液洗脱(20min)]纯化，得到浅黄色油状的标题化合物(56NK92)(416mg，19％)。1HNMR(CDCl3)δ10.48(br.s，1H)，7.26-7.00(m，4H)，3.95(t，J＝6.8Hz，，2H)，3.59(t，J＝6.3Hz，2H)，1.97(m，2H)，1.87(m，2H)；13C NMR(CDCl3)δ158.88，130.08，128.14，121.56，121.25，109.82，107.74，44.32，39.88，29.53，25.66；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝225.2。
3.99 1-(3-氯丙基)-3-甲基-1，3-二羟基苯并咪唑-2-酮(56NK01)
室温下搅拌1-(3-氯丙基)-1，3-二羟基苯并咪唑-2-酮(2.10g，10mmol)、碘甲烷(1.5mL，25mmol)、氢氧化钠(2M，5mL，10mmol)和MeCN(10mL)混合物18h。加水(10mL)，产物用EtOAc(2×30mL)萃取，有机层用硫代硫酸钠水溶液(5mL)、盐水(10mL)洗涤，干燥(K2CO3)后，过滤和真空浓缩，然后通过使用Isco CombiFlash Sq 16×[35g硅胶柱，庚烷洗脱(1min)，0-50％的EtOAc庚烷溶液洗脱(40min)，然后用50％的EtOAc庚烷溶液洗脱(40min)]纯化，得到浅黄色油状的标题化合物(56NK01)(1.93g，86％)。1H NMR(CDCl3)δ7.10(m，3H)，6.98(m，1H)，4.06(t，J＝6.6Hz，2H)，3.85(t，J＝6.6Hz，2H)，3.42(s，3H)，2.25(pent，J＝6.6Hz，2H)；HPLC-MS(乙酸铵)[M+M]+＝225.1。
3.100 3-(4-氯丁基)-3H-1，3-二羟基苯并咪唑-2-硫酮(56NK132)将溶解在DMF(2mL)中的碘(127mg，0.5mmol)加到2-(4-氯代丁基磺酰基)苯并噁唑(697mg，2.88mmol)中，加热到125℃反应24h，然后冷却到室温，加入硫代硫酸钠水溶液(5mL)，产物用乙醚(3×30mL)萃取。有机相用硫酸镁水溶液(4％，2×10mL)、盐水(10mL)洗涤，干燥(K2CO3)后，过滤和真空浓缩，粗产物通过使用Isco CombiFlash Sq 16×[4.1g硅胶柱，庚烷洗脱(3min)，0-10％的EtOAc庚烷溶液洗脱(25min)，然后用10％的EtOAc庚烷溶液洗脱(2min)]纯化，得到白色粉末状的标题化合物(56NK132)(68mg，10％)。1H NMR(CDCl3)δ7.36(m，1H)，7.28(m，2H)，7.13(m，1H)，4.25(t，J＝7.2Hz，2H)，3.62(t，J＝6.2Hz，2H)，2.06(m，2H)，1.92(m，2H)。
3.101 1-(3-氯丙基)-1H-吲哚-2，3-二酮(85LM02).
向500mL的烧瓶中加入1H-吲哚-2，3-二酮(靛红)(3.62g，25mmol)、1-氯-3-碘丙烷(2.8mL，27mmol)和溶解在MeCN(200mL)的Cs2CO3(18g，55mmol)，40℃下搅拌混合物8小时，加入水(50mL)和EtOAc(50mL)，分离各相，用EtOAc(50mL)重新萃取水相，混合的有机层经Na2SO4干燥并蒸发至干燥。粗产物通过柱层析(SiO2；EtOAc/正庚烷1∶4)纯化得到标题化合物(85LM02)(4.2g，80％)。1H NMR(CDCl3)δ2.20(qv，2H)，3.60(t，2H)，3.90(t，2H)，7.00(d，1H)，7.15(t，1H)，7.55-7.65(m，2H)；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝224.2。
3.102 1-(3-碘丙基)-1H-吲哚-2，3-二酮(85LM05).
向50mL的烧瓶中加入化合物1-(3-氯丙基)-1H-吲哚-2，3-二酮(85LM02)(0.232g，1mmol)和溶解在丙酮(10mL)中的NaI(0.327g，2.2mmol)，50℃下搅拌混合物24小时，加入水(100mL)，分离各相，水相用丙酮(10mL)重新萃取，混合的有机相经Na2SO4干燥并蒸发至干燥得到标题化合物(85LM05)的粗提物(0.294g)。1H NMR(CDCl3)δ2.20(qv，2H)，3.20(t，2H)，3.80(t，2H)，7.0(d，1H)，7.15(t，1H)，7.55-7.65(m，2H)。
3.103 1-(1H-吲哚-3-基)丙-1-醇(85LM16B).
搅拌置于500mL烧瓶中，溶解于干THF(140mL)中的LiAlH4(2.48g，65mmol)悬浮液，缓慢加入溶解于干THF(20mL)的3-(1H-吲哚-3-基)丙酸(5.38g，28mmol)。将混合物加热到35℃，在35℃持续搅拌2小时然后在室温下过夜，以非常慢的速度小心地滴加水(20mL)，随后加入H2O/H2SO4(1∶1)(50mL)。向得到的混合物中加入NaOH(直至pH7)，分离两相，干燥有机相Na2SO4)并蒸发至干燥得到标题化合物(85LM16B)的粗产物(5.0g)。该物质不经进一步纯化直接用于下一步骤。1H NMR(CD3OD)δ1.92(qv，2H)，2.80(t，2H)，3.61(t，2H)，7.00(t，1H)，7.05(t，1H)，7.33(d，1H)，7.55(d，1H)。
3.104 甲苯-4-磺酸3-(1H-吲哚-3-基)丙酯(85LM17)将3-(1H-吲哚-3-基)丙-1-醇(85LM16B)粗产物(5.0g，29mmol)和嘧啶(10mL，160mmol)溶解于100mL烧瓶中的干THF(140mL)中，将混合物冷却到-78℃，缓慢加入溶解在干THF(10mL)中的对甲苯亚磺酸盐氯化物(10.9g，57mmol)，接着-78℃搅拌1h，然后在20分钟内加热到室温。得到的溶液依次用H2SO4(10mL，1M)，碳酸氢钠饱和水溶液(10mL)，水(10mL)洗涤，干燥有机相(Na2SO4)并蒸发至干燥得到标题化合物(85LM17)的粗产物(4.0g)。该物质不经进一步纯化直接用于下一步骤。
3.105 3-(3-溴-2-羟基丙烷基)-3H-苯并噻唑-2-酮(85LM04).
向50mL烧瓶中装入2-羟基苯并噻唑(0.650g，4.3mmol)、1，3-二溴-2-丙醇(0.22mL，2.2mmol)和溶解于MeCN(20mL)中的Cs2CO3(3.0g，9.2mmol)，40℃搅拌24小时，加入水(10mL)和EtOAc(10mL)，分离各相，水相用EtOAc(10mL)重新萃取，干燥混合的有机相(Na2SO4)并蒸发至干燥得到标题化合物(85LM04)的粗产物(0.3084g)。该物质不经进一步纯化直接用于下一步骤。
3.106 3-(3-氯-2-甲基-丙烷基)-3H-苯并噻唑-2-酮(85LM13).
向50mL的烧瓶中加入2-羟基苯并噻唑(0.603g，4.0mmol)、1-溴-3-氯-2-甲基丙烷(0.56mL，4.8mmol)和溶解于CH3CN(20mL)的Cs2CO3(2.86g，8.8mmol)，40℃搅拌24小时，加入水(10mL)和EtOAc(10mL)，分离各相，水相用EtOAc(10mL)重新萃取，干燥混合的有机相(Na2SO4)并蒸发至干燥，粗产物通过柱层析(SiO2；EtOAc/正庚烷1∶8)纯化得到标题化合物(85LM13)(0.769g，80％)。1H NMR(CDCl3)δ1.10(d，3H)，2.45(octet，1H)，3.55(d，2H)，3.90(dd，1H)，4.05(dd，1H)，7.10-7.20(m，2H)，7.35(t，1H)，7.40(d，1H)；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝242.1。
3.107 通用方法13(GP13)向100mL烧瓶中加入(R)-或(S)-3-溴-2-甲基丙醇(1当量)、2-羟基苯并噻唑(1当量)和溶解于MeCN(30mL)中的Cs2CO3(1当量)，50℃搅拌48小时，加入水(20mL)和EtOAc(20mL)，分离各相，水相用EtOAc(20mL)重新萃取，干燥混合的有机相(Na2SO4)并蒸发至干燥得到粗产物。该物质不经进一步纯化直接用于下一步反应。
3.108 3-((R)-3-羟基-2-甲基丙基-3H-苯并噻唑-2-酮(85LM72-60)
(S)-3-溴-2-甲基丙醇(0.760g，5.0mmol)、2-羟基苯并噻唑(0.751g，5.0mmol)和溶解于MeCN(30mL)中的Cs2CO3(1.6g，5.0mmol)按照GP13反应得到标题化合物的粗产物(85LM72-60)(1.3g)。
3.109 3-((S)-3-羟基-2-甲基丙基)-3H-苯并噻唑-2-酮(85LM89-76).
(R)-3-溴-2-甲基丙醇(0.760g，5.0mmol)、2-羟基苯并噻唑(0.751g，5.0mmol)和溶解于MeCN(30mL)中的Cs2CO3(1.6g，5.0mmol)按照GP13反应得到标题化合物的粗产物(85LM89-76)(1.3g)。
3.110 通用方法14(GP14)在100mL烧瓶中，将3-羟烷基-3H-苯并噻唑-2-酮(1当量)和嘧啶(4当量)溶解于干的DCM(50mL)中，将混合物搅拌并冷却到-78℃，然后加入溶解在干DMC(10mL)中的对-甲苯亚磺酸盐氯化物(5当量)，-78℃持续搅拌1小时，然后室温下搅拌2小时，得到的溶液依次用盐酸(10mL，1M)，碳酸氢钠饱和水溶液(10mL)，水(10mL)洗涤，干燥有机相(Na2SO4)并蒸发至干燥，粗产物经柱层析(SiO2；DCM)纯化。
3.111 甲苯-4-磺酸(R)-2-甲基-3-(2-氧-苯并噻唑-3-基)丙酯(85LM73-61)3-((R)-3-羟基-2-甲基丙基)-3H-苯并噻唑-2-酮(85LM72-60)(1.3g，2.8mmol)、嘧啶(0.900g，11.4mmol)和对甲苯亚磺酸氯化物(2.7g，14.2mmol)按照GP14反应得到标题化合物(85LM73-61)(0.90g，48％-2步)。1H NMR(CDCl3)δ1.0(d，3H)，2.45(m，4H)，3.80-3.90(m，2H)，3.90-4.00(m，2H)，7.0(d，1H)，7.15(t，1H)，7.25-7.35(m，3H)，7.40(d，1H)，7.75(d，2H)。
3.112 甲苯-4-磺酸(S)-2-甲基-3-(2-氧-苯并噻唑-3-基)丙酯(85LM90-77)3-((S)-3-羟基-2-甲基丙基)-3H-苯并噻唑-2-酮(85LM89-76)(1.3g，2.8mmol)、嘧啶(0.900g，11.4mmol)和对甲苯亚磺酸氯化物(2.7g，14.2mmol)按照GP14反应得到标题化合物(85LM90-77)(0.90g，46％-2步)。1H NMR(CDCl3)δ1.0(d，3H)，2.45(m，4H)，3.80-3.90(m，2H)，3.90-4.00(m，2H)，7.0(d，1H)，7.15(t，1H)，7.25-7.35(m，3H)，7.40(d，1H)，7.75(d，2H)。
3.113 3-(3-碘丙烷基)-3H-苯并噻唑-2-酮(61KS80)将3-(3-氯丙烷基)-3H-苯并噻唑-2-酮(62KK21)(1.58g，6.94mmol)溶解于丙酮中(10mL)，加入NaI(2.08g，13.9mmol)，加热混合物到50℃并搅拌18小时。加入饱和Na2S2O3水溶液(5mL)，然后萃取(EtOAc)，混合的有机相经干燥(Na2SO4)、过滤、真空浓缩得到无色油状的标题化合物(61KS80)(2.17g，98％)，该油状化合物经过长期放置结晶得到白色粉末，其纯度足以用于下一步骤。1H NMR(CDCl3)δ2.25(q，2H，J＝7.0Hz，-CH2CHCH2I)，3.22(t，2h，J＝7.0Hz，-CH2CH2CH2I)，4.04(t，2H，J＝7.0Hz，-CH2CH2CH2I)，7.13-7.46(m，4H，Ar)；13C NMR(CDCl3)0.0(-CH2CH2CH2I)，29.8(-CH2CH2CH2I)，41.7(-CH2CH2CH2I)，108.8，121.1，121.1，121.6，124.8，135.2(Ar)，168.3(C＝O)。
3.114 通用方法15(GP15)向4mL小瓶中加入3-氯烷基-3H-苯并噁唑-2-酮(1当量)、4-丁基哌啶(1当量)、NaI(0.100g，0.67mmol)和溶解于MeCN(1mL)中的K2CO3(0.075g，0.54mmol)，50℃摇晃20小时，将反应混合物冷却到室温，加入DCM(2mL)，加入异氰酸酯树脂(约3当量，1.1mmol/g)，将混合物在室温下静置24小时，通过纱布将混合物过滤到酸性离子交换柱上。用MeOH(2倍柱体积)洗柱子，然后使用10％的乙酸铵MeOH溶液(2倍柱体积)洗脱柱子得到产物，真空浓缩。
3.115 3-[2-(4-丁基哌啶-1-基)乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮(67KK20a).
3-(2-氯乙基)-3H-苯并噻唑-2-酮(67KK38)(0.043g，0.2mmol)和4-丁基哌啶(0.028g，0.2mmol)按照GP15反应得到标题化合物(67KK20a)(0.008g，13％)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝319.43.116 3-[2-(2-乙基哌啶-1-基)乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮(67KK17f)
3-(2-氯乙基)-3H-苯并噻唑-2-酮(62KK38)(0.032g，0.15mmol)和2-乙基哌啶(0.017g，0.15mmol)按照GP15反应得到标题化合物(67KK17f)(0.003g，7％)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝291.3。
3.117 3-[2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮(67KK20c)3-(2-氯乙基)-3H-苯并噻唑-2-酮(62KK38)(0.043g，0.2mmol)和4-甲基哌啶(0.020g，0.2mmol)按照GP15反应得到标题化合物(67KK20c)(0.008g，14％)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝277.3。
3.118 3-[3-(4-丁基哌啶-1-基)丙基]-3H-苯并噻唑-2-酮(67KK40d)3-(3-氯丙基)-3H-苯并噻唑-2-酮((62KK21)(0.046g，0.2mmol)和4-丁基哌啶(0.028g，0.2mmol)按照GP15反应得到标题化合物(62KK40d)(0.042g，63％)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝333.1。
3.119 3-[3-(2-乙基哌啶-1-基)丙基]-3H-苯并噻唑-2-酮(67KK01f)3-(3-氯丙基)-3H-苯并噻唑-2-酮(62KK21)(0.048g，0.21mmol)和2-乙基哌啶(0.022g，0.19mmol)按照GP15反应得到标题化合物(67KK01f)(0.015g，26％)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝305.1。
3.120 3-[3-(4-甲基哌啶-1-基)丙基]-3H-苯并噻唑-2-酮(67KK01g)3-(3-氯丙基)-3H-苯并噻唑-2-酮(62KK21)(0.048g，0.21mmol)和4-甲基哌啶(0.020g，0.20mmol)按照GP15反应得到标题化合物(67KK01g)(0.024g，41％)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝291.0。
3.121 3-[4-(4-丁基哌啶-1-基)丁基]-3H-苯并噻唑-2-酮(62KK40e)3-(4-氯丁基)-3H-苯并噻唑-2-酮(62KK29)(0.049g，0.20mmol)与4-丁基哌啶(0.028g，0.20mmol)按照GP15反应得到标题化合物(62KK40e)(0.032g，46％)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝347.1。
3.122 3-[4-(2-乙基哌啶-1-基)丁基]-3H-苯并噻唑-2-酮(67KK04f)
3-(4-氯丁基)-3H-苯并噻唑-2-酮(62KK29)(0.025g，0.10mmol)与2-乙基哌啶(0.011g，0.10mmol)按照GP15反应得到标题化合物(67KK04f)(0.015g，47％)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝319.1。
3.123 3-[4-(4-甲基哌啶-1-基)丁基]-3H-苯并噻唑-2-酮(67KK40g)3-(4-氯丁基)-3H-苯并噻唑-2-酮(62KK29)(0.025g，0.10mmol)与4-甲基哌啶(0.010g，0.10mmol)按照GP15反应得到标题化合物(67KK04g)(0.019g，62％)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝305.1。
3.124 3-[2-(4-丁基哌啶-1-基)乙基]-3H-苯并噁唑-2-酮(62KK40f)3-(2-氯乙基)-3H-苯并噻唑-2-酮(62KK39)(0.039g，0.20mmol)与4-丁基哌啶(0.028g，0.20mmol)按照GP15反应得到标题化合物(62KK40f)(0.014g，23％)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝303.1。
3.125 3-[2-(2-乙基哌啶-1-基)乙基]-3H-苯并噻唑-2-酮(67KK16-f)3-(2-氯乙基)-3H-苯并噁唑-2-酮(62KK39)(0.032g，0.16mmol)与2-乙基哌啶(0.017g，0.15mmol)按照GP15反应得到标题化合物(67KK16-f)(0.006g，15％)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝275.4。
3.126 3-[2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基]-3H-苯并噁唑-2-酮(67KK16-g)3-(2-氯乙基)-3H-苯并噁唑-2-酮(62KK39)(0.032g，0.16mmol)与4-甲基哌啶(0.015g，0.15mmol)按照GP15反应得到标题化合物(67KK16-g)(0.015g，38％)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝261.3。
3.127 3-[3-(4-丁基哌啶-1-基)丙基]-3H-苯并噁唑-2-酮(67KK40g)3-(3-氯丙基)-3H-苯并噁唑-2-酮(62KK30)(0.042g，0.20mmol)与4-丁基哌啶(0.028g，0.20mmol)按照GP15反应得到标题化合物(62KK40g)(0.033g，52％)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝317.3。
3.128 3-[3-(2-乙基哌啶-1-基)丙基]-3H-苯并噁唑-2-酮(67KK07-f)
3-(3-氯丙基)-3H-苯并噁唑-2-酮(62KK30)(0.021g，0.10mmol)和2-乙基哌啶(0.011g，0.10mmol)按照GP15反应得到标题化合物(67KK07-f)(0.013g，45％)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝289.1。
3.129 3-[3-(4-甲基哌啶-1-基)丙基]-3H-苯并噁唑-2-酮(67KK07-g)3-(3-氯丙基)-3H-苯并噁唑-2-酮(62KK30)(0.021g，0.10mmol)与4-甲基哌啶(0.010g，0.10mmol)按照GP15反应得到标题化合物(67KK07-g)(0.016g，58％)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝275.1。
3.130 3-[4-(4-丁基哌啶-1-基)丁基]-3H-苯并噁唑-2-酮(67KK40h)3-(4-氯丁基)-3H-苯并噁唑-2-酮(62KK28)(0.045g，0.20mmol)与4-丁基哌啶(0.028g，0.20mmol)按照GP15反应得到标题化合物(62KK40h)(0.031g，47％)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝331.2。
3.131 3-[4-(2-乙基哌啶-1-基)丁基]-3H-苯并噁唑-2-酮(67KK06-f)3-(4-氯丁基)-3H-苯并噁唑-2-酮(62KK28)(0.023g，0.10mmol)和2-乙基哌啶(0.011g，0.10mmol)按照GP15反应得到标题化合物(67KK06-f)(0.007g，23％)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝303.1。
3.132 3-[4-(4-甲基哌啶-1-基)丁基]-3H-苯并噁唑-2-酮(67KK016-g)3-(4-氯丁基)-3H-苯并噁唑-2-酮(62KK28)(0.023g，0.10mmol)与4-甲基哌啶(0.010g，0.10mmol)按照GP15反应得到标题化合物(67KK06-g)(0.009g，31％)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝289.1。
3.133 通用方法16(GP16)向4mL小瓶中加入3-(3-氯丙基)-3H-苯并噁唑-2-酮(1当量)、4-丁基哌啶(1.2当量)、NaI(0.100g，0.67mmol)和溶于MeCN(1mL)的K2CO3(0.075g，0.54mmol)，50℃摇晃20小时，将反应混合物冷却到室温，加水(1mL)，用EtOAc(2×1mL)萃取产物，将混合的有机层加到酸性离子交换柱中，用MeOH(2倍柱体积)洗柱子，然后使用含有10％乙酸铵的MeOH(2倍柱体积)洗脱柱子得到产物，在真空中浓缩。产物通过快速柱层析柱和/或制备性RP-HPLC纯化[条件固定相，Luna 15um C18；柱，250×21.2mm；流动相，20mL/min，H2O/MeCN，乙酸铵缓冲液(25nM)]。
3.134 3-[3-(4-丁基哌啶-1-基]丙基)-4-甲基-3H-苯并噁唑-2-酮(86KK25a)3-(3-氯丙基)-4-甲基-3H-苯并噁唑-2-酮(86KK21a)(0.063g，0.28mmol)和4-丁基哌啶(0.044g，0.31mmol)按照GP16反应。通过制备性RP-HPLC纯化得到标题化合物(86KK25a)(0.039g，42％)。1H NMR(CD3OD+CDCl3)δ0.87(t，J＝6.7Hz，CH3)，1.30-1.08(m，9H)，1.62(d，J＝11.9Hz，2H)，1.97-1.87(m，4H)，2.42(t，J＝7.2Hz，CH2)，2.55(s，CH3)，2.86(d，J＝11.7Hz，2H)，4.03(t，J＝7.0，CH2)，7.05-6.94(m，3H)；13C NMR(CD3OD+CDCl3)δ14.4，17.6，23.8，27.8，30.0，33.0，36.7，37.2，43.0，55.0，56.8，108.7，121.5，123.4，128.1，129.9，144.1，156.8；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝331.3(MH+)。
3.135 3-[3-(4-丁基哌啶-1-基]丙基)-5，7-二甲基-3H-苯并噁唑-2-酮(86KK25b)3-(3-氯丙基)-5，7-二甲基-3H-苯并噁唑-2-酮(86KK21b)(0.043g，0.18mmol)和4-丁基哌啶(0.028g，0.20mmol)按照GP16反应，通过制备性RP-HPLC纯化得到标题化合物(86KK25b)(0.032g，52％)。1H NMR(CD3OD+CDCl3)δ0.88(t，J＝6.5Hz，CH3)，1.27-1.11(m，9H)，1.64(d，J＝12.1Hz，2H)，1.98-1.87(m，4 H)，2.30(s，CH3)，2.35(s，CH3)，2.39-2.35(m，2H)，2.84(d，J＝11.7Hz，2H)，3.84(t，J＝6.7Hz，CH2)，6.75(s，1H)，6.81(s，1H)；13C NMR(CD3OD+CDCl3)δ14.4，14.4，21.6，23.8，25.6，29.9，33.0，36.6，37.2，41.5，54.9，56.7，107.9，120.8，125.5，131.8，134.9，140.3，156.6；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝345.3。
3.136 3-[3-(4-丁基哌啶-1-基]丙基)-6-甲基-3H-苯并噁唑-2-酮(86KK25c)3-(3-氯丙基)-6-甲基-3H-苯并噁唑-2-酮(86KK21c)(0.052g，0.23mmol)和4-丁基哌啶(0.035g，0.25mmol)按照GP16反应，通过制备性RP-HPLC纯化得到标题化合物(86KK25c)(0.014g，18％)。1H NMR(CD3OD+CDCl3)δ0.88(t，J＝7.0，CH3)，1.29-1.12(m，9H)，1.65(d，J＝11.1Hz，2H)，2.00-1.89(m，4H)，2.38(s，CH3)，2.41-2.38(m，2H)，2.86(d，J＝11.9Hz，2H)，3.87(t，J＝6.8，CH2)，7.06-7.04(m，3H)；13C NMR(CD3OD+CDCl3)δ14.4，21.4，23.7，25.6，29.9，32.9，36.6，37.1，41.5，54.8，56.7，109.5，111.3，125.4，129.9，133.9，143.9，156.4；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝331.3。
3.137 3-[3-(4-丁基哌啶-1-基]丙基)-5-甲基-3H-苯并噁唑-2-酮(86KK25d)3-(3-氯丙基)-5-甲基-3H-苯并噁唑-2-酮(86KK21d)(0.032g，0.14mmol)和4-丁基哌啶(0.021g，0.15mmol)按照GP16反应，通过制备性RP-HPLC纯化得到标题化合物(86KK25d)(0.022g，48％)。1H NMR(CD3OD+CDCl3)δ0.89(t，J＝7.0，CH3)，1.29-1.15(m，9H)，1.64(d，J＝10.6，2H)，1.98-1.67(m，4H)，2.37-2.41(m，2H)，2.39(s，CH3)，2.86(d，J＝11.9Hz，2H)，3.87(t，J＝6.9，CH2)，6.92-7.09(m，3H)；13C NMR(CD3OD+CDCl3)δ14.4，21.6，23.8，25.7，29.9，33.0，36.6，37.2，41.4，54.9，56.6，110.3，110.4，123.9，132.3，135.2，141.9，156.6；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝331.3。
3.138 5-叔丁基-3-[3-(4-丁基哌啶-1-基)丙基]-3H-苯并噁唑-2-酮(86KK25e)5-叔丁基-3-(3-氯丙基)-5-甲基-3H-苯并噁唑-2-酮(86KK21e)(0.056g，0.21mmol)和4-丁基哌啶(0.032g，0.23mmol)按照GP16反应，通过制备性RP-HPLC纯化得到标题化合物(86KK25e)(0.103g，50％)。1H NMR(CD3OD+CDCl3)δ0.88(t，J＝6.6Hz，CH3)，1.34-1.11(m，18H)，1.63(d，J＝11.3Hz，2H)，1.88-1.99(m，4H)，2.41(t，J＝7.2Hz，CH2)，2.86(d，J＝11.9Hz，2H)，3.91(t，J＝6.8Hz，CH2)，7.19-7.11，(m，3H)；13C NMR(CD3OD+CDCl3)δ14.4，23.7，25.7，29.9，32.0，33.0，35.7，36.6，37.1，41.4，54.9，56.8，107.0，110.0，120.4，132.0，141.7，148.9，156.7；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝373.3。
3.139 3-[3-(4-丁基哌啶-1-基)丙基]-6-氯-3H-苯并噁唑-2-酮(86KK25f)
3-(3-氯丙基)-6-氯-3H-苯并噁唑-2-酮(86KK21f)(0.138g，0.56mmol)和4-丁基哌啶(0.088g，0.62mmol)按照GP16反应，通过制备性RP-HPLC纯化得到标题化合物(86KK25f)(0.103g，53％)。1H NMR(CD3OD)δ0.89(t，J＝6.9，CH3)，1.31-1.08(m，9H)，1.62(d，J＝11.9，2H)，1.84-1.98(m，4H)，2.38(t，J＝7.0Hz，CH2)，2.83(d，J＝11.9Hz，2H)，3.89(t，J＝6.7Hz，CH2)，7.28-7.17(m，3H)；13C NMR(CD3OD)δ14.4，23.9，25.6，30.1，33.1，36.8，37.4，41.9，55.0，56.8，110.9，111.5，125.1，128.7，131.6，144.3，155.9；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝351.2。
3.140 3-[3-(4-丁基哌啶-1-基)丙基]-5-甲氧-3H-苯并噁唑-2-酮(86KK22i)3-(3-氯丙基)-5-甲氧基-3H-苯并噁唑-2-酮(86KK21i)(0.041g，0.17mmol)和4-丁基哌啶(0.027g，0.19mmol)按照GP16反应。通过制备性RP-HPLC纯化得到标题化合物(86KK22i)(0.103g，36％)。1H NMR(CD3OD+CDCl3)δ0.88(t，J＝6.9Hz，CH3)，1.28-1.13(m，9H)，1.65(d，J＝12.1Hz，2H)，1.98-1.89(m，4H)，2.39(t，J＝7.2Hz，CH2)，2.86(d，J＝11.9Hz，2H)，3.81(s，OCH3)，3.86(t，J＝69Hz，CH2)，6.67-6.65(m，1H)，6.77-6.76(m，1H)，7.11-7.09(m，1H)；13C NMR(CD3OD+CDCl3)δ14.3，23.7，25.6，29.8，32.9，36.5，37.1，41.4，54.8，56.4，56.6，96.9，108.1，110.9，132.9，137.7，156.8，158.1；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝347.1。
3.141 3-[3-(4-丁基哌啶-1-基)丙基]-5-氟-3H-苯并噁唑-2-酮(86KK22k)3-(3-氯丙基)-5-氟-3H-苯并噁唑-2-酮(86KK21k)(0.039g，0.17mmol)和4-丁基哌啶(0.027g，0.19mmol)按照GP16反应，通过制备性RP-HPLC纯化得到标题化合物(86KK22k)(0.032g，56％)。1H NMR(CD3OD)δ0.89(t，J＝7.0Hz，CH3)，1.29-1.09(m，9H)，1.64(t，J＝11.9Hz，2H)，1.99-1.86(m，4H)，2.38(t，J＝7.0Hz，CH2)，2.84(d，J＝11.7Hz，CH2)，3.89(t，J＝6.8Hz，CH2)，6.88-6.83(m，1H)，7.22-7.09(m，2H)；13C NMR(CD3OD)δ14.4，23.9，25.5，30.1，33.2，36.8，37.4，41.9，55.0，56.8，98.6(J＝30.3Hz)，109.4(J＝25.2Hz)，111.4(J＝9.7Hz)，133.7(J＝13.2Hz)，140.0(J＝2.3Hz)，156.7，161.1(J＝240.0Hz)；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝335.1。
3.142 3-[3-(4-丁基哌啶-1-基)丙基]-6-氟-3H-苯并噁唑-2-酮(97KK28)3-(3-氯丙基)-6-氟-3H-苯并噁唑-2-酮(86KK21j)(0.090g，0.39mmol)和4-丁基哌啶(0.070g，0.50mmol)按照GP16反应，通过制备性RP-HPLC纯化得到标题化合物(97KK28)(0.065g，50％)。1H NMR(CD3OD)δ0.89(t，J＝7.0，CH3)，1.29-1.09(m，9H)，1.64(d，J＝11.7，CH2)，1.99-1.86(m，4H)，2.38(t，J＝7.0Hz，CH2)，2.84(d，J＝11.9Hz，2H)，3.90(t，J＝6.9Hz，CH2)，7.02-6.96(m，1H)，7.21-7.10(m，2H)；13C(CD3OD)δ14.4，23.9，25.6，30.1，33.2，36.8，37.4，41.8，55.0，56.9，99.9(J＝29.4Hz)，110.4(J＝9.4 Hz)，111.4(J＝24.2Hz)，129.0(J＝1.9Hz)，144.1(J＝13.6Hz)，156.4，160.2(J＝240.0Hz)；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝335.3。
3.143 通用方法17(GP17)向4mL小瓶中加入3-(3-溴丙基)-3H-苯并噁唑-2-酮(1当量)、4-丁基哌啶(1.4当量)和溶于MeCN(1mL)的K2CO3(0.075g，0.54mmol)，60℃摇晃20小时，将反应混合物冷却到室温，加水(1mL)，用乙酸乙酯(2×1mL)萃取产物，将混合的有机层加到酸性离子交换柱中，用MeOH(2倍柱体积)洗柱子，然后使用含有10％氢氧化氨的MeOH(2倍柱体积)洗脱柱子得到产物。产物通过快速柱层析和/或制备性RP-HPLC纯化[条件固定相，Luna 15um C18；柱，250×21.2mm；流动相，20mL/min，H2O/MeCN，乙酸铵缓冲液(25nM)]。
3.144 3-[3-(4-丁基哌啶-1-基)丙基]-6-甲氧-3H-苯并噁唑-2-酮(97KK02a)3-(3-溴丙基)-6-甲氧基-3H-苯并噁唑-2-酮(97KK01a)(0.093g，0.56mmol)和4-丁基哌啶(0.086g，0.61mmol)按照GP17反应，通过制备性RP-HPLC纯化得到标题化合物(97KK02a)(0.114g，71％)。1H NMR(CD3OD)δ0.89(t，J＝6.1Hz，CH3)，1.27-1.12(m，9H)，1.64(d，J＝11.7Hz，2H)，1.99-1.88(m，4H)，2.39(t，J＝7.2Hz，CH2)，2.86(d，J＝11.5Hz，2H)，3.78(s，OCH3)，3.86(t，J＝6.6Hz，CH2)，7.10-6.78(m，3H)；13C NMR(CD3OD)δ14.4，23.9，25.7，30.1，33.1，36.8，37.4，41.6，55.0，56.5，56.9，98.3，126.0，144.7，156.7，157.8；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝347.3。
3.145 3-[3-(4-丁基哌啶-1-基)丙基]-5，7-二溴-3H-苯并噁唑-2-酮(97KK02b)3-(3-溴丙基)-5，7-二溴-3H-苯并噁唑-2-酮(97KK02b)(0.138g，0.47mmol)和4-丁基哌啶(0.069g，0.49mmol)按照GP17反应，通过制备性RP-HPLC纯化得到标题化合物(97KK02b)(0.152g，78％)。1H NMR(CD3OD+CDCl3)δ0.80(t，J＝6.6Hz，CH3)，1.18-1.06(m，9H)，1.61(d，J＝12.1Hz，2H)，1.95-1.89(m，4H)，2.38(t，J＝6.6Hz，CH2)，2.81(d，J＝11.7Hz，2H)，3.81(t，J＝6.6Hz，CH2)，7.34-7.28(m，2H)；13C NMR(CD3OD+CDCl3)δ14.3，23.4，24.8，29.6，32.4，36.0，36.7，41.7，54.4，55.8，103.5，112.1，117.6，128.4，134.0，140.7，154.5；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝473.0。
3.146 3-[3-(4-丁基哌啶-1-基)丙基]-7-甲基-3H-苯并噁唑-2-酮(97KK06a)3-(3-溴丙基)-7-甲基-3H-苯并噁唑-2-酮(97KK03a)(0.074g)的粗产物和4-丁基哌啶(0.052g，0.37mmol)按照GP17反应，通过制备性RP-HPLC纯化得到标题化合物(97KK06a)(0.056g)。1H NMR(CD3OD+CDCl3)δ0.87(t，J＝6.1Hz，CH3)，1.26-1.17(m，9H)，1.68(d，J＝12.1Hz，2H)，2.10-1.97(m，4H)，2.34(s，CH3)，2.53(t，J＝7.4Hz，CH2)，2.96(d，J＝11.3Hz，2H)，3.88(t，J＝6.8Hz)，6.97-6.93(m，2H)，7.11-7.08(m，1H)；13C NMR(CD3OD+CDCl3)δ14.3，14.4，23.6，23.8，25.1，29.7，32.2，36.0，36.8，41.2，54.5，56.2，107.1，121.2，124.7，125.0，131.6，142.1，156.1；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝331.3。
3.147 3-[3-(4-丁基哌啶-1-基)丙基]-7-异丙基-3H-苯并噁唑-2-酮(97KK06b)3-(3-溴丙基)-7-异丙基-3H-苯并噁唑-2-酮(97KK03a)(0.059g)的粗产物和4-丁基哌啶(0.039g，0.28mmol)按照GP17反应，通过制备性RP-HPLC纯化得到标题化合物(97KK06b)(0.044g)。1H NMR(CD3OD)δ0.88(t，J＝6.3Hz，CH3)，1.32-1.07(m，15H)，1.61(d，J＝12.1Hz，2H)，1.99-1.84(m，4H)，2.39(t，J＝7.0Hz，CH2)，2.83(d，J＝11.3Hz，2H)，3.19(sept，J＝6.8Hz，CH)，3.89(t，J＝6.7Hz，CH2)，7.03-7.00(m，2H)，7.17-7.13(M，1H)；13C NMR(CD3OD)δ14.4，22.8，23.9，25.7，29.9，30.1，33.2，36.9，37.4，41.8，55.0，57.0，107.7，121.3，125.2，132.3，132.3，141.4，156.5；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝359.3。
3.148 3-[3-(4-丁基哌啶-1-基)丙基]-5，7-二异丙基-3H-苯并噁唑-2-酮(97KK07a)3-(3-溴丙基)-5，7-二异丙基-3H-苯并噁唑-2-酮(97KK03c)(0.077g)的粗产物和4-丁基哌啶(0.040g，0.28mmol)按照GP17反应，通过制备性RP-HPLC纯化得到标题化合物(97KK07a)(0.056g)。1H NMR(CD3OD)δ0.88(m，CH3)，1.32-1.16(m，21H)，1.69(d，J＝12.1，2H)，2.17-2.01(m，4H)，2.60(t，J＝7.2，CH2)，3.03-2.92(m，3H)，3.15(sept，J 6.9Hz，CH)，3.90(t，J＝6.7Hz，CH2)，6.88(s，1H)，6.92(s，1H)；13C NMR(CD3OD)δ14.4，22.8，23.9，24.8，25.3，30.0，30.3，32.5，35.8，36.3，37.1，41.3，54.7，56.5，105.6，119.5，132.0，132.3，139.7，146.9，156.8；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝401.4。
3.149 3-[3-(4-丁基哌啶-1-基)丙基]-4，6-二甲氧-3H-苯并噁唑-2-酮(97KK07c)3-(3-溴丙基)-4，6-二甲氧基-3H-苯并噁唑-2-酮(97KK05b)(0.033g，0.10mmol)和4-丁基哌啶(0.024g，0.17mmol)按照GP17反应，通过制备性RP-HPLC纯化得到标题化合物(97KK07c)(0.023g，61％)。1H NMR(CD3OD)δ0.89(m，CH3)，1.27-1.13(m，9H)，1.66(d，J＝11.9Hz，2H)，2.03-1.95(m，4H)，2.47(t，J＝6.8Hz，CH2)，2.94(d，J＝10.6Hz，2H)，3.78(s，OCH3)，3.90(s，OCH3)，3.96(t，J＝6.8Hz，CH2)，6.54-6.46(m，2H)；13C NMR(CD3OD)δ14.4，23.8，24.1，29.9，30.2，35.0，36.3，53.8，53.9，54.1，56.5，115.3，125.0，129.6，130.6，131.1，159.3，161.1；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝3.77.3。
3.150 3-[3-(4-丁基哌啶-1-基)丙基]-7-氟-3H-苯并噁唑-2-酮(97KK13)
3-(3-溴丙基)-7-氟-3H-苯并噁唑-2-酮(97KK12a)(0.100g，0.36mmol)和4-丁基哌啶(0.095g，0.67mmol)按照GP17反应，通过快速柱层析(SiO2；DCM/MeOH 10∶1)和制备性RP-HPLC纯化得到标题化合物(97KK13)(0.078g，65％)。1H NMR(CD3OD)δ0.88(t，J＝6.9Hz，CH3)，1.29-1.07(m，9H)，1.61(d，J＝11.9Hz，2H)，1.99-1.84(m，4H)，2.39(t，J＝7.0Hz，CH2)，2.83(d，J＝11.7Hz，2H)，3.91(t，J＝6.8Hz，CH2)，6.97-6.92(m，1H)，7.6-7.03(m，1H)，7.22-7.17(m，1H)；13C NMR(CD3OD)δ14.4，23.9，25.5，30.0，33.1，36.8，37.4，42.3，55.0，56.9，106.3(J＝3.9Hz)，111.0(J＝17.1Hz)，125.8(J＝6.8Hz)，130.7(J＝14.2Hz)，135.3(J＝4.8Hz)，147.1(J＝247.4)，155.6；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝335.3。
3.151 3-[3-(4-丁基哌啶-1-基)丙基]-5，7-二氯-6-甲基-3H-苯并噁唑-2-酮(97KK16)3-(3-溴丙基)-5，7-二氯-6-甲基-3H-苯并噁唑-2-酮(97KKl2b)(0.051g)的粗产物和4-丁基哌啶(0.041g，0.29mmol)按照GP17反应，通过制备性RP-HPLC纯化得到标题化合物(97KK16)(0.016g)。1H NMR(CD3OD+CDCl3)δ0.88(t，J＝6.6Hz，CH3)，1.29-1.07(m，9H)，1.63(d，J＝12.1Hz，2H)，1.97-1.87(m，4H)，2.38(t，J＝7.2Hz，CH2)，2.44(s，CH3)，2.83(d，J＝11.7Hz，2H)，3.87(t，J＝6.7Hz，CH2)，7.27(s，1H)；13C NMR(CD3OD+CDCl3)δ14.4，16.7，23.8，25.2，29.9，32.9，36.5，37.2，42.0，54.8，56.4，109.5，117.0，129.0，130.8，131.7，139.5，155.2；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝399.2。
3.152通用方法18(GP18)向4mL的小瓶中加入3H-苯并噁唑-2-酮(1当量)、3-(4-丁基哌啶-1基)丙基-1-醇(1.2当量)、二乙基偶氮二羧酸酯(1.2当量)和溶于THF(4mL)的三苯基膦(1.2当量)，室温下摇晃20小时，向反应混合物加入水(1mL)，用EtOAc(2×1mL)萃取产物，将混合的有机层加到酸性离子交换柱中，用MeOH(2倍柱体积)洗柱子，然后使用含有10％氢氧化氨的MeOH(2倍柱体积)洗脱柱子得到产物。产物通过快速柱层析和/或制备性RP-HPLC纯化[条件固定相，Luna 15um C18；柱，250×21.2mm；流动相，20mL/min，H2O/MeCN，乙酸铵缓冲液(25nM)]。
3.153 3-(4-丁基哌啶-1基)丙-1-醇(92LH52)向4mL的小瓶中加入4-丁基哌啶(0.706g，5.0mmol)、3-溴丙-1-醇(0.694g，5.0mmol)和溶于MeCN(4mL)的K2CO3(0.967g，7.0mmol)，50℃下摇晃72小时，向反应混合物中加入水，产物用EtOAc萃取，混合的有机层先通过Na2SO4干燥，然后真空浓缩。所得物质不经纯化用于下反应步骤。
3.154 3-[3-(4-丁基哌啶-1-基)丙基]-5，7-二氯-6-乙基-3H-苯并噁唑-2-酮(97KK14)5，7-二氯-6-乙基-3H-苯并噁唑-2-酮(97KK10)(0.257g，1.11mmol)、3-(4-丁基哌啶-1基)丙-1-醇(0.272g，1.36mmol)、偶氮二羧酸二乙酯(0.232g，1.33mmol)和溶于THF(4mL)的PPh3(0.355g，1.35mmol)按照GP18反应，通过快速柱层析(SiO2；DCM/MeOH 20∶1)和制备性RP-HPLC纯化得到标题化合物(97KK14)(0.058g，13％)。1H NMR(CD3OD+CDCl3)δ0.87(t，J＝6.6Hz，CH3)，1.28-1.04(m，12H)，1.61(d，J＝11.9Hz，2H，1.95-1.85(m，4H)，2.38(t，J＝7.0Hz，CH2)，2.81(d，J＝11.7Hz，2H)，2.93(q，J＝7.4Hz，CH2)，3.87(t，J＝6.6Hz，CH2)，7.23(s，1H)；13C NMR(CD3OD+CDCl3)δ13.2，14.4，23.6，24.8，25.1，29.8，32.8，36.4，37.1，42.0，54.7，56.3，109.6，116.6，130.2，131.6，134.5，139.4，155.1。
3.155 5-溴-3-[3-(4-丁基哌啶-1-基)丙基]-7-氟-3H-苯并噁唑-2-酮(97KK15-a)5-溴-7-氟-3H-苯并噁唑-2-酮(97KK09b)(0.049g，0.21mmol)、3-(4-丁基哌啶-1-基)丙-1-醇(0.066g，0.33mmol)、偶氮二羧酸二乙酯(0.044g，0.25mmol)和溶于THF(2mL)的PPh3(0.071g，0.27mmol)按照GP18反应。通过快速柱层析(SiO2；DCM/MeOH 20∶1)和制备性RP-HPLC纯化得到标题化合物(97KK15-a)(0.019g，22％)。1H NMR(CD3OD+CDCl3)δ0.80(t，J＝6.8Hz，CH3)，1.23-1.04(m，9H)，1.58(d，J＝13.3Hz，2H)，1.90-1.81(m，4H)，2.30(t，J＝7.0Hz，CH2)，2.76(d，J＝11.7Hz，2H)，3.81(t，J＝6.7Hz，CH2)，7.20-7.06(m，2H)；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝413.2。
3.156 3-[3-(4-丁基哌啶-1-基)丙基]-6，7-二氟-3H-苯并噁唑-2-酮(97KK15-b)6，7-二氟-3H-苯并噁唑-2-酮(97KK11)(0.136g，0.79mmol)、3-(4-丁基哌啶-1-基)丙-1-醇(0.196g，0.98mmol)、偶氮二羧酸二乙酯(0.165g，0.95mmol)和溶于THF(2mL)的PPh3(0.389g，1.48mmol)按照GP18反应，通过快速柱层析(SiO2；DCM/MeOH 20∶1)和制备性RP-HPLC纯化得到标题化合物(97KK15-b)(0.063g，23％)。1H NMR(CD3OD)δ0.89(m，CH3)，1.31-1.05(m，9H)，1.64(d，J＝12.5Hz，2H)，2.00-1.87(m，4H)，2.42(t，J＝7.2，CH2)，2.86(d，J＝11.7Hz，2H)，3.91(t，J＝6.6Hz，CH2)，7.03-6.99(m，1H)，7.17-7.10(m，1H)；13C NMR(CD3OD)δ14.4，23.9，25.3，30.0，33.0，36.7，37.3，42.2，55.0，56.8，105.0(J＝4.6Hz，J＝7.7Hz)，112.7(J＝20.4Hz)，130.7，131.8(J＝4.6Hz，J＝10.8Hz)，136.8(J＝18.5Hz，J＝251.4Hz)，148.3(J＝10.0，J＝240.6Hz)，155.6；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝353.3。
3.157 3-[3-(4-丁基哌啶-1-基)丙基]-4，5，7-三氯-3H-苯并噁唑-2-酮(97KK29)4，5，7-三溴-3H-苯并噁唑-2-酮(97KK26)(0.342g，1.43mmol)、3-(4-丁基哌啶-1-基)丙-1-醇(0.280g，1.40mmol)、偶氮二羧酸二乙酯(0.299g，1.72mmol)和溶于THF(5mL)的PPh3(0.516g，1.97mmol)按照GP18反应，通过快速柱层析(SiO2；DCM/MeOH 20∶1)和制备性RP-HPLC纯化得到标题化合物(97KK29)(0.085g，14％)。1H NMR(CD3OD+CDCl3)δ0.88(t，J＝6.7Hz，CH3)，1.29-0.90(m，9H)，1.65(d，J＝13.5Hz，2H)，2.11-1.89(m，4H)，2.62(t，J＝7.0Hz，CH2)，2.96(d，J＝11.9Hz，2H)，4.23(t，J＝6.8Hz，CH2)，7.40(s，1H)；13C NMR(CD3OD+CDCl3)δ14.3，23.8，26.8，29.8，32.4，36.1，37.0，43.4，54.7，56.5，113.6，115.4，124.4，130.1，131.3，140.0，155.1；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝419.1。
3.158 3-[3-(4-丁基哌啶-1-基)丙基]-4-甲氧基-3H-苯并噁唑-2-酮(92LH60-1A)向4mL的小瓶中加入4-甲氧基-3H-苯并噁唑-2-酮(92LH58)(0.345g，0.73mmol)、3-(4-丁基哌啶-1-基)丙-1-醇(0.175g，0.88mmol)、偶氮二羧酸二乙酯(0.152g，0.88mmol)和溶于THF(4mL)的三苯基膦(0.230g，0.88mmol)，室温摇晃20小时，将反应混合物加到酸性离子交换柱中，用MeOH(2倍柱体积)洗柱子，然后使用含有10％氢氧化氨的MeOH(2倍柱体积)洗脱柱子得到产物。该产物通过快速柱层析(SiO2；EtOAc)和制备性RP-HPLC纯化[条件固定相，Luna 15um C 18；柱，250×21.2mm；流动相，20mL/min，H2O/MeCN，乙酸铵缓冲液(25nM)]得到标题化合物(92LH60-1A)(0.135g，53％)。1H NMR(CD3OD)δ0.88(t，J＝6.8Hz，CH3)，1.28-1.06(m，9H)，1.60(d，J＝10.9Hz，2H)，1.99-1.82(m，4H)，2.38(t，J＝7.0Hz，CH2)，2.84(d，J＝11.9Hz，2H)，3.92(s，OCH3)，3.98(t，J＝6.8Hz，CH2)，6.86-6.81(m，2H)，7.07-7.03(m，1H)；13C NMR(CD3OD)δ13.2，23.7，27.2，29.8，32.9，36.6，37.1，43.5，54.8，56.5，56.8，103.8，108.3，120.1，123.8，144.6，146.3，156.0；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝347。
3.159 3-[3-(4-丁基哌啶-1-基)丙基]-7-硝基-3H-苯并噁唑-2-酮(92LH60-2A)向4mL的小瓶中加入7-硝基-3H-苯并噁唑-2-酮(92LH59)(0.090g，0.5mmol)、3-(4-丁基哌啶-1-基)丙-1-醇(0.120g，0.60mmol)、偶氮二羧酸二乙酯(0.153g，0.60mmol)和溶于THF(4mL)的三苯基膦(0.230g，0.60mmol)，室温下摇晃20小时，将反应混合物加到酸性离子交换柱中，用MeOH(2倍柱体积)洗柱子，然后使用含有10％氢氧化氨的MeOH(2倍柱体积)洗脱柱子得到产物。该产物通过快速柱层析(SiO2；EtOAc)和制备性RP-HPLC纯化[条件固定相，Luna 15um C 18；柱，250×21.2mm；流动相，20mL/min，H2O/MeCN，乙酸铵缓冲液(25nM)]得到标题化合物(92LH60-2A)(0.067g，37％)。1H NMR(CD3OD)δ0.88(t，J＝6.6Hz，CH3)，1.60-0.98(m，9H)，1.81(d，J＝12.7Hz，2H)，2.01-1.84(m，4H)，2.41(t，J＝7.0Hz，CH2)，2.80(d，J＝11.7Hz，2H)，4.00(t，J＝6.8Hz，CH2)，7.42-7.38(m，1H)，7.62-7.59(m，1H)，7.90-7.88(m，1H)；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝362。
3.160 3-[3-(4-丁基哌啶-1-基)丙基]-5，7-二碘-3H-苯并噁唑-2-酮(92LH66)向4mL的瓶中加入5，7-二碘-3H-苯并噁唑-2-酮(92LH49)(0.166g，0.40mmol)、3-(4-丁基哌啶-1基)丙-1-醇(0.096g，0.48mmol)、偶氮二羧酸二乙酯(0.084g，0.48mmol)和溶于THF(4mL)的三苯基膦(0.126g，0.48mmol)，室温摇晃20小时，将反应混合物加到酸性离子交换柱中，用MeOH(2倍柱体积)洗柱子，然后使用含有10％氢氧化氨的MeOH(2倍柱体积)洗脱柱子得到产物。该产物通过制备性RP-HPLC纯化[条件固定相，Luna 15um C18；柱，250×21.2mm；流动相，20mL/min，H2O/MeCN，乙酸铵缓冲液(25nM)]得到标题化合物(92LH66)(0.068g，30％)。1H NMR(CD3OD)δ0.80(t，J＝7.0Hz，CH3)，1.20-1.12(m，9H)，1.53(d，J＝13.1Hz，2H)，1.91-1.80(m，4H)，2.33(t，J＝7.0Hz，CH2)，2.76(d，J＝11.7Hz，2H)，3.78(t，J＝6.5Hz，CH2)，7.68-7.47(m，2H)；13C NMR(CD3OD)δ14.4，23.9，25.0，30.1，33.1，36.7，37.4，42.2，55.0，56.6，74.6，87.8，118.9，133.9，139.6，145.6，154.7；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝569。
3.161 3-[3-(4-丁基哌啶-1-基)丙基]-4-甲基-7-异丙基-3H-苯并噁唑-2-酮(92LH75)向4mL的瓶中加入4-甲基-7-异丙基-3H-苯并噁唑-2-酮(92LH71)(0.100g，0.52mmol)、3-(4-丁基哌啶-1基)丙-1-醇(0.124g，0.62mmol)、偶氮二羧酸二乙酯(0.109g，0.62mmol)和溶于THF(4mL)的三苯基膦(0.164g，0.62mmol)，室温下摇晃20小时，将反应混合物加到酸性离子交换柱中，用MeOH(2倍柱体积)洗柱子，然后使用含有10％氢氧化氨的MeOH(2倍柱体积)洗脱柱子得到产物。该产物通过制备性RP-HPLC纯化[条件固定相，Luna 15um C18；250×21.2mm；流动相，20mL/min，H2O/MeCN，乙酸铵缓冲液(25nM)]得到标题化合物(92LH75)(0.100g，52％)。1H NMR(CD3OD)δ0.90(m，CH3)，1.33-1.21(m，15H)，1.76(d，J＝13.5Hz，2H)，2.08(quint，7.8Hz，CH2)，2.40-2.34(m，2H)，2.53(s，CH3)，2.82-2.78(m，2H)，3.19-3.14(m，3H)，4.08(t，J＝6.9Hz，CH2)，6.94-6.90(m，2H)；13C(CD3OD)δ14.4，17.4，22.7，23.8，27.0，29.4，29.9，31.9，35.8，36.9，42.4，54.5，56.1，119.0，121.1，128.2，129.6，130.0，141.6，157.0；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝373。
3.162 3-[3-(4-丁基哌啶-1-基)丙基]-7-甲基-4-异丙基-3H-苯并噁唑-2-酮(92LH77)向4mL的瓶中加入7-甲基-4-异丙基-3H-苯并噁唑-2-酮(92LH76)(0.066g，0.35mmol)、3-(4-丁基哌啶-1-基)丙-1-醇(0.084g，0.42mmol)、偶氮二羧酸二乙酯(0.073g，0.42mmol)和溶于THF(4mL)的三苯基膦(0.110g，0.42mmol)，室温下摇晃20小时，将反应混合物加到酸性离子交换柱中，用MeOH(2倍柱体积)洗柱子，然后使用含有10％氢氧化氨的MeOH(2倍柱体积)洗脱柱子得到产物。该产物通过制备性RP-HPLC纯化[条件固定相，Luna 15um C18；柱，250×21.2mm；流动相，20 mL/min，H2O/MeCN，乙酸铵缓冲液(25nM)]得到标题化合物(92LH77)(0.035g，27％)。1H NMR(CD3OD)δ0.90(t，J＝6.3Hz，CH3)，1.33-1.13(m，15H)，1.68(d，J＝12.7Hz，2H)，2.11-1.94(m，4H)，2.30(s，CH3)，2.58(t，J＝7.2Hz，CH2)，2.98(d，J＝11.5Hz，2H)，3.36-3.31(m，1H)，4.07(t，J＝7.0Hz，CH2)，7.10-6.93(m，2H)；13C NMR(CD3OD)δ14.2，14.4，23.9，24.4，26.9，28.1，30.0，32.7，36.4，37.2，43.5，55.0，56.7，118.8，122.4，125.5，127.8，130.6，142.6，157.3；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝373。
3.163 通用方法19(GP19)向4mL的瓶中加入3-氯烷基-3H-苯并噻唑-2-酮(1当量)、哌啶(1当量)、KI(1.3当量)和溶于MeCN(2mL)的K2CO3(1.3当量)，50℃下摇晃48小时，向反应混合物中加入水(1mL)，用EtOAc萃取产物，浓缩混合的有机层，产物通过快速柱层析(SiO2；EtOAC，MeOH/EtOAc 1∶4)纯化。
3.164 3-[5-(4-丁基哌啶-1-基)戊基]-3H-苯并噻唑-2-酮(107LH03-1)
3-(5-氯戊基)-3H-苯并噻唑-2-酮(107LH01)(0.203g，0.9mmol)、4-丁基哌啶(0.127g，0.9mmol)、KI(0.200g，1.2mmol)和溶于MeCN(2mL)的K2CO3(0.166g，1.2mmol)按照GP19反应，通过快速柱层析(SiO2；EtOAC，MeOH/EtOAc 1∶4)纯化得到标题化合物(107LH03-1)(0.173g，53％)。1HNMR(CD3OD)δ0.88(m，CH3)，1.38-1.19(m，11H)，1.76-1.50(m，6H)，1.94-1.89(m，2H)，2.28(t，J＝7.4Hz，CH2)，2.88(d，J＝10.8Hz，2H)，3.96(t，J＝7.0Hz，CH2)，7.23-7.14(m，2H)，7.36-7.32(m，1H)，7.48-7.46(m，1H)；13C NMR(CD3OD)δ14.5，23.9，25.7，27.0，28.5，30.1，32.9，36.7，37.3，43.5，54.9，59.8，112.3，123.5，123.7，124.3，127.7，138.4，171.4；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝361.3。
3.165 3-[5-(4-丙氧基哌啶-1-基)戊基]-3H-苯并噻唑-2-酮(107LH03-2)3-(5-氯戊基)-3H-苯并噻唑-2-酮(107LH01)(0.203g，0.9mmol)、4-丙氧基哌啶(0.129g，0.9mmol)、KI(0.200g，1.2mmol)和溶于MeCN(2mL)的K2CO3(0.166g，1.2mmol)按照GP19反应，通过快速柱层析(SiO2；EtOAC，MeOH/EtOAc 1∶4)纯化得到标题化合物(107LH03-2)(0.153g，47％)。1HNMR(CD3OD)δ0.90(t，J＝7.4Hz，CH3)，1.61-1.30(m，9H)，1.76-1.69(m，2H)，1.90-1.84(m，2H)，2.23-2.18(m，2H)，2.35-2.31(m，2H)，2.76-2.74(m，2H)，3.39-3.29(m，2H)，3.95(t，J＝7.2Hz，CH2)，7.22-7.14(m，2H)，7.36-7.32(m，1H)，7.48-7.46(m，1H)；13C NMR(CD3OD)δ11.0，24.2，25.6，27.0，28.4，31.6，43.5，51.9，59.2，70.6，112.3，123.5，123.7，124.4，127.7，138.4，171.5；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝363.3。
3.166 3-[6-(4-丁基哌啶-1-基)己基]-3H-苯并噻唑-2-酮(107LH04-1)3-(6-氯己基)-3H-苯并噻唑-2-酮(107LH02)(0.243g，0.9mmol)、4-丁基哌啶(0.127g，0.9mmol)、KI(0.200g，1.2mmol)和溶于MeCN(2mL)的K2CO3(0.166g，1.2mmol)按照GP19反应，通过快速柱层析(SiO2；EtOAC，MeOH/EtOAc 1∶4)纯化得到标题化合物(107LH04-1)(0.186g，55％)。1HNMR(CD3OD)δ0.88(m，CH3)，1.47-1.19(m，15H)，1.72-1.63(m，4H)，1.94-1.89(m，2H)，2.28(t，J＝7.4Hz，CH2)，2.88(d，J＝11.0Hz，2H)，3.94(t，J＝7.0Hz，CH2)，7.21-7.15(m，2H)，7.35-7.31(m，1H)，7.47-7.45(m，1H)；13C NMR(CD3OD)δ14.5，23.9，27.2，27.5，28.3，28.5，30.1，32.9，36.7，37.3，43.6，54.9，59.9，112.3，123.5，123.7，124.3，127.7，138.4，171.4；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝375.3。
3.167 3-[6-(4-丙氧基哌啶-1-基)己基]-3H-苯并噻唑-2-酮(107LH04-2)3-(6-氯己基)-3H-苯并噻唑-2-酮(107LH02)(0.243g，0.9mmol)、4-丙氧基哌啶(0.129g，0.9mmol)、KI(0.200g，1.2mmol)和溶于MeCN(2mL)的K2CO3(O.166g，1.2mmol)按照GP19反应，通过快速柱层析(SiO2；EtOAC，MeOH/EtOAc 1∶4)纯化得到标题化合物(107LH04-1)(0.159g，47％)。1HNMR(CD3OD)δ0.90(t，J＝7.4Hz，CH3)，1.89-1.34(m，15H)，2.32-2.17(m，4H)，2.73(br.s，2H)，3.39-3.30(m，2H)，3.94(t，J＝6.7Hz，CH2)，7.22-7.14(m，2H)，7.35-7.32(m，1H)，7.48-7.46(m，1H)；13C NMR(CD3OD)δ11.1，24.3，27.3，27.5，28.2，28.5，31.7，43.5，51.9，59.4，70.6，112.3，123.5，123.7，124.3，127.7，138.4，171.4；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝377.3。
3.168 通用方法20(GP20)向7mL的瓶中加入1-(3-氯丙基)-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮(210mg，1.0mmol)、胺(0.5mmol)、NaI(150mg，1.0mmol)、碳酸钠(106mg，1.0mmol)和MeCN(2mL)，60℃下摇晃18小时，反应液冷却到室温，加入水(1mL)，用乙酸乙酯(2×1mL)萃取产物，将有机层加到Varian SCX离子交换柱中，用MeOH(2倍柱体积)洗柱子，然后使用含有10％氢氧化氨的MeOH(2倍柱体积)洗脱柱子得到产物。在真空中浓缩溶解物，将其溶解于丙酮，干燥(K2CO3)、真空浓缩后进一步纯化。
3.169 1-{3-[4-(2-羟乙基)哌啶-1-基]丙基}-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮(45NK-55)用2-哌啶-4-基乙醇(65mg，0.5mmol)按照GP20进行反应，产物经IscoCombiFlash Sq 16×(4.1g硅胶柱，DCM(5min)洗脱，0-20％的MeOH DCM溶液洗脱(20min)，20％的MeOH DCM溶液洗脱(15min))纯化，然后入MeOH(2mL)和溶于乙醚(2M，0.2mL)的HCl，浓缩溶液得到如标题化合物(45NK-55)的氢氯化物盐(4mg)。1H NMR(CD3OD)δ1.44(m，2H)，1.52(q，2H)，1.74(m，1H)，1.95(br.d，2H)，2.17(m，2H)，2.86(br.t，2H)，3.08(m，2H)，3.45(br.d，2H)，3.61(t，2H)，4.01(t，2H)，7.14(m，3H)，7.19(m，1H)；LC-MS[M+H]+＝304.2。
3.170 1-[3-(3，5-二甲基哌啶-1-基)丙基]-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮(45NK-56)用3，5-二甲基哌啶(57mg，0.5mmol)按照GP20进行反应。加入MeOH(2mL)和溶于乙醚(2M，0.2mL)的HCl，浓缩溶液，产物用MeOH-醚重结晶得到如标题化合物(45NK-56)的氢氯化物盐(17mg)。1H NMR(CD3OD)δ0.95(d，1H)，0.97(d，4H)，1.21(d，1H)，1.41(dt，0.67H)，1.67(br.d，0.67H)，1.83-1.97(m，2H)，2.11(m，0.33H)，2.22(m，2H)，2.47(m，2H)，3.00(dd，09，33H)，3.17(m，2H)，3.36-3.45(m，2H)，3.96-4.08(m，2H)，7.16(m，3H)，7.21(m，1H)；LC-MS[M+H]+＝288.3(2个峰)。
3.171 1-[3-(4-甲基哌啶-1-基)丙基]-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮(45NK-58)用4-甲基哌啶(50mg，0.5mmol)按照GP20进行反应，产物经IscoCombiFlash Sq 16×(4.1g硅胶柱，DCM(5min)洗脱，0-15％的MeOH DCM溶液洗脱(20min)，15％的MeOH DCM溶液洗脱(15min))纯化，然后加入MeOH(2mL)和溶于乙醚(2M，0.2mL)的HCl，浓缩溶液得到如标题化合物(45NK-58)的氢氯化物盐(24mg)。1H NMR(CDCl3)δ0.93(d，3H)，1.54(m，1H)，1.62-1.75(m，4H)，2.28(tt，2H)，2.53(br.t，2H)，2.94(dd，2H)，3.31(br.d，2H)，3.94(t，2H)，6.99(m，3H)，7.09(m，1H)，10.2(br.s，1H)；LC-MS[M+H]+＝274.2。
3.172 1-[3-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)丙基]-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮(45NK-60)
用哌啶-4基MeOH(58mg，0.5mmo1)按照GP20进行反应，产物经IscoCombiFlash Sq 16×(4.1g硅胶柱，DCM(5min)洗脱，0-15％的MeOH DCM溶液洗脱(20min)，15％的MeOH DCM溶液洗脱(15min))纯化，然后加入MeOH(2mL)和溶于乙醚(2M，0.2mL)的HCl，浓缩溶液得到如标题化合物(45NK-60)的氢氯化物盐(28mg)。1H NMR(CD3OD)δ1.46(dq，2H)，1.69(m，1H)，1.92(br.d，2H)，2.16(tt，2H)，2.76(br.t，2H)，3.01(dd，2H)，3.40(m，2H)，3.43(d，2H)，4.00(t，2H)，7.08(m，3H)，7.20(m，1H)；LC-MS[M+H]+＝290.2。
3.173 1-{3-[4-(3-甲基亚丁基)哌啶-1-基]丙基}-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮(45NK70)用4-(3-甲基亚丁基)哌啶氢氯化物(95mg，0.5mmol按照GP20进行反应，产物经Isco CombiFlash Sq 16×(4.1g硅胶柱，DCM(5min)洗脱，0-15％的MeOH DCM溶液洗脱(20min)，15％的MeOH DCM溶液洗脱(15min))纯化。然后加入MeOH(2mL)和溶于乙醚(2M，0.2mL)的HCl，浓缩溶液得到如标题化合物(45NK70)的氢氯化物盐(10mg)。1H NMR(CD3OD)δ0.86(d，6H)，1.55(sept，1H)，1.86(t，2H)，1.96(tt，2H)，2.18(t，2H)，2.22(t，2H)，2.40(m，6H)，3.93(t，2H)，5.15(t，1H)，7.06(m，3H)，7.16(m，1H)；13C NMR(CD3OD)δ22.7，26.6，28.8，30.1，36.6，37.2，39.9，55.7，56.6，109.3，110.4，122.4，122.7，123.0，129.6，131.6，137.1，156.9；LC-MS[M+H]+＝328。
3.174 1-[3-(4-戊基哌啶-1基)丙基]-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮(45NK71)用4-戊基哌啶氢氯化物三氟乙酸盐(199mg，0.5mmol按照GP20进行反应，产物经Isco CombiFlash Sq 16×(4.1g硅胶柱，DCM(5min)洗脱，0-15％的MeOH DCM溶液洗脱(20min)，15％的MeOH DCM溶液洗脱(15min))纯化，然后加入MeOH(2mL)和溶于乙醚(2M，0.2mL)的HCl，浓缩溶液得到如标题化合物(45NK71)的氢氯化物盐(4mg)。1H NMR(CD3OD)δ0.88(t，3H)，1.14-1.35(m，11H)，1.66(br.d，2H)，1.95(m，4H)，2.42(dd，2H)，2.90(br.d，2H)，3.92(t，2H)，7.06(m，3H)，7.18(m，1H)；LC-MS[M+H]+＝330.3。
3.175 1-[3-(4-丁基哌啶-1-基)丙基]-3-甲基-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮(45NK110)1-(3-氯-丙基)-3-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(450mg，2.0mmol)、4-丁基-哌啶(282mg，2.0mmol)、NaI(300mg，2.0mmol)和碳酸钠(212mg，2.0mmol)溶于MeCN(5mL)，80℃下摇晃18小时，将反应液冷却到室温，加入水(5mL)，然后用乙酸乙酯(2×20mL)萃取产物，有机层经干燥(K2CO3)、过滤和真空浓缩后，通过Isco CombiFlash Sq 16×(10g硅胶柱，0-15％的MeOH DCM溶液洗脱(33min)，然后用15％的MeOH DCM洗脱(15min))纯化得到标题化合物(45NK110)(50mg)。加入HCl(4M的二噁烷溶液)形成氢氯化物盐，然后从MeOH-Et2O重结晶，经过滤、干燥得到白色沉淀。1H NMR(CD3OD)δ0.91(t，3H)，1.31(m，6H)，1.44(m，2H)，1.54(m，1H)，1.95(br.s，2H)，2.22(m，2H)，2.92(br.t，2H)，3.15(m，2H)，3.43(s，3H)，3.55(m，2H)，4.04(t，2H)，7.17(m，3H)，7.23(m，1H)；温度157.7-158.4℃。
3.176通用方法21(GP21)向反应容器中加入溶于DCM(0.3mL)的胺(0.10mmol)和溶于DMF(0.2m)的碘(0.12mmol)，然后再加入DCM(1mL)，室温下摇晃反应物72小时，然后加入异氰酸酯树脂(约50mg，1.1mmol/g)，室温下继续摇晃反应物24小时。过滤反应物，用MeOH(1mL)洗涤后加到经MeOH(2倍柱体积)预洗脱过的SCX离子交换柱上，用MeOH(2倍柱体积)洗柱子，然后用含有5％NH3水溶液的MeOH(1倍柱体积)洗脱产物，之后真空浓缩。产物经通用的制备性LC-MS步骤纯化，目的部分经真空浓缩得到目标产物。
3.177 1-(4-[4-环己基甲基-哌啶-1-基]丁基)-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮(56118NKB-cpd2)
4-(1-环己基甲基)哌啶(18mg，0.10mmol)和1-(4-碘丁基)-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮(38mg，0.12mmol)按照GP21反应得到标题化合物(56NK118-cpd2)的三氟乙酸盐(1.5mg)。HPLC-MS(乙酸胺)[M+H]+＝370.5。
3.178 1-(3-[4-环己基甲基-哌啶-1-基]丙基)-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮(56NK138-A1)4-(1-环己基甲基)哌啶(18mg，0.10mmol)和1-(3-碘丙基)-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮(36mg，0.12mmol)按照GP21反应得到标题化合物(56NK138-A1)的三氟乙酸盐(3.1mg)。HPLC-MS(乙酸胺)[M+H]+＝356.5。
3.179 1-(3-[4-(2-乙氧乙基)哌啶-1-基]丙基)-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮(56NK138-A2)4-(2-乙氧乙基)哌啶(16mg，0.10mmol)和1-(3-碘丙基)-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮(36mg，0.12mmol)按照GP21反应得到标题化合物(56NK138-A2)的三氟乙酸盐(3.7mg)。HPLC-MS(乙酸胺)[M+H]+＝332.4。
3.180 1-(3-[4-环己基甲基-哌啶-1-基]丙基)-3-甲基-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮(56NK138-B1)4-(1-环己基甲基)哌啶(18mg，0.10mmol)和1-(3-碘丙基)-3-甲基-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮(38mg，0.12mmol)按照GP21反应得到标题化合物(56NK138-B1)的三氟乙酸盐(1.3mg)。HPLC-MS(乙酸胺)[M+H]+＝370.5。
3.181 1-(3-[4-(2-乙氧乙基)哌啶-1-基]丙基)-3-甲基-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮(56NK138-B2)4-(2-乙氧乙基)哌啶(16mg，0.10mmol)和1-(3-碘丙基)-3-甲基-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮(38mg，0.12mmol)按照GP21反应得到标题化合物(56NK138-B2)的三氟乙酸盐(7.3mg)。HPLC-MS(乙酸胺)[M+H]+＝346.5。
3.182 3-(3-[4-环己基甲基-哌啶-1-基]丙基)-3H-苯并噻唑-2-酮(56NK138-C1)
4-(1-环己基甲基)哌啶(18mg，0.10mmol)和1-(3-碘丙基)-3H-苯并噻唑-2-酮(38mg，0.12mmol)按照GP21反应得到标题化合物(56NK138-C1)的三氟乙酸盐(2.2mg)。HPLC-MS(乙酸胺)[M+H]+＝373.4。
3.183 3-(3-[4-(2-乙氧乙基)-哌啶-1-基]丙基)-3H-苯并噻唑-2-酮(56NK138-C2)4-(2-乙氧乙基)哌啶(16mg，0.10mmol)和1-(3-碘丙基)-3H-苯并噻唑-2-酮(38mg，0.12mmol)按照GP21反应得到标题化合物(56NK138-C2)的三氟乙酸盐(2.5mg)。HPLC-MS(乙酸胺)[M+H]+＝349.4。
3.184 1-(3-[4-烯丙氧基-哌啶-1-基]丙基)-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮(56NK136-A4)4-(1-环己基甲基)哌啶(18mg，0.10mmol)和1-(3-碘丙基)-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮(36mg，0.12mmol)按照GP21反应得到标题化合物(56NK136-A4)的三氟乙酸盐(10.8mg)。1H NMR(CDCl3)δ8.17(br.s，1H)，7.03-7.26(m，4H)，5.93(ap.ddd，J＝17.2，10.4，5.5Hz，1H)，5.26(ap.ddd，J＝17.2，3.2，1.6Hz，1H)，5.15(ap.ddd，J＝10.4，2.8，1.4Hz，1H)，3.99(ap.dt，J＝5.5，1.7Hz，2H)，3.93(t，J＝6.8Hz，2H)，3.35(m，1H)，2.73(m，2H)，2.39(t，J＝7.1Hz，2H)，2.10(m，2H)，1.95(tt，J＝7.1，6.8，2H)，1.90(m，2H)，1.63(m，2H)；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝316.40。
3.185 1-(3-[4-烯丙基氧-哌啶-1-基]丙基)-3-甲基-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮(56NK136-B4)4-(2-乙氧乙基)哌啶(16mg，0.10mmol)和1-(3-碘丙基)-3-甲基-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮(38mg，0.12mmol)按照GP21反应得到标题化合物(56NK136-B4)的三氟乙酸盐(8.3mg)。1H NMR(CDCl3)δ7.07(m，3H)，6.97(m，1H)，5.93(ap.ddd，J＝17.2，10.4，5.5Hz，1H)，5.27(ap.ddd，J＝17.2，3.2，1.7Hz，1H)，5.15(ap.ddd，J＝10.4，3.0，1.8Hz，1H)，3.99(ap.dt，J＝5.5，1.7Hz，2H)，3.94(t，J＝6.9Hz，2H)，3.42(s，3H)，3.36(m，1H)，2.72(m，2H)，2.39(m，2H)，2.10(m，2H)，1.92(m，4H)，1.61(m，2H)；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝330.4。
3.186通用方法22(GP22)向反应容器中加入溶于DCM(0.3mL)的胺(0.10mmol)和溶于DMF(0.2m)的碘(0.12mmol)，加入DCM(1mL)，室温下摇晃反应液72小时，然后加入异氰酸酯树脂(约50mg，1.1mmol/g)，室温下摇晃反应液24小时。过滤反应液，MeOH(1mL)洗涤后加到经MeOH(2倍柱体积)预洗脱过的SCX离子交换柱上，用MeOH(2倍柱体积)洗柱子，然后用含有5％NH3水溶液的MeOH(1倍柱体积)洗脱产物，之后真空浓缩。产物经常规的制备性LC-MS步骤纯化，目的部分用氢氧化钠(2M)调到pH 12，该产物用EtOAc(3×5mL)萃取，有机层用盐水(5mL)洗、干燥(K2CO3)和真空浓缩得到目的产物。
3.187 1-(3-[4-甲基-哌啶-1-基]丙基)-3-甲基-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮(56NK125-A)4-甲基哌啶(10mg，0.10mmol)和1-(3-碘丙基)-3-甲基-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮(38mg，0.12mmol)按照GP22反应得到标题化合物(56NK125-A)(8.4mg)。1H NMR(CDCl3)δ7.07(m，3H)，6.96(m，1H)，3.94(t，J＝7.0Hz，2H)，3.41(s，3H)，2.84(m，2H)，2.37(m，2H)，1.93(m，4H)，1.61(m，2H)，1.34(m，1H)，1.24(m，2H)，0.92(d，J＝6.2Hz，3H)；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝288.4。
3.188 1-[2-(4-丁基哌啶-1-基)乙基]-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮(56NK117-A)4-丁基哌啶(14mg，0.10mmol)和1-(2-碘乙基)-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮(35mg，0.12mmol)按照GP22反应得到标题化合物(56NK117-A)(7.6mg)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝302.4。
3.189 1-[4-(4-丁基哌啶-1-基)丁基]-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮(56NK118-A)
4-丁基哌啶(14mg，0.10mmol)和1-(4-碘丁基)-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮(38mg，0.12mmol)按照GP22反应得到标题化合物(56NK118-A)(11.6mg)。1H NMR(CDCl3)δ9.02(br.s，1H)，7.06(m，3H)，7.01(m，1H)，3.90(t，J＝7.0Hz，2H)，2.89(m，2H)，2.37(m，2H)，1.89(m，2H)，1.79(m，2H)，1.64(m，4H)，1.23(m，9H)，0.88(m，3H)；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝330.4。
3.190 3-[4-(4-丁基哌啶-1-基)丁基]-3H-苯并噁唑-2-硫酮(56NK139C1)3-(4-氯丁基)-3H-苯并噁唑-2-硫酮(68mg，0.28mmol)和溶于丙酮(10mL)的NaI(210mg，1.4mmol)在50℃下加热72小时，然后冷却到室温，加入硫代硫酸钠水溶液(10mL)，产物用EtOAc(2×20mL)萃取，有机层经干燥(K2CO3)、过滤、真空浓缩，加入DCM(1mL)和溶于乙腈(0.2mL)的4-丁基哌啶(14mg，0.1mmol)，然后室温下摇晃反应液72小时，之后加入异氰酸酯树脂(约50mg，1.1mmol/g)，室温下摇晃反应液24小时，过滤反应物，MeOH(1mL)洗涤后加到经MeOH(2倍柱体积)预洗脱过的SCX离子交换柱上，用MeOH(2倍柱体积)洗柱子，然后用含有5％NH3水溶液的MeOH(1倍柱体积)洗脱产物，之后真空浓缩，产物经制备性LC/MS(方法TJ1)纯化，目的部分真空浓缩得到标题化合物(56NK139C1)的三氟乙酸盐(0.4mg)。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝347.4。
3.191 1-(3-[4-环己基哌啶-1-基]丙基]-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮(75NK58-A2)将溶于DCM(0.5mL)的4-环己基哌啶(33mg，0.20mmol)和MeCN(0.5mL)加到1-(3-碘丙基)-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮(76mg，0.24mmol)、K2CO3(66mg，0.48mmol)和NaI(72mg，0.48mmol)的混合物中，室温下搅拌反应36小时，然后加入硫代硫酸钠水溶液(5mL)，产物用EtOAc(2×10mL)萃取，有机层经干燥(K2CO3)、过滤、真空浓缩，加入MeOH(1mL)，将化合物加到经MeOH(2倍柱体积)预洗脱过的SCX离子交换柱上，用MeOH(2倍柱体积)洗柱子，然后用含有5％NH3水溶液的MeOH(1倍柱体积)洗脱产物，之后真空浓缩，产物经制备性LC/MS(方法TJ1)纯化，然后目的部分用氢氧化钠(2M)调到pH 12，该产物用EtOAc(3×5mL)萃取，有机层用盐水(5mL)洗、干燥(K2CO3)和真空浓缩得到标题化合物(75NK58-A2)(12.1mg)。1H NMR(CDCl3)δ9.25(br.s，1H)，7.07(m，4H)，3.93(t，J＝7.0Hz，2H)，2.93(m，2H)，2.40(m，2H)，1.98(pent，J＝7.0Hz，2H)，1.86(m，2H)，1.69(m，7H)，1.32-0.87(m，9H)；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝342.3。
3.192 1-(3-[4-环己基哌啶-1-基]丙基]-3H-苯并噻唑-2-酮(75NK58-B2)将溶于DCM(0.5mL)的4-环己基哌啶(33mg，0.20mmol)和MeCN(0.5mL)加到1-(3-碘丙基)-3H-苯并噻唑-2-酮(77mg，0.24mmol)、K2CO3(66mg，0.48mmol)和NaI(72mg，0.48mmol)的混合物中，室温下搅拌反应36小时，加入硫代硫酸钠水溶液(5mL)，产物用EtOAc(2×10mL)萃取，有机层经干燥(K2CO3)、过滤、真空浓缩，加入MeOH(1mL)，将化合物加到经MeOH(2倍柱体积)预洗脱过的SCX离子交换柱上，用MeOH(2倍柱体积)洗柱子，然后用含有5％NH3水溶液的MeOH(1倍柱体积)洗脱产物，之后真空浓缩，产物经制备性LC/MS(方法TJ1)纯化，然后目的部分用氢氧化钠(2M)调到pH 12，该产物用EtOAc(3×5mL)提取，有机层用盐水(5mL)洗、干燥(K2CO3)和真空浓缩得到标题化合物(75NK58-B2)(9.1mg)。1H NMR(CDCl3)δ9.25(br.s，1H)，7.07(m，4H)，3.93(t，J＝7.0Hz，2H)，2.93(m，2H)，2.40(m，2H)，1.98(pent，J＝7.0Hz，2H)，1.86(m，2H)，1.69(m，7H)，1.32-0.87(m，9H)；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝359.2。
3.193 1-(3-(4-丁基哌啶-1-基)丙基)-1H-吲哚-2，3-二酮(55LM03c)向50mL的烧瓶中加入4-丁基哌啶(0.042g，0.30mmol)、1-(3-碘丙基)-1H-吲哚-2，3-二酮(85LM05)(0.113g，0.36mmol)和溶于CH3CN(20mL)的K2CO3(0.062g，0.45mmol)，50℃搅拌24小时，加入水(10mL)和EtOAc(10mL)，分离各相，水相用EtOAc(10mL)重新萃取，混合的有机相先干燥(Na2SO4)然后蒸发至干燥，粗产物经过柱层析(SiO2；EtOAc/正庚烷1∶1+1％Et3N)纯化得到标题化合物(85LM03c)(0.012g，10％)。1H NMR(CDCl3)δ0.95(t，3H)，1.10-1.30(m，8H)，1.60(d，2H)，1.75-1.80(m，1H)，1.85-1.95(m，4H)，2.40(t，2H)，2.80(d，2H)，3.80(t，2H)，7.0(d，1H)，7.10(t，1H)，7.55-7.65(m，2H)；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝329.3。
3.194 1-(3-(4-丁基哌啶-1-基)丙基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(85LM12)化合物1-(3-(4-丁基哌啶-1-基)丙基)-1H-吲哚-2，3-二酮(85LM03c)(0.030g，0.09mmol)和含有10％Pd/C催化剂(0.016g)和70％高氯酸(0.014mL)的乙酸的混合物50℃下进行氢化反应20小时，除去催化剂(硅藻土过滤溶液，然后用乙醇洗)之后蒸发溶液，向剩余物中加水(10mL)和EtOAc(10mL)接着加氢氧化钠(1-2滴)直到pH7。分离EtOAc相并干燥(Na2SO4)，然后蒸发至干燥，粗产物通过柱层析(SiO2；EtOAc/正庚烷1∶3+1％Et3N)纯化得到标题化合物(85LM12)(0.001g，4％)。1H NMR(CDCl3)δ0.95(t，3H)，1.10-1.30(m，8H)，1.60(d，2H)，1.75-1.80(m，1H)，1.85-1.95(m，4H)，2.40(t，2H)，2.80(d，2H)，3.48(s，2H)，3.80(t，2H)，6.90-6.95(m，1H)，7.00-7.05(m，1H)，7.20-7.30(m，2H)；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝314.3。
3.195 3-(3-(4-丁基哌啶-1-基)丙基)-1H-吲哚(85LM18)向100mL的烧瓶中加入4-丁基哌啶(1.7g，12.0mmol)、甲苯-4-磺酰-3-(1H-吲哚-3-基)-丙基酯的粗产物和溶于CH3CN(20mL)的K2CO3(0.062g，0.45mmol)，50℃搅拌24小时，加水(10mL)和EtOAc(10mL)，分离各相，水相用EtOAc(10mL)重新萃取，混合的有机相干燥(Na2SO4)然后蒸发至干燥，粗产物用柱层析(SiO2；EtOAc/正庚烷1∶1+1％Et3N)纯化得到标题化合物(85LM18)(0.8g，10％-3步)。1H NMR(CDCl3)δ0.95(t，3H)，1.18-1.38(m，8H)，1.65(d，3H)，1.83-1.98(m，4H)，2.40(t，2H)，2.78(t，2H)，2.90(d，2H)，6.98(s，1H)，7.10(t，1H)，7.20(t，1H)，7.35(d，1H)，7.62(d，1H)；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝299.3。
3.196 3-(3-(4-丁基哌啶-1-基)丙基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(85LM23)
向10mL的烧瓶中加入溶解于DMSO(1mL)的3-(3-(4-丁基哌啶-1-基)丙基)-1H-吲哚(85LM18)(0.156g，0.52)，室温下搅拌，慢慢滴加浓盐酸(0.04mL，0.52mmol)，持续搅拌24小时，加入水(10mL)，然后加碳酸氢钠水溶液(10-20mL)直至pH7，随后用EtOAc(2×20mL)萃取，混合的有机相干燥(Na2SO4)后蒸发至干燥，产物粗提物用柱层析(SiO2；EtOAc/正庚烷1∶10)和制备性RP-HPLC(条件固定相，Luna 15um C18；柱，250×21.2mm；流动相，20mL/min，H2O/CH3CN，乙酸铵缓冲液(25nM))纯化得到标题化合物(85LM23)(0.002g，1％)。1H NMR(CDCl3)δ0.95(t，3H)，1.10-1.30(m，8H)，1.50-1.70(m，5H)，1.80-1.90(m，2H)，1.90-2.00(m，2H)，2.30(m，2H)，2.85(m，2H)，3.45(m，2H)，6.80(d，1H)，7.00(t，1H)，7.20-7.30(m，2H)；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝315.3。
3.197 通用方法23(GP23)向7mL密封的药瓶中加入4-丙氧基-哌啶(1当量)、氯烷基杂环(1当量)、NaI(2当量)和溶于MeCN(4mL)的K2CO3(当量)，50℃搅拌24小时，向混合物中注入水(20mL)，然后用EtOAc(2×20mL)提取萃取，混合的有机相用Na2SO4干燥后蒸发至干燥，产物粗提物经柱层析纯化(SiO2；MeOH/DCM 1∶20)。
3.198 3-(3-(4-丙氧基哌啶-1-基)丙基)-3H-苯并噁唑-2-酮(85LM37)3-(3-氯丙基)-3H-苯并噁唑-2-酮(62KK30)(0.200G，0.95mmol)、4-丙氧哌啶(0.138g，0.95mmol)、NaI(0.285g，1.90mmol)和K2CO3(0.262g，1.90mmol)按照GP23反应得到标题化合物(85LM37)(0.211g，70％)。1HNMR(CDCl3)δ0.95(t，3H)，1.50-1.65(m，4H)，1.80-1.90(m，2H)，1.95-2.00(m，2H)，2.00-2.10(m，2H)，2.40(t，2H)，2.65-2.75(m，2H)，3.20-3.30(m，1H)，3.40(t，2H)，3.90(t，2H)，7.05-7.15(m，2H)，7.15-7.25(m，2H)；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝319.3。
3.199 1-(3-(4-丁基哌啶-1-基)丙基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(85LM35)
1-(3-氯丙基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮)(0.200G，0.95mmol)、4-丙氧哌啶(0.138g，0.95mmol)、NaI(0.285g，1.90mmol)和K2CO3(0.262g，1.90mmol)按照GP23反应得到标题化合物(85LM35)(0.183g 60％)。1H NMR(CD3OD)δ0.95(t，3H)，1.50-1.65(m，2H)，1.75-1.85(m，2H)，1.95-2.05(m，2H)，2.15(m，2H)，2.85-3.00(m，4H)，3.10-3.20(m，2H)，3.40(t，2H)，3.55(m，1H)，4.00(t，2H)，7.05-7.15(m，3H)，7.20(d，1H)；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝318.3。
3.200 3-(3-(4-丁基-哌啶-1-基)-2-羟基-丙基)-3H-二氢-苯并噻唑-2-酮(85LM15)向50mL烧瓶中加入4-丁基哌啶(0.152g，1.1mmol)、3-(3-溴-2-羟丙基)-3H-苯并噻唑-2-酮的粗产物(85LM04)(0.308g)和溶于MeCN(10mL)中的K2CO3(0.295g，2.1mmol)，50℃搅拌24小时，加水(10mL)和EtOAc(10mL)，分离各相，水相用EtOAc(10mL)重新萃取，混合的有机相用Na2SO4干燥后蒸发至干燥，粗产物经柱层析纯化(SiO2；EtOAc/正庚烷1∶3)得到标题化合物(85LM15)(0.261g，28％-2步)。1H NMR(CDCl3)δ0.90-1.0(m，6H)，1.15-1.30(m，9H)，1.60-1.70(m，2H)，1.90(t，1H)，2.25(t，1H)，2.40(m，1H)，2.05(dd，1H)，2.75(d，1H)，2.90(d，1H)，3.90(dd，1H)，4.00-4.15(m，2H)，7.10-7.20(m，1H)，7.25-4.05(m，3H)；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝349.1。
3.201 通用方法24(GP24)向100mL烧瓶中加入哌啶(1当量)、3-(3-氯-2-甲基丙基)-3H-苯并噻唑-2-酮(85LM13)(1.2当量)、NaI(2当量)和溶于MeCN(30mL)中的K2CO3(2当量)，100℃搅拌5天，加水(20mL)和EtOAc(20mL)，分离各相，水相用EtOAc(20mL)重新萃取，混合的有机用Na2SO4干燥然后蒸发至干燥，粗产物经柱层析纯化(SiO2；EtOAc/正庚烷1∶3)。
3.202 3-(3-(4-丁基-哌啶-1-基)-2-甲基-丙基)-3H-苯并噻唑-2-酮(85LM14)
4-丁基哌啶(0.471g，3.3mmol)、3-(3-氯-2-甲基丙基)-3H-苯并噻唑-2-酮(0.964g，4.0mmol)、NaI(1.0g，6.7mmol)和K2CO3(0.93g，6.7mmol)按照GP24反应得到标题化合物(85LM14)(0.344g，25％)。1H NMR(CDCl3)δ0.90-1.0(m，6H)，1.15-1.30(m，9H)，1.55-1.65(m，2H)，1.80(t，1H)，1.95(t，1H)，2.15-2.30(m，3H)，2.70(d，1H)，2.90(d，1H)，3.80(dd，1H)，4.05(dd，1H)，7.10-7.20(m，2H)，7.30(t，1H)，7.40(d，1H)；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝347.3。
3.203 3-(3-(4-丙氧基-哌啶-1-基)-2-甲基-丙基)-3H-苯并噻唑-2-酮(85LM49B)4-丙氧基哌啶(79KS66)(0.150g，0.62mmol)、3-(3-氯-2-甲基丙基)-3H-苯并噻唑-2-酮(85LM13)(0.179g，0.74mmol)、NaI(0.185g，1.2mmol)和K2CO3(0.172g，1.2mmol)按照GP24反应得到标题化合物(85LM49b)(0.049g，23％)。1H NMR(CDCl3)δ0.90-1.0(m，6H)，1.45-1.60(m，4H)，1.80-1.90(m，2H)，2.00(t，1H)，2.10-2.30(m，4H)，2.60(m，1H)，2.80(m，1H)，3.20(m，1H)，3.40(t，2H)，3.80(dd，1H)，4.00(dd，1H)，7.10-7.20(m，2H)，7.30(d，1H)，7.40(d，1H)；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝349.2。
3.204 通用方法25(GP25)向100mL烧瓶中加入4-丁基哌啶(1当量)、甲苯-4-磺酰酯(1当量)和溶于MeCN(20mL)中的K2CO3(1当量)，40℃搅拌48小时，加水(20mL)和EtOAc(20mL)，分离各相，水相用EtOAc(20mL)重新萃取，混合的有机相用Na2SO4干燥后蒸发至干燥，产物粗提物经柱层析(SiO2；MeOH/DCM 1∶50)纯化。
3.205 3-(3-(4-丁基-哌啶-1-基)-(S)-3-羟基-2-甲基-丙基)-3H-苯并噻唑-2-酮(85LM74-62S)甲苯-4-磺酰(R)-2-甲基-3-(2-氧络苯并噻唑-3-基)-乙酯(85LM73-61)(0.900g，2.4mmol)、4-丁基哌啶(0.336g，2.4mmol)和K2CO3(0.30g，2.4mmol)按照GP25反应得到标题化合物(85LM74-62S)(0.450g，24％)。1H NMR(CDCl3)δ0.90-1.0(m，6H)，1.15-1.30(m，9H)，1.55-1.65(m，2H)，1.80(t，1H)，1.95(t，1H)，2.15-2.30(m，3H)，2.70(d，1H)，2.90(d，1H)，3.80(dd，1H)，4.05(dd，1H)，7.10-7.20(m，2H)，7.30(t，1H)，7.40(d，1H)；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝347.3。
3.206 3-(3-(4-丁基哌啶-1-基)-(R)-3-羟基-2-甲基丙基)-3H-苯并噻唑-2-酮(85LM91-78R)甲苯-4-磺酰(S)-2-甲基-3-(2-氧-苯并噻唑-3-基)-乙酯(85LM90-77)(0.900g，2.4mmol)、4-丁基哌啶(0.336g，2.4mmol)和K2CO3(0.30g，2.4mmol)按照GP25反应得到标题化合物(85LM91-78R)(0.450g，24％)。1H NMR(CDCl3)δ0.90-1.0(m，6H)，1.15-1.30(m，9H)，1.55-1.65(m，2H)，1.80(t，1H)，1.95(t，1H)，2.15-2.30(m，3H)，2.70(d，1H)，2.90(d，1H)，3.80(dd，1H)，4.05(dd，1H)，7.10-7.20(m，2H)，7.30(t，1H)，7.40(d，1H)；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝347.3。
3.207 通用方法26(GP26)3-(3-碘丙基)-3H-苯并噻唑-2-酮(61KS80)(1.2当量)、胺(1.0当量)和溶于MeCN/DCM(1∶2，3mL)的K2CO3混合物40℃下摇晃15小时，将该混合物冷却到室温，然后加入异氰酸树脂(ArgoNaut Technologies Inc.，PS-isocyanate，3当量)，之后静置18小时，面纱布过滤，接着用离子交换树脂(VarianBondElutO-SCX，H+)纯化，用含有2.5％NH4OH的MeOH洗脱，然后浓缩得到标题化合物。
3.208 3-[3-(3-戊-1-炔基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-2-烯-8-基)丙基]-3H-苯并噻唑-2-酮(79KS38-5)3-戊-1-炔基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯(79KS36-5)(0.033g，0.188mmol)、3-(3-碘丙基)-3H-苯并噻唑-2-酮(61KS80)(0.072g，0.226mmol)和K2CO3(0.052g，0.376mmol)按照GP26反应得到标题化合物(79KS38-5)(0.018g，26％)。1H NMR(CDCl3)δ0.98(t，3H，J＝7.5Hz，-CH2CH2CH3)，1.57(sixt，2H，J＝7.5Hz，-CH2CH2CH3)，1.59(ddd，1H，J＝6.8Hz，8.3Hz，J＝13.9Hz)，1.71(d，1H，J＝18.0Hz)，1.85(td，1H，J＝3.0Hz，J＝9.0Hz)，1.89-2.02(m，3H)，2.11(m，1H)，2.26(t，2H，J＝7.2Hz，-CH2CH2CH2-N(来自双环[3.2.1]-辛-2-烯-8基体系))，2.53(m，1H，J＝18.0Hz)，2.56-2.68(m，2H)，3.31(dd，1H，J＝4.5Hz，8.1Hz)，3.35(t，1H，J＝5.4Hz)，4.04(t，2H，J＝6.8Hz，N(来自Ar)-CH2CH2CH2-)，6.02(d，1H，J＝5.6Hz，H2(来自双环[3.2.1]-辛-2-烯-8-基体系)，7.01-7.44(m，4H，Ar)；13C NMR(CDC13)δ13.7，21.5，22.4，26.7，29.8，33.8，35.4，41.3，45.5，55.6，57.0，80.7，89.6，111.1，118.5，122.7，123.0，123.1，126.4，135.3，137.6，170.2。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝367.31。
3.209 3-[3-(3-己-1-炔基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-2-烯-8-基)丙基]-3H-苯并噻唑-2-酮(79KS38-6)3-己-1-炔基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯(79KS36-6)(0.049g，0.259mmol)、3-(3-碘丙基)-3H-苯并噻唑-2-酮(61KS80)(0.099g，0.311mmol)和K2CO3(0.072g，0.518mmol)按照GP26反应得到标题化合物(79KS38-6)(0.053g，54％)。1H NMR(CDCl3)δ0.90(t，3H，J＝7.0Hz，-CH3)，1.34-1.52(m，4H，-CH2CH2CH2CH3)，1.55(ddd，1H，J＝6.6Hz，9.0Hz，12.1Hz)，1.66(d，1H，J＝17.6Hz)，1.85(td，1H，J＝2.6Hz，10.8Hz)，1.86-1.97(m，3H)，2.06(m，1H)，2.26(t，2H，J＝7.2Hz，-CH2CH2CH2-N(来自双环[3.2.1]-辛-2-烯-8-基体系)，2.49(d，1H，J＝17.6Hz)，2.56(m，2H)，3.25(dd，1H，J＝4.6Hz，6.9Hz)，3.28(t，1H，J＝5.8Hz)，4.02(t，2Hz，J＝5.8Hz，N(来自Ar)-CH2CH2CH2-)，6.01(d，1H，J＝6.8Hz，H2(来自双环[3.2.1]-辛-2-烯-8-基体系)；13C NMR(CDCl3)δ13.8，19.2，22.2，26.8，29.3，31.1，33.9，35.4，41.3，45.6，55.5，56.9，80.7，89.4，111.1，118.4，122.7，123.0，123.1，126.4，135.7，137.7，170.1；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝381.32。
3.210 3-[3-(3-庚-1-炔基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-2-烯-8-基)丙基]-3H-苯并噻唑-2-酮(79KS38-7)
3-庚-1-炔基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯(79KS36-7)(0.051g，0.250mmol)、3-(3-碘丙基)-3H-苯并噻唑-2-酮(61KS80)(0.096g，0.300mmol)和K2CO3(0.069g，0.500mmol)按照GP26反应得到标题化合物(79KS38-7)(0.057g，58％)。1H NMR(CDCl3)δ0.90(t，3H，J＝7.1Hz，-CH2CH2CH2CH3)，1.24-1.40(m，4H)，1.44-1.54(m，2H)，1.59(ddd，1H，J＝5.5Hz，9.1Hz，13.1Hz)，1.72(d，1H，J＝18.0Hz)，1.84(td，1H，J＝2.8Hz，8.3Hz)，1.90-2.06(m，3H)，2.06-2.18(m，1H)，2.28(t，2H，J＝6.9Hz，-CH2CH2CH2N(来自双环[3.2.1]-辛-2-烯-8-基体系)，2.52(d，1H，J＝18.0Hz)，2.64(m，2H)，3.26-3.42(m，2H)，4.04(t，2H，J＝6.9Hz，N(来自Ar)-CH2CH2CH2-)，6.02(d，1H，J＝5.9Hz)，7.06-7.44(m，4H，Ar)；13C NMR(CDCl3)δ14.1，19.5，22.4，26.6，28.7，29.8，31.3，33.8，35.3，41.2，45.5，55.6，57.0，80.5和90.0(sp C′s)，111.1，118.6，122.6，123.3，126.4，137.6(Ar)，170.2(C＝O)；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝395.34。
3.211 3-{3-[3-(4-羟基-丁-1-炔基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-2-烯-8-基]丙基}-3H-苯并噻唑-2-酮(79KS38-2)4-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-丁-3-炔-1-醇(79KS36-2)(0.018g，0.102mmol)、3-(3-碘丙基)-3H-苯并噻唑-2-酮(61KS80)(0.039g，0.122mmol)和K2CO3(0.028g，0.204mmol)按照GP26反应得到标题化合物(79KS38-2)(0.022g，59％)。1H NMR(CDCl3)δ1.56(ddd，1H，J＝5.9Hz，9.3Hz，13.2Hz)，1.67(d，1H，J＝17.6Hz)，1.83(td，1H，J＝2.3Hz，9.1Hz)，1.87(m，6H)，2.02-2.15(m，1H)，2.51(m，1H，17.6Hz)，2.54-2.64(m，4H)，3.27(dd，1H，J＝4.7Hz，7.1Hz)，3.31(t，1H，J＝5.7Hz)，3.71(t，2H，J＝6.3Hz，-CH2CH2OH)，4.04(t，2H，J＝7.0Hz，N(来自Ar)-CH2CH2CH2-)，6.08(d，1H，J＝5.6Hz，H2(来自双环[3.2.1]-辛-2-烯-8-基体系)，7.10-7.44(m，4H，Ar)；13C NMR(CDCl3)δ24.0，26.8，29.9，33.8，35.3，41.3，45.7，55.5，57.0，61.3，82.7，85.4，111.1，117.9，122.7，123.0，123.1，126.4，136.9，137.7，170.2。HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝369.28。
3.212 3-{3-[3-(5-羟基-戊-1-炔基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-2-烯-8-基]丙基}-3H-苯并噻唑-2-酮(79KS38-3)5-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯-3-基)-戊-4-炔-1-醇(79KS36-3)(0.045g，0.235mmol)、3-(3-碘丙基)-3H-苯并噻唑-2-酮(61KS80)(0.090g，0.282mmol)和K2CO3(0.065g，0.470mmol)按照GP26反应得到标题化合物(79KS38-3)(0.059g，66％)。1H NMR(CDCl3)δ1.57(ddd，1H，J＝6.2Hz，9.4Hz，13.4Hz)，1.68(d，1H，J＝17.9Hz)，1.72-2.00(m，6H)，2.03-2.16(m，1H)，2.42(t，2H，J＝6.9Hz)，2.50(d，1H，17.9Hz)，2.54-2.63(m，2H)，3.28(td，1H，J＝4.8Hz，6.9Hz)，3.74(t，2H，J＝6.0Hz，-CH2CH2CH2OH)，4.40(t，2H，J＝7.2Hz，N(来自Ar)-CH2CH2CH2-)，6.04(d，1H，J＝4.5Hz)，7.10-7.44(m，4H，Ar)；13C NMR(CDCl3)δ16.2，26.8，29.9，31.6，33.8，35.3，41.3，45.6，55.5，57.0，62.0，81.3，88.5，111.1，118.2，122.7，123.0，123.1，126.4，136.0，137.6，170.2；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝383.30。
3.213 3-[3-(3-丙基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-丙基]-3H-苯并噻唑-2-酮(79KS83-2)将8-叔丁氧羟基-3-丙基8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷(79KS75)(0.012g，0.0474mmol)溶解于DCM(2mL)，随后边搅拌边加入TFA(0.5mL)，搅拌混合物直到起始原料完全转化，然后真空浓缩、碱化(2M NaOH)、萃取(EtOAc)、再次浓缩，得到的油状物质与3-(3-碘丙基)-3H-苯并噻唑-2-酮(61KS80)(0.018g，0.0569mmol)和K2CO3(0.013g，0.0948mmol)按照GP26反应得到标题化合物(79KS83-2)(0.011g，67％)。1H NMR(CDCl3)δ0.86(t，3H，7.2Hz，-CH2CH2CHH3)，1.10-1.20(m，2H)，1.20-1.42(m，4H)，1.42-1.50(m，2H)，1.50-1.66(m，3H)，1.80-1.98(m，4H)，2.38-2.50(m，2H)，3.05-3.15(m，2H)，4.05(t，2H，J＝6.6Hz，N(来自Ar)-CH2CH2CH2)，7.10-7.44(m，4H，Ar)；13C NMR(CDCl3)δ14.5，20.2，26.8，27.9，37.8，39.4，41.2，49.0，59.8，111.4，122.7，122.9，123.1，126.4，137.7；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝377.16。
3.214 3-[3-(3-丁基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-丙基]-3H-苯并噻唑-2-酮(79KS96-2)8-叔-丁氧羟基-3-丁基8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷(79KS92)(0.045g，0.168mmol)、3-(3-碘丙基)-3H-苯并噻唑-2-酮(61KS80)(0.064g，0.202mmol)和K2CO3(0.046g，0.336mmol)按照GP26反应得到标题化合物(79KS962)(0.019g，32％)。1H NMR(CDCl3)δ0.87(t，3H，J＝7.2Hz，-CH2CH2CH2CH3)，1.12-1.64(m，13H)，1.80-1.98(m，4H)，2.43(t，2H，J＝6.4Hz)，3.18(br s，2H)，4.05(t，2H，J＝6.3Hz，N(来自Ar)CH2CH2CH2)，7.10-7.43(m，4H，Ar)；13C NMR(CDCl3)δ14.3(-CH2CH2CH2CH3)，23.1，26.8，28.2，29.4，36.8，37.9，41.2，49.0，59.7，111.4，122.7，122.9，123.1，126.4，137.7，170.2(C＝O)；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝359.27。
3.215 3-[3-(3-戊基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-丙基]-3H-苯并噻唑-2-酮(79KS97-草酸盐)3-戊基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷(79KS95)(0.118g，0.651mmol)、3-(3-碘丙基)-3H-苯并噻唑-2-酮(61KS80)(0.064g，0.781mmol)和K2CO3(0.046g，1.30mmol)按照GP26反应得到(79KS97)(0.161g，66％)，将该产物溶于Et2O中制备得到草酸盐，然后加入溶于Et2O的草酸溶液(相当于所得产物的1.1当量)从而使MeOH含量达到最小，过滤得到标题化合物(79KS97-草酸盐)。记录游离碱的NMR。1H NMR(CDCl3)δ0.88(t，3H，J＝6.9HzCH2CH2CH2CH2CH3)，1.17-1.38(m，8H)，1.38-1.48(m，2H)，1.56-1.75(m，3H)，1.86-2.00(m，4H)，2.08-2.22(m，2H)，2.43(t，2H，J＝6.7Hz)，3.18(br s，2H)，4.07(t，2H，J＝6.9Hz，N(来自Ar)CH2CH2CH2)，7.12-7.43(m，4H，Ar)；13C NMR(CDCl3)δ14.3(-CH2CH2CH2CH2CH3)，22.9，26.9，27.3，28.3，28.5，32.2，35.7，38.6，41.2，48.9，58.9，111.3，122.7，123.0，123.1，126.4，137.7，170.2(C＝O)；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝373.28。
3.216 3-[3-(3-己基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-丙基]-3H-苯并噻唑-2-酮(79KS83-8)
8-叔-丁氧羰基-3-己基8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(79KS81)(0.031g，0.105mmol)、3-(3-碘丙基)-3H-苯并噻唑-2-酮(61KS80)(0.040g，0.126mmol)和K2CO3(0.029g，0.210mmol)按照GP26反应得到标题化合物(79KS838)(0.035g，86％)。1H NMR(CDCl3)δ0.82-0.94(t，3H，J＝6.8Hz，-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，1.10-1.37(m，12H)，1.40-1.62(m，5H)，1.80-1.95(m，4H)，2.40(t，2H，6.2Hz)，3.18(br s，2H)，4.04(t，2H，J＝6.8Hz，N(来自Ar)-CH2CH2CH2)，7.08-7.44(m，4H，Ar)；13C NMR(CDCl3)δ14.3(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，22.9，26.8，27.0，27.1，28.3，29.7，32.1，37.2，38.1，41.3，49.0，59.7，111.3，122.7，122.9，123.1，126.4，137.8，170.2(C＝O)；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝387.27。
3.217 3-[3-(3-亚丁基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-丙基]-3H-苯并噻唑-2-酮(61KS91-1)0℃下向溶于干THF(10mL)的溴化丁基膦的浆状物中搅拌加入BuLi(2.66mL，1.6M的溶液，4.26mmol)，混合物温度升至室温，再搅拌2小时，然后在0℃逐滴加入溶于干THF(5mL)的N-Boc-托品酮(0.960g，4.26mmol)，将反应混合物缓慢加热到室温，之后搅拌过夜，得到的异质混合物经过滤和真空浓缩，然后用DCM进行柱层析得到双环的胺32HS95(0.032g，3％)，将其溶解于DCM/TFA(1∶1，2mL)，然后浓缩，向得到的浆状物中加2M NaOH(5mL)，然后用DCM萃取混合物，混合的有机相经干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩处理，将得到的产物与3-(3-碘丙基)-3H-苯并噻唑-2-酮(61KS80)(0.046g，0.145mmol)和K2CO3(0.033g，0.242mmol)按照GP26反应得到标题化合物(61KS91-1)(0.025g，58％)。1H NMR(CDCl3)δ0.88(t，3H，J＝7.2Hz，＝CHCH2CH2CH3)，1.35(sixt，2H，J＝7.2Hz，＝CHCH2CH2CH3)，1.43(t，1H，J＝8.6Hz)，1.55(t，1H，J＝8.6Hz)，1.76-1.92(m，5H)，1.97(quint，2H，J＝7.2Hz)，2.22(d，1H，J＝14.4Hz)，2.27(d，1H，J＝14.4Hz)，2.50-2.64(m，3H)，3.24-3.35(m，2H)，4.01(t，2H，7.0Hz，N(来自Ar)-CH2CH2CH2)，5.22(t，1H，J＝7.4Hz)，7.20-7.42(m，4H，Ar)；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝357.40。
3.218 3-[3-(4-甲氧甲基-哌啶-1-基)-丙基]-3H-苯并噻唑-2-酮(61KS89-草酸盐)向溶于DCM(2mL)的1-叔丁氧羰基-4-甲氧甲基-哌啶(61KS83)(0.088g，0.385mmol)溶液中搅拌加入TFA(2mL)。起始反应物完全转化后，将混合物碱化(2M NaOH)，然后用DCM萃取，混合的有机相经干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩处理后，将粗产物与3-(3-碘丙基)-3H-苯并噻唑-2-酮(61KS80)(0.147g，0.462mmol)和K2CO3(0.106g，0.770mmol)反应得到标题化合物(61KS89)(0.086g，67％)。将产物溶于Et2O中制备得到草酸盐，然后加入溶于Et2O的草酸溶液(相当于所得产物的1.1当量)从而使MeOH含量达到最小，过滤得到标题化合物(61KS89-草酸盐)。记录游离碱的NMR。1H NMR(CDCl3)δ1.23(dq，2H，J＝3.9Hz，12.1Hz)，1.48-1.63(m，1H)，1.64-1.73(m，2H)，1.83-1.95(m，4H)，2.35(t，2H，J＝6.9Hz)，2.84(m，2H，J＝11.8Hz)，3.19(d，2H，J＝7.2Hz，-CH2OCH3)，3.30(s，3H，-CH2OCH3)，3.97(t，2H，J＝7.2Hz，N(来自Ar)-CH2CH2CH2)，7.07-7.40(m，4H，Ar)；13C NMR(CDCl3)δ25.3，29.5，36.4，41.3，53.7，55.7，59.0，78.2(-CH2OCH3)，111.O，122.7，123.0，123.19，126.4，137.6，170.1(C＝O)；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝321.36。
3.219 3-[3-(4-乙氧甲基-哌啶-1-基)-丙基]-3H-苯并噻唑-2-酮(61KS91-3-草酸盐)向溶于DCM(2mL)的1-叔丁氧羟基-4-乙氧甲基-哌啶(61KS90)(0.071g，0.292mmol)溶液中搅拌加入TFA(2mL)。起始反应物完全转化后，将混合物碱化(2MNaOH)，然后用DCM萃取，混合的有机相经干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩处理，然后粗产物与3-(3-碘丙基)-3H-苯并噻唑-2-酮(61KS80)(0.112g，0.350mmol)和K2CO3(0.067g，0.484mmol)按照GP26反应得到标题化合物(61KS91-3)(0.048g，49％)。将产物溶于Et2O中制备得到草酸盐，然后加入溶于Et2O的草酸溶液(相当于所得产物的1.1当量)从而使MeOH含量达到最小，过滤得到标题化合物(61KS91-3-草酸盐)。记录游离碱的NMR。1H NMR(CDCl3)δ1.16(t，3H，J＝7.0Hz，-CH2OCH2CH3)，1.41(dq，2H，J＝4.2Hz，12.6Hz)，1.56-1.70(m，1H)，1.74-1.82(m，2H)，2.05(quint，2H，J＝7.0Hz，N(来自Ar)-CH2CH2CH2)，2.13(td，2H，J＝2.8Hz，11.8Hz)，2.57(t，2H，J＝7.0Hz，N(来自Ar)-CH2CH2CH2)，3.04(m，2H，J＝11.2Hz)，3.22(d，2H，J＝6.2Hz，-CH2OCH2CH3)，3.43(q，2H，J＝7.0Hz，-CH2OCH2CH3)，4.00(t，2H，J＝7.0Hz，N(来自Ar)-CH2CH2CH2)，7.10-7.40(m，4H，Ar)；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝335.39。
3.220 3-{3-[4-(2-甲氧乙基)-哌啶-1-基]-丙基}-3H-苯并噻唑-2-酮(61KS91-2-草酸盐)向溶于DCM(2mL)的1-叔丁氧羟基-4-(2-甲氧乙基)-哌啶(61KS86)(0.100g，0.410mmol)溶液中搅拌加入TFA(2mL)，起始反应物完全转化后，将混合物碱化(2M NaOH)，然后用DCM萃取，混合的有机相经干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩处理后，将粗产物与3-(3-碘丙基)-3H-苯并噻唑-2-酮(61KS80)(0.157g，0.492mmol)和K2CO3(0.113g，0.820mmol)按照GP26反应得到标题化合物(0.089g，65％)，将产物溶于Et2O中制备得到草酸盐，然后加入溶于Et2O的草酸溶液(相当于所得产物的1.1当量)从而使MeOH含量达到最小，过滤得到标题化合物(61KS91-2-草酸盐)。记录游离碱的NMR。1H NMR(CDCl3)δ1.23(dq，2H，J＝12.1Hz)，1.31-1.43(m，1H)，1.49(q，2H，J＝6.3Hz，-CH2CH2OCH3)，1.62-1.70(m，2H)，1.85-1.96(m，4H)，2.37(t，2H，J＝7.3Hz，N(来自Ar)-CH2CH2CH2)，2.80-2.88(m，2H，J＝12.0Hz)，3.30(s，3H，-CH2CH2OCH3)，3.38(t，2H，J＝6.3Hz，-CH2CH2OCH3)，3.98(t，2H，J＝7.3Hz，N(来自Ar)-CH2CH2CH2)，7.08-7.40(m，4H，Ar)；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝335.39。
3.221 通用方法27(GP27)向溶于DCM(2mL)的Boc-保护的胺(1当量)溶液中加入TFA(2mL)，然后真空浓缩，将残余的浆状物溶解于MeCN(3mL)，之后加入3-(3-氯丙基)-3H-苯并噻唑-2-酮(61KS67)(0.046g，0.204mmol，1.3当量)、NaI(0.031g，0.204mmol，1.3当量)和Na2CO3(0.083g，0.785mmol，5当量)，反应混合物80℃摇晃18h，再加入过量的环己基异氰酸酯(4.0当量)，80℃继续摇晃30min，然后将反应混合物加到离子交换柱上(VarianBondElut-SCX，H+)，用含有2.5％NH4OH的MeOH洗脱，蒸发溶剂得到目的产物。用Et2O抽提上述产物，然后加入溶于Et2O的草酸(1.1当量)溶液，过滤得到白色沉淀，然后干燥。记录游离碱的NMR光谱。
3.222 3-{3-[4-(丙-2-烯-1-氧基)-哌啶-1-基]-丙基}-3H-苯并噻唑-2-酮(61KS69-草酸盐)1-叔丁氧羰基-4-(丙-2-烯-1-氧)-哌啶(104KS20)(0.038g，0.157mmol)按照GP27反应得到标题化合物(61KS69-草酸盐)(0.040g，77％)。1H NMR(CDCl3)δ1.54-1.65(m，2H)，1.80-1.94(m，5H)，2.06(td，J＝2.0Hz，11Hz)，2.36(t，2H，7.0Hz)，2.66-2.75(m，2H)，3.34(sept，1H，J＝4.3Hz)，3.96-4.04(m，4H)，5.14(ddt，1H，J＝1.5Hz，J＝11Hz，-OCH2CH＝CHcHt)，5.26(ddt，1H，J＝1.8Hz，17.6Hz，-OCH2CH＝CHcHt)，5.91(ddt，1H，J＝5.5Hz，11Hz，17.6Hz，-OCH2CH＝CHcHt)，7.10-7.42(m，4H，Ar)；13C NMR(CDCl3)δ25.4，31.7，41.2，51.5，55.2，69.0和74.8(C4和-OCH2CH＝CHcHt)，111.0，116.7，122.8，123.0，123.1，126.4，135.6，137.6(Ar)，170.2(C＝O)；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝333.35。
3.223 3-[3-(4-丙氧-哌啶-1-基)-丙基]-3H-苯并噻唑-2-酮(61KS70-草酸盐)1-叔丁氧羰基-4-丙氧-哌啶(104KS21)(0.049g，0.200mmol)按照GP27反应得到标题化合物(61KS70-1-草酸盐)(0.056g，80％)。1H NMR(CDCl3)δ0.90(t，3H，J＝7.1Hz，-OCH2CH2CH3)，1.50-1.63(m，4H)，1.82-1.95(m，4H)，2.06(td，2H，J＝2.4Hz，10.8Hz)，2.35(t，2H，J＝6.8Hz)，2.70(dt，2H，J＝4.8Hz，8.0Hz)，3.26(sept，1H，J＝4.3Hz)，3.37(t，2H，J＝6.8Hz)，3.99(t，2H，J＝7.0Hz)，7.09-7.42(m，4H，Ar)；13C NMR(CDCl3)δ10.9(-OCH2CH2CH3)，23.5，25.3，31.4，41.1，51.4，55.2，69.8和74.9(-OCH2CH2CH3和C4)，111.1，122.8，122.9，123.2，126.5，137.5(Ar)，170.3(C＝O)；HPLC-MS(乙酸铵)[M+M]+＝335.37。
3.224 3-[3-(4-异丁氧-哌啶-1-基)-丙基]-3H-苯并噻唑-2-酮(61KS70-2-草酸盐)1-叔丁氧羰基-4-(异丁氧)-哌啶(61KS66)(0.051g，0.200mmol)按照GP27反应得到标题化合物(61KS70-2-草酸盐)(0.059g，85％)。1H NMR(CDCl3)δ0.89(d，6H，J＝6.6Hz，-OCH2CH(CH3)3)，1.52-1.63(m，2H)，1.81(nonet，1H，J＝6.9Hz，-OCH2CH(CH3)3)，1.82-1.89(m，2H)，1.90(quint，2H，7.0Hz，N(来自Ar)-CH2CH2CH2-)，2.65(td，2H，J＝2.3Hz，10.9Hz)，2.35(t，2H，J＝7.0Hz，N(来自Ar)-CH2CH2CH2-)，2.68(m，2H)，3.17(d，2H，J＝6.9Hz，-OCH2CH(CH3)3)，3.20-3.28(m，1H)，3.99(t，2H，J＝7.0Hz，N(来自Ar)-CH2CH2CH2-)，7.10-7.42(m，4H，Ar)；13C NMR(CDC13)δ19.7(-OCH2CH(CH3)3)，25.5，29.0，31.7，41.2，51.5，55.3，75.1和75.2(C4和-OCH2CH(CH3)3)，111.0，122.7，123.0，123.1，126.4，137.7(Ar)，170.1(C＝O)；HPLC-MS(乙酸铵)[M+H]+＝349.1。
3.225 3-[3-(4-环丁基甲氧基-哌啶-1-基)-丙基]-3H-苯并噻唑-2-酮(61KS70-3-草酸盐)1-叔丁氧羰基-4-(环丁基甲氧基)-哌啶(61KS51)(0.054g，0.200mmol)按照GP27反应得到标题化合物(61KS70-3-草酸盐)(0.044g，61％)。1H NMR(CDCl3)δ1.53-1.64(m，2H)，1.64-1.75(m，2H)，1.78-1.97(m，5H)，1.98-2.20(m，3H)，2.39(t，2H，J＝6.9Hz)，2.52(sept，1H，J＝7.4Hz，-OCH2CH(CH2CH2CH2))，2.67-2.76(m，2H)，3.22-3.30(m，1H)，3.39(d，2H，J＝7.4Hz，-OCH2CH(CH2CH2CH2)，3.99(t，2H，J＝6.9Hz)，7.09-7.41(m，4H，Ar)；13C NMR(CDC13)δ18.8(-OCH2CH(CH2CH2CH2))，25.3(-OCH2CH(CH2CH2CH2))，31.4，34.2，35.6，41.2，51.4，55.2，72.8和74.9(-OCH2CH(CH2CH2CH2)和C4)，111.1，122.7，122.9，123.2，126.4，137.6(Ar)，170.2(C＝O)。
权利要求
1.式I的化合物或其药学上可接受的盐或其前药， 其中X选自C、O、N和S；Z选自CH和N；Y选自＝O、＝N和＝S或其互变异构体；SPU是一个间隔单元以在Z和N之间产生间距d，其中-SPU-是二价基团，选自-(CR6R7)n-A-和-C3-8-环烷基-，其中n为1-5，如1、2、3、4或5，A缺失或是任意取代的-C3-8-环烷基；N与R1和R2一起形成杂环，其中所述的杂环选自全氢化吖辛因、全氢化吖庚因、哌啶、吡咯烷、吖丁啶、氮丙啶和8-氮杂双环[3.2.1]辛烷，其中所述杂环被一个或多个取代基R4取代，R4选自卤原子、C1-8-烷基、C3-8-环烷基、C1-8-烷氧基、C1-8-烷羰基、C1-8-亚烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、C1-6-烷氧亚氨基和C1-6-烷氧氨基，其中的每一个可任意地被取代基R5取代，其中所述取代基R4至少有一个是R4’，R4’选自C1-8-烷基、C3-8-环烷基、C1-8-烷氧基、C1-8-烷羰基、C1-8-亚烷基，其中的每一个可任意地被取代基R5取代；R5选自氢、卤原子、羟基、C1-8-烷基、C1-8-烷氧基、C3-8-环烷基、C3-8-杂环基、C1-8-烷羰基、C1-8-亚烷基、C2-8-烯基和C2-8-炔基；Rx可以缺失或选自氢、任意取代的C1-8-烷基、任意取代的C3-8-环烷基、任意取代的C2-8-烯基、任意取代的C2-8-炔基、CH2-N(R5)(R5)、CH2-OR5、CH2-SR5、CH2-O-C(＝O)R5、CH2-O-C(＝S)R5；R3可以存在0-4次，选自卤原子、羟基、任意取代的C1-8-烷基、C1-8-烷氧基，任意取代的C1-8-亚烷基，任意取代的C2-8-烯基，任意取代的C2-8-炔基，任意取代的芳基，任意取代的杂芳基、任意取代的C3-8-环烷基，任意取代的C3-8-杂环基和任意取代的C1-8-烷羰基；R6和R7各自独立任意地选自氢、卤原子、羟基、任意取代的C1-8-烷基、C1-8-烷氧基、任意取代的C1-8-亚烷基、任意取代的C2-8-烯基、任意取代的C2-8-炔基、任意取代的芳基、任意取代的杂芳基、任意取代的C3-8-环烷基、任意取代的C3-8-杂环基和任意取代的C1-8-烷羰基。
2.权利要求1的化合物，其中Z是N。
3.权利要求2的化合物，其中X选自N、S和O。
4.权利要求3的化合物，其中-Y是＝O。
5.权利要求1的化合物，其中N(R1)R2选自在2位上至少有一个取代基R4的哌啶，在3位上至少有一个取代基R4的哌啶，在4位上至少有一个取代基R4的哌啶。
6.权利要求5的化合物，其中N(R1)R2选自在4位上至少有一个取代基R4的哌啶。
7.权利要求1-6任意一项的化合物，其中N(R1)R2是 其中R4选自氢、羟基、卤原子、C1-8-烷基、C3-8-环烷基、C1-8-烷氧基、C1-8-烷羰基、C1-8-亚烷基、C2-8-烯基和C2-8-炔基，其中的每一个可任意地被取代基R5取代，其中的R4′选自C1-8-烷基、C1-8-烷氧基、C3-8-环烷基、C1-8-亚烷基、C2-8-烯基和C2-8-炔基，其中的每一个可任意地被取代基R5取代，R5选自氢、卤原子、羟基、C1-8-烷基、C3-8-环烷基、C1-8-亚烷基、C2-8-烯基和C2-8-炔基。
8.权利要求7的化合物，其中R4是氢。
9.权利要求1-8任意一项的化合物，其中R4′选自C1-8-烷基、C1-8-烷氧基、C3-8-环烷基、C1-8-亚烷基，其中的每一个可任意地被取代基R5取代。
10.权利要求1-9任意一项的化合物，其中R4选自C3-8-烷基、C3-8-烷氧基、C3-8-亚烷基，其中的每一个可任意地被取代基R5取代，其中R5选自氢、卤原子、羟基和C1-8-烷基。
11.权利要求1-10任意一项的化合物，其中R4选自任意被取代的丁基、任意被取代的戊基、任意被取代的丙氧基和3-(C1-8-烷基)-亚丁基。
12.权利要求1-11任意一项的化合物在治疗或预防人类精神疾病或失常中的应用。
13.权利要求1-11任意一项的化合物在治疗或预防人类与眼内压增加有关的疾病或失常的应用。
14.权利要求1中的化合物，其中X选自O、N和S；Z是N；Y是＝O或其互变异构体；SPU是一个间隔单元以在Z和N之间产生间距d，其中-SPU-选自-(CR6R7)n-A-，n为3，A缺失；N与R1和R2一起形成被一个或多个取代基R4取代的哌啶环，R4选自羟基、卤原子、C1-8-烷基、C3-8-环烷基、C1-8-烷氧基、C1-8-烷羰基、C1-8-亚烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、C1-6-烷氧亚氨基和C1-6-烷氧氨基，其中的每一个可任意地被取代基R5取代；其中所述取代基R4至少有一个是R4′，R4′选自C1-8-烷基、C3-8-环烷基、C1-8-烷氧基、C1-8-亚烷基，其中的每一个可任意地被取代基R5取代；R5选自氢、卤原子、羟基、C1-8-烷基、c1-8-烷氧基、C3-8-环烷基、C3-8-杂环基、C1-8-烷羰基、C1-8-亚烷基、C2-8-烯基和C2-8-炔基；Rx可以缺失或选自氢、任意取代的C1-8-烷基；R3可以存在0-4次，选自卤原子，羟基，任意取代的C1-8-烷基、C1-8-烷氧基，任意取代的C1-8-亚烷基，任意取代的C2-8-烯基，任意取代的C2-8-炔基，任意取代的芳基，任意取代的杂芳基、任意取代的C3-8-环烷基，任意取代的C3-8-杂环基和任意取代的C1-8-烷羰基；和R6和R7各自独立任意地选自氢，卤原子，羟基，任意取代的C1-8-烷基、C3-8-环烷基。
15.一种含有权利要求1的化合物和药学可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
16.一种增加类胆碱受体活性的方法，该方法包括用有效量的至少一种式I化合物或其药学可接受的盐或前药与类胆碱受体或含有类胆碱受体的系统接触， 其中X选自C、O、N和S；Z选自CH和N；Y选自＝O、＝N和＝S或其互变异构体，如Y-烷基化异构体；SPU是一个间隔单元以在Z和N之间产生间距d，其中-SPU-是一个二价基团，选自-(CR6R7)n-A-和-C3-8-环烷基，其中n为1-5，如1、2、3、4或5，A缺失或是任意取代的-C3-8-环烷基；N与R1和R2一起形成杂环，其中所述的杂环选自全氢化吖辛因、全氢化吖庚因、哌啶、吡咯烷、吖丁啶、氮丙啶和8-氮杂双环[3.2.1]辛烷，其中所述杂环被一个或多个取代基R4取代，R4选自羟基、卤素、C1-8-烷基、C3-8-环烷基、C1-8-烷氧基、C1-8-烷羰基、C1-8-亚烷基、C2-8-烯基、C2-8-炔基、C1-6-烷氧亚氨基和C1-6-烷氧氨基，其中的每一个可任意地被取代基R5取代，其中所述取代基R4至少有一个是R4′，R4′选自C1-8-烷基、C3-8-环烷基、C1-8-烷氧基、C1-8-烷羰基、C1-8-亚烷基、C1-8-烷氧亚氨基、C1-8烷氧氨基，其中的每一个任意地被取代基R5取代；R5选自氢、卤原子、羟基、C1-8-烷基、C1-8-烷氧基、C3-8-环烷基、C3-8-杂环基、C1-8-烷羰基、C1-8-亚烷基、C2-8-烯基和C2-8-炔基；Rx可以缺失或选自氢、任意取代的C1-8-烷基、任意取代的C3-8-环烷基、任意取代的C2-8-烯基、任意取代的C2-8-炔基、任意取代的芳基、任意取代的杂芳基CH2-N(R5)(R5)、CH2-OR5、CH2-SR5、CH2-O-C(＝O)R5、CH2-O-C(＝S)R5；R3可以存在0-4次，选自卤原子，羟基，任意取代的C1-8-烷基、C1-8-烷氧基，任意取代的C1-8-亚烷基，任意取代的C2-8-烯基，任意取代的C2-8-炔基，任意取代的芳基，任意取代的杂芳基、任意取代的C3-8-环烷基，任意取代的C3-8-杂环基和任意取代的C1-8-烷羰基；R6和R7各自独立任意地选自氢，卤原子，羟基，任意取代的C1-8-烷基、C1-8-烷氧基，任意取代的C1-8-亚烷基，任意取代的C2-8-烯基，任意取代的C2-8-炔基，任意取代的芳基，任意取代的杂芳基，任意取代的C3-8-环烷基，任意取代的C3-8-杂环基和任意取代的C1-8-烷羰基。
17.权利要求16的方法，其中所述的化合物是类胆碱激动剂。
18.权利要求17的方法，其中所述的化合物对M1和M4受体亚型之一或两者具有选择性。
19.权利要求16-18任意一项的方法，其中所述的化合物还作为D2拮抗剂或D2反激动剂。
20.一种治疗或预防哺乳动物，例如人类精神失常的方法，包括使用有效量的权利要求1-11任意一项的化合物。
21.权利要求20所述的方法，其中的精神失常包括认知损伤、健忘、精神混乱、失忆、注意缺失、视觉缺失、抑郁、失眠和精神病。
22.一种治疗或预防哺乳动物，例如人类疼痛的方法，包括使用有效量的权利要求1-11任意一项的化合物。
23.一种治疗或预防哺乳动物，例如人类眼内压升高的方法，包括使用有效量的权利要求1-11任意一项的化合物。
24.权利要求20所述的方法，其中的精神失常选自神经退化疾病、阿兹海默症、帕金森症、精神分裂症、亨廷顿舞蹈症、弗里德赖希氏共济失调、基列得拉吐瑞氏综合症、唐氏综合症、尼曼匹克症、痴呆症、临床忧郁症、与年龄相关地认知衰退、注意缺陷性错乱、婴儿猝死综合症。
25.权利要求1-11任意一项的化合物，或其药学可接受的盐，或包括两者任一的药物组合物在制备用于预防和治疗精神病或缓解精神病症状的药物中的用途。
26.权利要求25的用途，其中的药物至少部分用作M1激动剂或用作M1和M4激动剂。
27.权利要求26的用途，其中的抗精神病药物还用作D2拮抗剂。
28.权利要求26的用途，其中所述的药物是对M1或M4，或M1和M4的毒蕈碱型受体亚型具有选择性。
29.一种通过以有效量的式I化合物给药来调控或预防阿兹海默症敏感或受阿兹海默症影响的个体中的淀粉蛋白斑发展或形成的方法，所述有效量足够用于调控淀粉前体蛋白的形成。
全文摘要
公开了苯并咪唑啉酮衍生物，其能增强大脑中的乙酰胆碱信号或效果，是高选择性的毒蕈碱激动剂，特别对M
文档编号C07D451/02GK1561212SQ02819444
公开日2005年1月5日 申请日期2002年9月30日 优先权日2001年10月2日
发明者尼古拉斯·迈克尔·凯利, 克瑞斯蒂恩·鲁普·科克, 博-拉格纳·托尔夫 申请人:阿卡蒂亚药品公司