治疗肺疾病的方法

专利名称：：治疗肺疾病的方法
技术领域：
：本发明涉及用于治疗肺疾病的组合物和方法的领域。
背景技术：
：提供本发明背景的以下描述只是为了帮助理解本发明，而不是承认描述或构成本发明的现有技术。肺疾病包括一系列表现和病因学，而且可能特别难以用全身施用潜在的治疗剂进行治疗。疾病分类的广泛种类例证了该肺疾病系列。认识了超过150种间质疾病，包括多种纤维化。另一种类包括气体交换和血液循环的紊乱。呼吸道紊乱和胸膜紊乱构成了另外的两个种类。肺癌包括原发性肺癌和来自各种其他器官或组织的原发性癌的转移。传染病包括病毒、细菌和真菌传染物。已经评述了由低分子量药物组成的治疗组合物的肺的施用，例如，施用β-促成雄性性状的拮抗剂来治疗哮喘。在肺中有活性的其他治疗剂已经全身施用，并通过肺吸收进行靶向。然而，不是所有的低分子量药物都可通过肺有效地施用。而且，较高分子量治疗剂，例如多肽或蛋白的肺送递要难得多。肺的解剖学和生理学给肺施用产生了几个障碍。最初，通过鼻或口之后，吸入的空气(和那里包含的任何颗粒)移动到呼吸树里面，该呼吸树由气管和肺泡之间的许多二歧分支组成。支气管、细支气管和终末细支气管构成了传导区。这些传导呼吸道的上皮细胞是假复层的并有大量纤毛。更末梢水平的分支形成由呼吸细支气管、肺泡管和肺泡组成的过渡区和呼吸区，是气体交换与肺吸收发生的地方。与传导区相反，呼吸区是无纤毛的并由单细胞层组成。气血屏障由肺泡上皮、毛细血管内皮和分离这两个细胞层的淋巴-填充的胞间隙组成。在肺泡上皮中，邻近的细胞重叠并通过不渗漏的紧密连接结合，其结合包含毛细血管内皮的不渗漏的单细胞层，限制了流体、细胞、盐、蛋白和来自血液和胞间隙的许多其他大分子移动到肺泡腔内。大多数分子，包括蛋白和多肽，在不存在肺损伤时，必须主动地或被动地转运通过该屏障。来自上皮细胞和纤毛的粘膜分泌物对送递潜在的治疗剂提供了另外的物理屏障。存在于肺泡腔和分离肺泡上皮与毛细血管内皮的胞间隙中的其它细胞类型可能还充当送递的屏障。肺泡巨噬细胞从血液跨过气血屏障迁移。此外，其他细胞类型，例如嗜中性粒细胞和淋巴细胞，能响应于感染而从血液移动到肺泡中。针对肿瘤-相关的或肿瘤特异性抗原的免疫疗法，很长时间被认为是一种安全、无毒治疗肿瘤的有吸引力的方法。然而，把这些方法变换成临床利益的成功率稍低于所希望的。尽管许多肿瘤表达可用于产生体外或体内免疫应答的抗原，但这种抗原的直接靶向可能不是提供免疫疗法的最有效模式。细胞因子，例如白细胞介素-2(“IL-2”)，也用于刺激对肿瘤的免疫应答。这种疗法，单独或与常规的疗法一起，在恶性的和非恶性疾病中提供了达到临床利益的更加有吸引力的方法。参见，例如，Xu等人，CancerRes.604475-84(2000)；Christ等人，ClinicalCancerRes.71385-97(2001)；StevenA.Rosenberg，TheTransformedCellUnlockingtheMysteriesofCancer，PutnamGroup，1992。很多工作者已经用细胞因子对某些肿瘤进行了试验性的治疗。已用细胞因子，例如IL-2，进行全身施用(例如，通过静脉内输注和/或皮下施用)，证明具有一些抗肿瘤应答。但是，在这种治疗中也观察到了严重的副作用，包括发烧、肺血管的渗漏、体重增加、不适、僵直、贫血和血小板减少。参见，例如，Heinzer等人，J.Clin.Oncol.173612-20(1999)。近年来，细胞因子例如IL-2的气溶胶送递显示提供降低的毒性以及适度的治疗益处。参见，例如，Lorenz等人，Clin.Cancer.Res.21115-22(1996)；Zissel等人，CancerImmunol.Immunother.42122-26(1996)；Khanna等人，J.Pharm.Pharmacol.49960-71(1997)。急性呼吸道感染可能影响上呼吸系统或下呼吸系统。上呼吸道感染一般涉及耳、鼻、咽喉或窦。上呼吸道感染的实例包括感冒(一般病毒性的)；流感(流感病毒)；中耳炎、咽炎、急性窦炎或慢性窦炎和扁桃体炎，其分别涉及中耳、咽喉、窦和扁桃体的炎症。下呼吸道感染一般涉及气管、支气管和肺本身。下呼吸道感染的实例包括支气管炎和肺炎。在单一感染中，上呼吸系统和下呼吸系统中的一个或者两个可能都会受影响。呼吸道感染主要是细菌、病毒或真菌起源的；尽管还有比较稀少的类型，例如寄生物感染。肺结核(TB)是由结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)所引起的接触性细菌感染的一个实例。主要涉及肺，但是感染可能扩散到其他的器官。TB是全世界临床上最重要的感染之一，每年有3百万死亡并发生1千万新病例。随着卫生条件的提高和抗微生物药物的出现，死亡率已经稳定地下降。然而，在最发达国家，存在TB感染的复苏，这部分地归因于无免疫应答的个体(例如，HIV-阳性)和结核分枝杆菌的多种药物耐药性(MDR)菌株的出现。严重急性呼吸道综合征(SARS)是新认识的病毒呼吸道感染，首先于2002年晚期在中国发现。该病毒剂确定为以前未被认识的人类冠状病毒，称为SARS-相关的冠状病毒(SARS-CoV)。SARS也是由单一生物感染引起的上呼吸道和下呼吸道累及的实例。早期症状包括鼻漏和咽喉痛，然后接着是呼吸困难和干咳，而且可能发展成为需要机械性换气介入的成人呼吸窘迫综合征。肺炎是可能由细菌、病毒或者寄生物所引起的呼吸道的实例。通常定义为肺组织的炎症，其中肺中的白细胞能防止肺泡正确发挥功能。该疾病可能是危及生命的。假丝酵母属(Candida)与曲霉属(Aspergillas)是最常见的真菌呼吸道感染，易于出现在无免疫应答的受试者中，例如移植受体。虽然假丝酵母属主要感染上气管支气管树，只有偶然的机会传播，而曲霉属可能涉及更深的实质。其他可能的真菌病原体包括隐球酵母属(Cryptococcus)、Pseudallerscheria和球孢菌属(Coccidioides)。很多工作者还已经用细胞因子对某些感染进行了试验性的治疗。细胞因子已经单独或联合已知的治疗或疫苗疗法用于治疗严重的细菌和病毒感染(特别地，那些由药物抗性生物引起的感染)。关于呼吸道感染治疗中的免疫调制的综述，读者可参考Kolls和Nelson，Resp.Res.19-11，2000。例如，结核，即世界上第七个主要原因或发病率和死亡率，已经用气溶胶形式的重组干扰素-γ成功地进行了治疗(Condos等人，Lancet3491513-5，1997)。另一个实例，鼻内干扰素-α2b显示能防止鼻病毒感染，并减轻与副流感感染相关的症状(Monto等人，J.Infect.Dis.154128-133，1986)。用于治疗感染的治疗分子的其他实例包括趋化因子例如γ-干扰素-诱导型蛋白10(IP-10)，干扰素-诱导型T细胞α化学引诱物(I-TAC)和MIG(干扰素-γ诱导的单核因子)。针对引起感染的传染物的各种表位的抗体也是本领域已知的，用于治疗和预防感染(例如，疫苗)。在任何肺疾病的治疗中为了达到最大的治疗效果，潜在的治疗剂最佳地应该直接送递到呼吸道。已经描述了许多普通方法用于送递医学上重要的分子，包括小分子、核酸和/或蛋白或肽组合物，企图提高生物利用率和/或将送递靶向体内的具体位置。这种方法包括利用前体药物，被囊化到脂质体或其他颗粒中，在吸收增强性制剂中共施用，并靶向特异性组织。综述参见，例如，CriticalReviewsinTherapeuticDrugCarrierSystems，StephenD.Bruck，ed.，CRCPress，1991。在细胞因子例如IL-2的情况中，肺送递依赖于游离细胞因子(单独或者组合其它细胞因子的静脉内送递)的吸入和脂质体制剂的吸入。参见，例如，Enk等人，Cancer882042-46(2000)；Khanna等人，J.Pharm.Pharmacol.49960-71(1997)。这种送递模式能提供肺内的高细胞因子水平，但是相对适度的全身细胞因子水平。用于送递医学上重要分子的某些模式(例如，口、鼻咽、口咽、肺、口腔、舌下、粘膜、阴道或直肠送递模式)要求目标分子被送递通过具有2个不同表面的“极化”细胞(例如，上皮细胞)。在肺上皮的情况中，这些表面称为顶面，其暴露于其中目标分子被送递到受试者的含水的或气体介质中；以及相对的基底外侧(亦称基底侧面(basallateral))面，所述表面依靠并通过下面的基底膜支持，而且可能提供通向胞间隙与全身循环的通道。邻近的上皮细胞之间的紧密连接分隔了单独的上皮细胞的顶面和基底外侧面。提供并维持这种细胞极性的生物学方法还可以限制通过这些模式送递的分子的生物利用率。分子通过各种方式运输进、出细胞以及在细胞内运输，而且一般认为这些方式能赋予通过口、鼻咽、口咽、肺、口腔、舌下、粘膜、阴道或直肠送递模式送递的分子生物利用率。“主动运输”是物质的能量-依赖型运输通过细胞膜的泛称。“胞吞作用”是分子的细胞内化作用的泛称，即其中细胞被动地或主动地从它们的环境吸收分子的过程。“胞吐作用”是其中分子被动地或主动地从细胞内部移动到细胞周围的介质中的过程的泛称。“胞转作用”是其中分子从细胞的一个表面转运到另一表面的过程的泛称。“Paracytosis”是其中分子通过细胞之间的间隙，通常通过紧密连接转移的过程的泛称。“受体介导的胞吞作用”指一种特别类型的运输事件，通过该运输事件细胞使分子、病毒、细菌等等内在化。如它的名称暗示地，它依赖于分子与细胞膜中称为“受体”的特异性结合蛋白的相互作用。“正向转运”指以基底外侧到顶端的方向转运，而“反向转运”指以顶端到基底外侧的方向转运。上述背景部分中的各出版物和专利申请在此以其全文引入作为参考，包括所有的表格、附图和权利要求。发明概述本发明公开了治疗肺疾病的方法。该方法包括，通过肺、口咽或鼻咽途径对受试者施用化合物或组合物，该化合物或组合物包含治疗剂和针对存在于细胞表面上的配体的靶向元件，所述细胞沿肺或鼻咽系统排列。该配体优选在体外或体内赋予化合物或组合物的胞转作用以通过极性的上皮层。治疗剂优选为细胞因子或趋化因子，更优选为白细胞介素或干扰素、IP-10、I-TAC或MIG。治疗剂还可能为抗体，例如，针对传染物的抗体。本发明这里详细描述了关于靶向pIgR受体上的表位的靶向元件。在特别优选的实施方案中，靶向元件在体外胞转测定中赋予治疗剂顶端到基底外侧的胞转作用。受试者优选为人，也就是说，例如，诊断为患有肺疾病并需要治疗，或者易感染肺疾病并需要预防的人。在各种实施方案中，示例性的配体包括下述中的一个或多个pIgR、pIgR茎(stalk)、运铁蛋白受体、脱铁运铁蛋白、全运铁蛋白、维生素B12受体、FcRn、整联蛋白、Flt-1、Flk-1、Flt-4、GPI-连接的蛋白、清除剂受体、叶酸受体和低密度脂蛋白受体。在最优选的实施方案中，配体为pIgR或者pIgR茎。在优选的实施方案中，靶向元件结合pIgR的非分泌成分区域。在另外的实施方案中，治疗剂是多肽，优选是酶、细胞因子或者趋化因子。在各种实施方案中，治疗剂是下述中的一个或多个酶、白细胞介素、干扰素、细胞因子、趋化因子或者抗体。下面所列的白细胞介素不是穷举的，而且只是提供用于举例。其他的白细胞介素，那些现有的和那些还有待于发现的白细胞介素，也预期用于本发明。不过，白细胞介素的示例性列举包括IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-9、IL-10、IL-12、IL-13、IL-15、IL-18、IL-21中任何一种，和任何上述示例性白细胞介素的功能性衍生物。同样地，下面所列的干扰素也不是穷举的，而只是提供用于举例。干扰素的示例性列举包括干扰素α(包括干扰素α-2a和-2b)、干扰素β和干扰素γ。在最优选的实施方案中，白细胞介素是IL-2或其功能性衍生物；干扰素是干扰素α或者干扰素β或其功能性衍生物。优选的趋化因子包括IP-10、I-TAC和MIG。这里还提供了任何两个或更多个细胞因子、趋化因子或者其他治疗剂的组合。这里使用的术语“功能性衍生物”指化合物的化学修饰形式、类似物或者同系物，其保持化合物用于任何给定应用的目标生物学功能。在多肽的情况中，化学修饰可包括，作为非限制性的实例，添加化学基团到化合物上(例如，糖基化、磷酸化、硫醇化、聚乙二醇化、乙酰化、酰胺化、糖基磷酸肌醇化等等)，去除化合物不影响目标功能的部分(制备保持目标活性的蛋白的截短形式，例如，克列诺(Klenow)片断)，用给化合物添加结构域或功能的序列来延伸化合物(例如，制备融合蛋白)；改变多肽中一个或多个氨基酸的集合(制备突变蛋白)。在优选的实施方案中，这里所述的治疗化合物的功能性衍生物延长了治疗化合物在肺中的滞留期，例如通过减缓它们的释放或者代谢。类似物通过肽模拟物(peptidomimetics)来示例；同系物是来自保持生物活性的其他动物物种的多肽(例如，人类和猪胰岛素、人类和鲑鱼降钙素，等等)或者多肽的物种内异构体(蛋白“家族”例如细胞色素P450家族)。例如，IL-2的突变蛋白和聚乙二醇化功能性衍生物是本领域的技术人员所熟知的。参见，例如，Chapes等人，J.Appl.Physiol.862065-76(1999)；Shanafelt等人，NatureBiotechnol.181197-202(2000)。优选通过评估维持依赖IL-2的鼠细胞毒性T细胞系CTLL-2的增殖能力来测试功能性衍生物的IL-2生物学活性。参见，例如，Melani等人，CancerRes.584146-54(1998)。同样，与Fc或人血清清蛋白结合的IL-2的功能性衍生物是本领域所熟知的。参见，例如，Zheng等人，J.Immunol.1634041-48(1999)；Melder等人，Modulationofanti-infectiveresponsesinmicebyAlbuleukin，anInterleukin-2/humanserumalbuminfusionprotein，SocietyforBiologicalTherapyMeeting.Nov.2001。“肺途径”指通过通向肺的呼吸道把化合物或组合物施用到受试者。肺途径包括，但是不限于，所有的通路，包括气管、喉、细支气管、支气管和肺泡。“鼻咽”指任何鼻部通道、咽、气管和喉。“鼻咽途径”指化合物通过鼻咽进入受试者。类似地，“口咽”指口腔，并包括舌后部(舌基底)、软腭、扁桃腺和它的支柱以及咽喉的后壁(后咽壁)，通过咽、气管和喉。因此，“口咽途径”指化合物通过口咽的任何一个或多个膜进入受试者。在各种实施方案中，施用模式为滴注法、雾化法、气溶胶化法、喷雾法、成雾法或吸入法，而且最优选吸入法。咽从鼻后面延伸，从颈部往下到喉。气管连接喉与支气管。喉是包含声带的上颈部中的肌肉和软骨结构。空气通过喉进入气管，然后进入肺。本发明的优选送递方法包括通过雾化、气溶胶化、喷雾和成雾产生的材料的滴注法或吸入法。“滴注法”指液体以液滴形式直接送递到肺通路。“吸入法”是最优选的施用方式，指吸入包含化合物的气体到受试者的肺和/或鼻-咽中，优选通过受试者自身的呼吸。“雾化”指从液体产生精细的颗粒喷雾或雾。“气溶胶化”指在气体中产生微细固体或液体颗粒的悬浮液。“喷雾”指把组合物缩小为微粒或喷雾。“抗-肿瘤剂”是能破坏、缩小或阻止受试者中的肿瘤或癌的生长，或者能延长接受该试剂的受试者的寿命的试剂。熟练的技术人员将理解，抗-肿瘤剂不必在接受该试剂的每个受试者中都产生抗-肿瘤效果。相反，一种试剂能否破坏、缩小或者阻止受试者中的肿瘤或者癌的生长或者延长受试者的寿命，与不接受该治疗的类似群体相比，是一个在接受该治疗的群体中测量的统计学问题。优选地，相对于不接受治疗的受试者，抗-肿瘤剂能延长受试者的平均寿命3个月、6个月、9个月、1年、2年、3年、5年或更长。在特别优选的实施方案中，相对于不接受治疗的受试者，抗-肿瘤剂能降低受试者的转移性疾病的平均发病率或平均发病时间，所述转移性疾病最优选肺转移。在某些实施方案中，抗-肿瘤剂可以是抗-血管发生剂。“抗-血管发生剂”是能阻断或防止通常促进肿瘤的血液供给发生的血管生成因子的功能的化合物。肿瘤血管发生是用于实体瘤块的充足血液供给的特异性发育；而且肿瘤的生长依赖于肿瘤块中足够的和功能性的血管系统的存在、维持与持续发育。肿瘤血管发生因此涉及先前存在的血管中的血管基底膜的内皮细胞贯穿；接着内皮细胞增殖；然后血管周围胞外基质侵入以形成新产生的血管的喷管(参见，例如，Vernon和E.H.Sage，Am.J.Pathol.147873-883(1995)。如这里所使用的“血管生成因子”指能促进血管发生的化合物。这种因子包括，例如，血管内皮生长因子(VEGF)与VEGF受体、成纤维细胞生长因子(FGF)、转化生长因子(TGF)α与β、血小板衍生内皮细胞生长因子(PD-ECGF)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、基质金属蛋白酶(MMP)、血管形成素(angiopoietin)-2与Tie-2受体、分散因子(肝细胞生长因子、IL-8、血管生成素、粘着分子(例如，整联蛋白、选择蛋白、钙粘着蛋白)、前列腺素E1与E2、血管生成素转化生长因子、促血管素、粒细胞-集落刺激因子、胎盘生长因子以及增殖蛋白。抗-血管发生剂因此可以阻断这些血管发生剂中的一种的正常功能，例如抗VEGF的抗体。可选择地，存在天然的抗-血管发生剂或抗-血管生成因子，其通常平衡体内的血管发生剂。抗-血管生成因子包括，制管张素、血管内皮抑制素(endostatin)、IFN-α与IFN-β、IFN-γ诱导型蛋白10、IL-1、IL-6、IL-12、血小板因子4、血小板反应蛋白-1、2-甲氧雌二醇、金属蛋白酶的组织抑制剂、视黄酸、促乳素、碱性成纤维细胞生长因子可溶性受体、转化生长因子-β(TGF-β)、胎盘增殖蛋白-相关蛋白、TNF-α、I-TAC和MIG。本发明的治疗剂可包含这种抗-血管发生剂，或可与作为第二治疗剂的这种抗-血管发生剂组合施用。在某些实施方案中，治疗剂可以是细胞程序死亡诱导物。细胞程序死亡，其也称为编程性细胞死亡，是一种特征为膜起泡和核DNA断裂的细胞死亡形式。细胞程序死亡的调节异常与许多人类疾病相关，包括癌症。尽管编程性细胞死亡起初是由接受的特异性死亡信号触发的，例如，由Fas细胞表面分子连接触发的，但细胞程序死亡途径的执行只发生在半胱氨酸蛋白酶Ced-3/ICE(天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶)家族成员激活时。存在至少10个已知的天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶家族成员，其活性导致各种靶分子的位点特异性切割和随后的激活/失活。FLICE和相关的天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶可通过激活下游的天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶级联，包括CPP32(天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-3)来启动细胞程序死亡。对特异性死亡信号产生应答的细胞程序死亡执行途径的决定依赖于细胞程序死亡的各种细胞调节剂的状态，包括p53和Bcl-2/Bax调定点。后者的调定点分别来自抑制剂和启动子Bcl-2/Bcl-XL家族之间的异源二聚体化作用，其中异源二聚化配偶体的比率确定了对各种死亡信号产生应答时的结果、细胞死亡或细胞存活。差的、更远相关的家族成员，是调定点的直接调节物，其通过受磷酸化作用支配的机制。磷酸化作用可以依次受Raf-1激酶的Bcl-2-依赖性募集的影响。因此，这里使用的“细胞程序死亡诱导物”，是与细胞程序性死亡途径相互作用，以触发细胞死亡或阻断防止细胞程序死亡的另一个分子的功能的分子。本发明的治疗剂可包括这种细胞程序死亡诱导物，或可与作为第二种治疗剂的这种细胞程序死亡诱导物组合施用。“抗感染剂”是能防止传染物传染，降低传染物传染的严重性，妨碍正常传染途径，阻止传染物传染，削弱传染物生长的功能，或杀死传染物的试剂。熟练的技术人员应当理解抗感染剂不必在接受该试剂的每个受试者中都产生抗感染效果。相反地，与未接受治疗的类似群体相比，试剂是否有效是一个在接受治疗的群体中测量的统计学问题。“配体”、“靶分子”或“分子靶”为化合物、两个或更多个化合物的分子复合物、部分(化合物的一部分)或两个或更多个化合物之间形成的界面，其与细胞表面结合，而且靶向元件特异性与其结合。优选的配体为膜蛋白，最优选pIgR、pIgR茎、运铁蛋白受体、脱铁运铁蛋白、全运铁蛋白、维生素B12受体、FcRn、整联蛋白、Flt-1、Flk-1、Flt-4、GPI-连接的蛋白、清除剂受体、叶酸受体和/或低密度脂蛋白受体。术语“靶向元件”包括任何类型的能特异性结合分子靶的组合物或化合物。术语“特异性结合”不是指靶向元件只结合它的指定靶。相反，当与其对非-靶分子的亲和力相比时，如果对指定靶的亲和力高大约2倍，则靶向元件特异性结合。优选地靶向元件对靶分子的亲和力比它对非-靶分子的亲和力高大约5倍，优选10倍，更优选25倍，甚至更优选50倍，最优选100倍或更高，包含这种靶向元件的化合物或组合物称为“适于特异性结合”靶分子。靶向元件优选选自如这里定义的术语多肽、重组多肽、抗体、抗体片段、单链可变区片段、小分子、寡核苷酸、寡糖、多糖、碳水化合物、环多肽、肽模拟物和适体。细胞表面成分被认为能“促进”转运、主动运输、胞吞作用或胞转作用，如果与缺乏该靶向元件的相似组合物相比，包含能特异性结合该细胞表面成分的靶向元件的化合物或组合物，以更高的速率或更高的绝对量转运到细胞中、转运到细胞周围或通过细胞(依赖于涉及的转运类型)的话。优选获得2倍、5倍、10倍、100倍或1000倍的速率或量增加。这里使用的术语“化合物”指单个共价连接的分子。化合物优选包括一个或多个与一个或多个靶向元件共价连接的治疗剂。这里使用的术语“组合物”指许多通过非-共价方式缔合的化合物。组合物可包括包含一种或多种与一种或多种靶向元件共价连接的，与药学上可接受的赋形剂缔合的治疗剂的化合物。可选择地，组合物可指与颗粒或胶囊缔合的一种或多种治疗剂和一种或多种靶向元件，如2002年8月7日提交的临时美国专利申请60/402,029全文中所述的，该申请在此引入作为参考。如这里使用的，术语“小分子”指分子量小于3000道尔顿，优选小于2000或1500，更优选小于1000，最优选小于600道尔顿的化合物。优选而不必要地，小分子不是寡肽。如这里使用的，术语“多肽”指包含至少2个单体氨基酸单元的共价组合体(assembly)，所述氨基酸单元与邻近的氨基酸单元通过酰胺键连接。“寡肽”是包含短氨基酸序列(即，2到10个氨基酸)的多肽。寡肽一般通过化学合成或通过把一个较大的多肽片段化来制备。多肽药物的实例包括，但不限于，治疗性抗体、胰岛素、甲状旁腺激素、多肽疫苗和抗生素例如万古霉素。新的多肽药物可通过，例如，噬菌体展示方法进行鉴定。如这里使用的，术语“抗体”指包含至少一个抗原结合结构域的分子，该抗原结合结构域由本领域技术人员称为免疫球蛋白或免疫球蛋白样重链和免疫球蛋白或免疫球蛋白样轻链的2个结合区域形成。当通过体外或体内产生免疫原性应答获得时，重链和轻链表达为分离的多肽，并通过二硫键相连。在该情况下，重链与轻链可以在还原条件进行分离。这种抗体包括多克隆的单特异性抗体与单克隆抗体，及其抗原结合片段(例如，Fab片段、Fab’片段，等等)。“免疫原性应答”是在合适的细胞与蛋白或其多肽衍生物，以该蛋白的一个或多个部分起表位的作用的方式接触之后，结果产生抗一种或多种蛋白的抗体的应答。当重组形成包含至少一个抗原结合结构域的分子时，重链与轻链可通过如上述讨论的二硫键连接。不过，在各种实施方案中，重链与轻链通过不可还原的共价接头连接。如这里使用的，术语“单链可变区片段”或“sFv”指通过共价键连接在一起的单个抗体轻链与抗体重链的可变的抗原-结合决定区域，其长度足以使轻链与重链部分形成抗原结合部位。这种接头可以跟共价键一样短；接头优选为2到50个氨基酸，更优选5到25氨基酸。抗原结合部位不必由轻链与重链部分的分子内缔合形成；相反，2个分离的sFv可由如下文中所述的多聚体抗原结合分子形成(例如，微型双功能抗体(diabody))。如这里使用的，术语“多核苷酸”指包含一般由邻近的核糖单元的3’与5’羟基通过磷酸二酯键连接的核苷酸共价组合体的分子。“寡核苷酸”是包含短碱基序列(即，2到10个核苷酸)的多核苷酸。多核苷酸包括RNA和DNA，可假定三维形状例如锤头，发夹，哑铃，等等，并且可能是单链或双链的。多核苷酸药物可包括核酶和多核苷酸疫苗。如这里使用的，术语“寡核苷酸类似物”指模仿寡核苷酸的结构与功能的分子，但其不是通过磷酸二酯键连接的核苷酸共价组合体。肽核酸，包括通过N-(2-氨乙基)-甘氨酸单元的主链键连接的嘌呤和嘧啶碱基，是寡核苷酸类似物的例子。如这里使用的，“碳水化合物”是任何形式的糖类。碳水化合物的例子包括，但不限于，单糖或寡糖(例如单糖、二糖等等，其分子量一般小于1000)以及大分子(聚合体的或多糖)物质例如淀粉、糖原和纤维素多糖(其分子量大约为105-106)。如这里使用的术语“多糖”指包含2个或更多个共价连接的糖类单元的碳水化合物。“寡糖”是包含短糖类序列(即，2到10个糖类单元)的多糖。如这里使用的，术语“环多肽”指包含单体氨基酸单元的共价组合体的分子，其中每个单体氨基酸单元都与至少2个邻近的氨基酸单元通过酰胺键连接而形成大环。如这里使用的，术语“肽模拟物”指模仿多肽的结构与功能的分子，但其不是通过酰胺键连接的氨基酸共价组合体。类肽(peptoid)，其是N-取代的甘氨酸单元的聚合物，是肽模拟物的例子。这里使用的术语“适体”指与非-多核苷酸靶分子(例如，多肽或小分子)结合的多核苷酸。如这里使用的术语“免疫系统调制剂”指天然的或重组的分子，其通常通过免疫系统的细胞来生产和/或显示它的效果。“白细胞介素”是一组充分表征的细胞因子的总称，其通过白细胞及其他细胞类型(例如，内皮细胞、单核细胞、成纤维细胞和树突细胞)生产。白细胞介素具有调节各种细胞类型的活性和能力的广谱功能性活性。它们特别重要的是作为能调节炎性和免疫应答的细胞因子网络的成员。细胞因子代表一大系列的相对低分子量的药理学活性蛋白，其由细胞分泌以便改变它自身的功能(自分泌效果)或者邻近细胞的功能(旁分泌效果)。在许多情况中，单个细胞因子具有多重生物学活性。不同的细胞因子还可以具有相同的活性，其提供炎性和免疫系统内的功能冗余度。如这里使用的术语“细胞因子”被认为包括氨基酸序列，天然分子的糖基化及其他变体。这些变体显示增强的天然分子正常的生物学活性水平，或相反地，对天然分子起拮抗作用。可选择地，选择具有改善的特性的变体，所述特性例如氧化稳定性，延长的生物半衰期，等等。已知的或将来会开发的这种变体适于在这里使用。白细胞介素是特异性地用作白细胞之间的介质的细胞因子。下表显示了一些种类的白细胞介素的主要来源和作用。干扰素(IFN)是一类具有免疫刺激/调制活性，参与激活对感染的细胞免疫的细胞因子或细胞信号传导蛋白。干扰素是分子量大约为15,000到27,600道尔顿(大约15-27kDa)的小蛋白和糖蛋白家族，其在体内通过主要对病毒感染产生应答，以及对合成的或生物学诱导物产生应答而产生和分泌。以前的知识和技术显示可通过相同的细胞种类生产各种干扰素(命名法的一种基础)，不同物种和形式的干扰素的发现，以及一些形式与以前报道的其它形式相同的发现。有3个主要的类型，IFN-α(alpha或alfa)、IFN-β(beta)和IFN-γ(gamma)。干扰素通过结合细胞表面的特异性膜受体来发挥它们的细胞活性。一旦与细胞膜结合，干扰素就启动复杂系列的细胞内事件，包括上调某些其他的细胞因子，诱导某些酶，抑制细胞增殖，对靶细胞的免疫调节活性例如增强巨噬细胞的吞噬活性和增加淋巴细胞(细胞免疫)的特异性细胞毒性，以及抑制病毒-感染的细胞中的病毒复制。IFN常用于治疗各种呼吸紊乱，包括呼吸道和肺感染，例如多种药物耐药性肺结核。目前批准的并在美国销售的干扰素产品包括a)1种天然的(人类细胞来源的)α-干扰素产品，干扰素α-n3(人类白细胞来源的)或AlferonN注射液；b)3种形式的重组α-干扰素--干扰素α-2b(IntronA)、干扰素α-2a(RoferonA)和干扰素alfacon-1或Infergen；c)3种形式的重组β-干扰素--干扰素β-1b或Betaseron和干扰素β-1a(例如，Avonex或Rebif)；和d)1种γ-干扰素--干扰素γ-1b或Actimmune。天然的α-干扰素，干扰素α-n1，Lymphoblastoid或Wellferon，在美国于1999年批准，但是开始销售之前放弃。另外，2种不同形式的聚乙二醇化重组α-干扰素，正在等待FDA批准或最近已经批准，都是用于治疗慢性丙型肝炎的，Peginterferonα-2b或PEG-INTRON来自Schering-PloughCorp，而Peginterferonα-2a或Pegasys来自Hoffmann-LaRocheInc.聚乙二醇化作用涉及向干扰素分子附着惰性的聚乙二醇(PEG)聚合物侧链，以改善它们的药物代谢动力学特性(延长它们的半衰期)。某些人认为“天然的”(细胞培养物来源的)干扰素产物，其包含许多干扰素类型或种类，能提供可能比单一种类的重组干扰素产物潜在更好的治疗功效。例如，天然的α-干扰素可以以比重组干扰素α产物低4倍的剂量用于治疗湿疣(生殖器疣(genitalwart))。一般通过有意的病毒感染刺激人类类淋巴母细胞或白细胞，通过层析技术和电泳技术进行提纯来生产天然的α-干扰素。一般通过用聚-IC(聚核糖肌苷酸-聚核糖胞苷酸聚合物)，即一种证明较好的干扰素表达诱导物，来超诱导人类成纤维细胞培养物，通过层析技术和电泳技术进行分离和提纯，来生产天然的人类β-干扰素。β-干扰素产物目前只批准用于多发性硬化适应症。β-干扰素可通过多种途径在MS中起作用调节T-细胞功能例如激活、增殖和抑制性细胞功能；调节细胞因子生产；下调促炎细胞因子和干扰素γ；上调抑制性抗炎细胞因子；调节T-细胞通过血脑屏障迁移和浸润到中枢神经系统中。干扰素产物的命名是复杂的。它随时间改变，而且不同的惯例(或没有)和描述符常用于指相同的或不同的分子。根据一种经典的方法，存在3类干扰素白细胞、成纤维细胞和免疫干扰素。这些是根据它们的来源进行大概的命名的，例如，由白细胞或成纤维细胞分泌的，或对病毒或其他的免疫攻击产生应答的。最初以为细胞只分泌一种类型的干扰素。然而，现在知道表达干扰素的细胞可生产多种类型的干扰素和多种亚型的干扰素(亚类，例如，α-2a或α-2b)。已经鉴定了每个大类/类型的多个干扰素亚类，例如，干扰素α-2a和干扰素α-2b。已经鉴定了2个主要类型的干扰素(也即，I-型和II-型；根据一种分类方案)。所有的I-型干扰素具有共同的生物学活性，其通过干扰素结合细胞表面受体，导致产生几种干扰素-刺激的基因产物而产生。I-型干扰素包括干扰素α以及干扰素β和干扰素ω种类的超过25个类型(种类)的家族。所有目前批准的干扰素产物都是I-型的。I-型干扰素诱导多效的生物学应答，其包括抗病毒、抗增殖和免疫调制作用，调节细胞表面的主要组织相容性抗原(HLAI类和II类)，以及诱导和调节其他的细胞因子表达。干扰素刺激的基因产物的例子包括2’5’寡腺苷酸合成酶(2’5’OAS)和β-2微球蛋白。一种较新的、更常使用的命名系统是基于不同的细胞类型产生的干扰素类型的最初表征的。例如，超过25种α-干扰素是由巨噬细胞和B-、非-B-和非-T淋巴细胞产生的。该命名法使用希腊字母，例如，α(用于白细胞和类淋巴母细胞干扰素)、β(用于成纤维细胞干扰素)和γ(用于免疫干扰素)，与指示亚类的数字或小的罗马字母一起(经常以它们被鉴定的顺序进行命名)进行命名。当指商业的α-干扰素产物时，例如，FDA专有名称中，常使用术语“alpha”或“alfa”。每种干扰素种类中，干扰素具有相当多的同源性，也即，它们的核苷酸和氨基酸序列十分类似。一个来源(美国专利号5,676,942)报道了下列α干扰素种类术语的等同物aA、a2a、aM、a4a；a2b；a2c、a4b；aB、a8a、aMI、a4a；aB’、a8c；aB2、a8b、aN、a14c；aC、a10a、aO、a16；aD、a1a、aI、a17a；a1b、aI’、a17b；a5、88或a17c；aH、a14a、aIl、a17d；aJ、a7a、af、a21a；aJ1、a7c；aJ2、a7b、a(Ovch)；a21b；aK、a6。尽管一个干扰素种类(例如，α、β、γ)中的所有干扰素具有类似的生物学作用，但不是该类中的每个干扰素亚类都共有所有的活性。在很多情况下，每个干扰素亚类(例如，α2a、α2b)的活性程度都基本上不同。本发明包含天然的(人类细胞来源的)和重组干扰素产物。趋化因子是趋化细胞因子，其是白细胞-介导的炎症和免疫性的重要调节剂。根据保守N-末端半胱氨酸基序的数目和排列，趋化因子分为4个主要的类别(参见下表)C、CC、CXC和CX3C，其中“X”是非保守氨基酸。CXC趋化因子和CC趋化因子是最大的家族，其每个成员包含4个半胱氨酸残基。大多数趋化因子大小为8-10kDa，在中性pH是阳离子的，并具有20-70％氨基酸序列同源性。根据存在或不存在保守的CXC区域N-末端的三肽基序Glu-Leu-Arg(ELR)，CXC趋化因子更进一步地再分成两种类型。包含该基序的成员(ELR+)是用于嗜中性粒细胞和血管发生的启动子的有效的化学引诱物，而那些不含该基序的成员(ELR-)是用于单核细胞的有效化学引诱物，而且干扰素-γ可诱导的组是血管发生的有效抑制剂。大多数趋化因子形成二聚体，其通过稀释离解成生物学活性单体。趋化因子的活性由7个跨膜结构域G蛋白偶联的受体介导。已经鉴定趋化因子在血管发生和肿瘤抑制中起作用，而且通过与趋化因子受体相互作用作为HIV抑制因子，该趋化因子受体与CD4一起被认为是HIV-1的结合位点。此外，各种趋化因子已经显示防卫素样的抗微生物活性。防卫素是抗微生物和细胞毒性肽家族(长度大约为29-35个氨基酸残基)，包括6个不变的产生三链β-折叠构象结构的半胱氨酸。防卫素已知是抗革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌、真菌和一些有包膜病毒的抗感染剂。防卫素还显示抗大范围正常和恶性靶的细胞毒性。它们看起来通过插入和透化细胞膜来发挥功能。已经鉴定了2个主要的种类，α和β-防卫素。α-防卫素由嗜中性粒细胞肠的帕内特细胞产生。β-防卫素主要由上皮细胞产生。α-防卫素存在于患有各种慢性炎性肺紊乱的患者的呼吸道分泌物中，而且已经显示对呼吸道上皮细胞的细胞毒性，并能在几种细胞类型中诱导趋化因子分泌。下表显示了商业可获得的代表性趋化因子(R&DSystem，Minneapolis，MN)。I-TAC、干扰素-诱导型蛋白10(IP-10)和γ干扰素诱导的单核因子(MIG)是CXCELR-趋化因子并与CXCR3受体结合。每个都是IL-2激活的T-细胞(Th1)的有效的抗-血管生成因子和化学引诱物，但是不用于未刺激的T-细胞。I-TAC对CXCR3具有最高的亲和力，使它成为CXCR3的占优势的配体，并成为比IP-10或MIG更有效的化学引诱物(Neote等人，JExpMed.1998年6月15日；187(12)2009-21)。CXCELR+趋化因子包括白细胞介素-8(IL-8)，其与CXCR1和CXCR2结合。IL-8是嗜中性粒细胞的化学引诱物，而且是血管发生的有效诱导物。Th1和Th2提供了在免疫系统中的各种作用。Th表型通过它们产生的细胞因子表征(参见下表)。Th1和Th2细胞由于它们分泌的细胞因子而与特异性免疫应答相关。在Th1-型细胞因子的情况中，IFN-γ促进吞噬作用并上调微生物杀伤。尤其是它诱导已知能调理细菌的IgG2A(在小鼠中)。IFN-γ提供消除大多数外部微生物所必需的所有工具。IL-4是经典的Th2细胞因子；它的分泌触发许多类似IFN-γ的事件。IL-4促进中和抗体(IgG)和称为IgE的肥大细胞/嗜酸性粒细胞脱粒抗体的产生。它还促进上调肥大细胞、嗜酸性粒细胞和巨噬细胞上的IgE受体。IL-4和IFN-γ常常以拮抗性关系存在。IFN-γ阻断IgE和IgG1的产生，而IL-4阻断IgG2A的分泌。Th1细胞优选表达CCR5和CXCR3。Th2细胞优选表达CCR4、CCR8，并表达较少程度的CCR3。因此，它仿佛可能选择性地诱导Th1和Th2细胞的迁移。Th1细胞参与细胞介导的免疫，并与自身免疫紊乱和同种异体移植的排斥相关。Th2细胞参与介导过敏性炎症和慢性纤维增殖紊乱；这些包括哮喘、特应性皮炎、特发性肺纤维化和全身纤维化。疾病情况可发生在刺激剂诱导未成功的Th1应答的情形中，而且随后的宿主反应有利于Th2细胞因子支配的应答。这是诱导纤维化的一种方式。通过施用I-TAC，向CXCELR-趋化因子移动趋化因子平衡以恢复Th1应答，可有效地治疗特定的纤维增殖紊乱。这里使用的术语“GPI-连接的蛋白”指一类真核生物的蛋白，其具有在羧基末端的糖基磷酸肌醇脂类(GPI)修饰。GPI部分，翻译后添加到体内的内质网蛋白中，其作为蛋白膜锚定到外部质膜中的一种方法。在极化的细胞中，例如在MDCK细胞中，GPI-连接的蛋白优选被分离到顶端细胞表面，在该表面中它们可能与称为“支架”的微结构域(microdomain)结合。支架和它们的GPI-连接的内容物，在某些条件下可以内在化，例如通过抗体-诱导的GPI-连接的蛋白交联。至少部分的这些内在化支架可通过极化的细胞进行胞转。参见，例如，Verkade等人，J.CellBiol.148727-39(1999)；Muniz和Riezman，EMBOJ.1910-15(2000)。如这里使用的术语“清除剂受体”指一类蛋白，其介导修饰形式的脂蛋白包括低密度脂蛋白(“LDL”)的吸收。细胞类型例如巨噬细胞、内皮细胞、肠的上皮细胞和平滑肌细胞，已经显示具有用于修饰的脂蛋白的清除剂受体，而且清除剂受体家族已经逐渐包括通过从HDL“清除”胆固醇来介导胆固醇转运的细胞表面受体。清除剂受体还结合除了修饰的脂蛋白以外的很多聚阴离子配体。参见，例如，Platt和Gordon，Chem.Biol.5R193-203(1998)；Werder等人，Biochemistry4011643-50(2001)；Zingg等人，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.22412-17(2002)。聚免疫球蛋白受体(pIgR)分子具有几个如下定义的结构上和功能上不同的区域。在本领域中，pIgR分子通常描述为由称为“茎”和“分泌成分”(SC)的2个不同的、大概限定的区域组成。当行使它的预期的生物学功能时，pIgR分子结合基底侧面的聚合的免疫球蛋白(IgA或IgM)，然后把免疫球蛋白转运到顶面。pIgR的蛋白酶剪切发生在SC和茎之间的上皮细胞的顶面。SC分子从细胞膜释放，并保持与免疫球蛋白结合和保护免疫球蛋白，而茎分子保持与细胞膜结合(参见“MucosalImmunoglobulins”，Mestecky等人inMucosalImmunology，P.L.Ogra，M.E.Lamm，J.Bienenstock和J.R.McGhee编，AcademicPress，1999)。本公开内容中特别感兴趣的pIgR分子的结构域包括但不限于结构域5、结构域6、B区域、茎、跨膜结构域、分泌成分和细胞内结构域。尤其优选的pIgR分子是美国专利号6,042,833中所述的那些，和Houston，L.L.和Sheridan，PhilipL.于2001年2月2日提交的，标题为“CompositionsandMethodsforIdentifying，Characterizing，OptimizingandUsingLigandstoTranscytoticMolecules”的美国专利申请序号60/266,182(代理人记录号057220.0701)中所述的猿猴pIgR。然而，应当理解，在本发明上下文中，pIgR还指任何受体家族或超家族成员，在其他生物中鉴定的那些受体的任何同系物，这些受体的任何同种型，任何pIgR样分子，以及在例如那些位于呼吸道、胃肠道、泌尿和生殖道、鼻腔、口腔、眼面、皮肤表面的细胞和任何其他粘膜上皮细胞上或由这些细胞表达的任何片段、衍生物、突变或其他的修饰。优选的pIgR和pIgR样蛋白是那些能指导蛋白的胞吞或胞转到上皮细胞中或穿过上皮细胞的蛋白。pIgR是非常大的免疫球蛋白超家族的部分。该分子的细胞外IgA结合部分包含5个Ig样结构域。如这里所使用的，术语“分泌成分”和“SC”指保持结合免疫球蛋白(IgA和IgM)能力的顶端蛋白水解的pIgR分子的最小(最短的氨基酸序列)部分。pIgR的蛋白酶剪切之后，一些氨基酸残基保持与SC免疫球蛋白复合物结合，但是最终从这种复合物中降解和/或除去(Ahnen等人，J.Clin.Invest.771841-1848，1986)。根据这里使用的分泌成分的定义，这种氨基酸不是SC的部分。在本发明的某些实施方案中，不能识别SC或不与SC结合的plgR-靶向元件是优选的。如这里所使用的，术语“茎”指具有来源于pIgR的氨基酸序列的分子，其中茎序列不包含来源于SC的氨基酸序列。茎分子包含当这种剪切发生时，在顶端的蛋白酶剪切之后，保持与顶膜结合的pIgR氨基酸序列和这种剪切需要的pIgR氨基酸序列。优选的茎分子给与其结合的配体赋予了一种或多种胞转特性。大多数优选的茎分子是能够给与其结合的化合物或组合物(例如，配体)赋予经受顶端到基底外侧胞转作用的能力的茎分子。在各种实施方案中，肺疾病可以是肺癌、呼吸道或肺感染、间质疾病、气体交换或血液循环紊乱、呼吸道疾病或胸膜紊乱。如这里所使用的，“肺癌”指原发性肺肿瘤(例如，支气管癌或支气管类癌)或从另一个器官或组织(例如，乳房、结肠、前列腺、肾、甲状腺、胃、子宫颈、直肠、睾丸、骨或者黑素瘤)的原发性肿瘤的转移。如这里所使用的，“呼吸道或肺感染”指呼吸系统任何部分的任何细菌、病毒、真菌或寄生物感染。如这里所使用的，“间质疾病”包括任何间质紊乱，包括纤维化(例如，间质性肺纤维化、间质性肺炎、间质性肺疾病、朗格汉斯细胞肉芽肿病、结节病或特发性肺含铁血黄素沉积症)。如这里所使用的，“气体交换或血液循环紊乱”指影响气体分配和/或交换到/从血液和肺的任何异常(例如，肺水肿、肺栓塞、呼吸衰竭(例如，由于衰弱的肌肉)、急性呼吸窘迫综合征或肺动脉高压)。如这里所使用的，“呼吸道疾病”包括规则呼吸模式的任何紊乱，包括遗传的和环境的病因学紊乱(例如，哮喘、慢性支气管炎、细支气管炎、囊性纤维化、支气管扩张、肺气肿、慢性阻塞性肺病、弥漫性全细支气管炎(panbronchiolitis)或淋巴管肌瘤病)。如这里所使用的，“胸膜紊乱”包括，例如，胸膜腔积液(例如，血胸(血液进入胸膜腔)，或肺气肿(脓汁进入胸膜腔)，气胸(空气，例如，创伤、自发的或张力)，胸膜炎或胸膜纤维化或钙化。在优选的实施方案中，化合物以例如液体颗粒和/或固体颗粒(例如，气溶胶、雾化剂、雾、喷雾样品、液滴，等等)的形式通过吸入法进行施用。化合物或其治疗部分，优选以导致送递有效剂量的化合物或其治疗部分的药物代谢动力学模式送递到肺中。在优选的实施方案中，施用的化合物或其治疗部分或代谢物的至少1％，更优选至少5％，甚至更优选至少10％，更优选至少20％，最优选至少30％或以上，优选从肺腔进行顶端到基底外侧的胞转。本发明的化合物或治疗剂的“有效剂量”，是与未接受该化合物或治疗剂的相配受试者相比，能治疗施用该化合物或治疗剂的受试者的肺疾病，逆转其肺疾病的进展，停止其肺疾病的进展或预防其肺疾病发生的量。“抗肿瘤化合物或试剂的有效剂量”是能杀死癌细胞，预防癌症或肿瘤块大小的扩展，延迟或预防转移性疾病出现或延长受试者的寿命的化合物的量。例如，在一个实施方案中，有效剂量能缩小癌症或肿瘤块的大小。在另一个实施方案中，有效剂量能杀死已经转移到治疗区域的癌细胞和/或预防细胞形成转移性的块。在某些实施方案中，受试者的肿瘤是原发性肿瘤，大多数优选是肺的原发性肿瘤；不过，受试者中的肿瘤更优选是继发性肿瘤，最优选是来自不是肺肿瘤的原发性肿瘤的肺转移。在各种实施方案中，原发性肿瘤选自肉瘤、腺癌、绒毛膜癌和黑素瘤。在其它的实施方案中，肿瘤是结肠腺癌、乳房腺癌、尤因肉瘤或骨肉瘤。在最优选的实施方案中，原发性肿瘤是肾细胞癌，而且继发性肿瘤是肺肿瘤。在各种实施方案中，肺转移的临床表现是孤立转移、巨结核(cannonball)、淋巴管炎癌病或胸膜腔积液。“原发性”肿瘤是受试者中的原始肿瘤。“继发性”肿瘤是已经从首先出现的器官转移到另一个器官的癌症。“抗感染化合物或试剂的有效剂量”是能预防通过传染物的感染，降低通过传染物感染的严重性，妨碍正常的感染途径，停滞通过传染物的感染，削弱传染物生长的功能，或杀死传染物的抗感染化合物的量。传染物可以是细菌、病毒、真菌、寄生物或引起局部或全身感染的任何其他试剂。优选地，感染是呼吸道感染或肺感染。在某些实施方案中，感染是细菌感染，例如，引起结核。在其它的实施方案中，感染是病毒感染，例如，引起严重急性呼吸道综合征(SARS)。在其它的实施方案中，感染是真菌感染。仍然在其它的实施方案中，感染可能是由多种类型的传染物引起的，例如，肺炎。如上所定义的治疗性化合物的有效量在该化合物用于联合治疗的其它实施方案中可以改变。如这里所使用的，“联合治疗”指顺序地或同时施用超过一种治疗性化合物。在某些实施方案中，联合治疗中，包含第一种治疗剂的发明化合物可以与配制成另一个发明化合物的或未修饰的第二种治疗剂联合施用。在其它的实施方案中，联合治疗中，包含第一种治疗剂的发明化合物可以与例如针对传染物、引发癌症的试剂或癌症相关多肽的疫苗联合施用。在优选的实施方案中，靶向元件结合包含选自以下的氨基酸序列的pIgR或pIgR茎上的表位LRKED、QLFVNEE、LNQLT、YWCKW、GWYWC、STLVPL、SYRTD、QDPRLF和KRSSK。在更优选的实施方案中，靶向元件结合选自下述的区域中的pIgR或pIgR茎R1从KRSSK到pIgR的羧基末端；R2a从SYRTD到pIgR的羧基末端，R2b从SYRTD到KRSSK，R3a从STLVPL到pIgR的羧基末端，R3b从STLVPL到KRSSK，R3c从STLVPL到SYRTD，R4a从GWYWC到pIgR的羧基末端，R4b从GWYWC到KRSSK，R4c从GWYWC到SYRTD，R4d从GWYWC到STLVPL，R5a从YWCKW到pIgR的羧基末端，R5b从YWCKW到KRSSK，R5c从YWCKW到SYRTD，R5d从YWCKW到STLVPL，R5e从YWCKW到GWYWC，R6a从LNQLT到pIgR的羧基末端，R6b从LNQLT到KRSSK，R6c从LNQLT到SYRTD，R6d从LNQLT到STLVPL，R6e从LNQLT到GWYWC，R6f从LNQLT到YWCKW，R7a从QLFVNEE到pIgR的羧基末端，R7b从QLFVNEE到KRSSK，R7c从QLFVNEE到SYRTD，R7d从QLFVNEE到STLVPL，R7e从QLFVNEE到GWYWC，R7f从QLFVNEE到YWCKW，R7g从QLFVNEE到LNQLT，R8a从LRKED到pIgR的羧基末端，R8b从LRKED到KRSSK，R8c从LRKED到SYRTD，R8d从LRKED到STLVPL，R8e从LRKED到GWYWC，R8f从LRKED到YWCKW，R8g从LRKED到LNQLT，和R8h从LRKED到QLFVNEE。在其它的实施方案中，化合物还可以包含第二个靶向元件，其基本上与第一个靶向元件相同。尽管靶向元件可以具有配体的单一结合位点(例如，如在单体sFv中)，但在优选的实施方案中，靶向元件具有2到4个配体的结合位点，且靶向元件更优选选自以下抗体、Fab片段和单链可变区片段(sFv)微型双功能抗体。可选择地，第二个靶向元件可与第一个靶向元件不同。在其他的实施方案中，靶向元件具有2到4个单链可变区片段(sFv)，每个sFv具有直接或通过多肽接头与轻链可变结构域共价连接的重链可变结构域。sFv与治疗剂共价或非共价结合。在优选的实施方案中，至少1个sFv与pIgR结合，更优选与pIgR的非分泌成分区域结合，最优选与pIgR茎结合。在各种实施方案中，靶向元件可以是单克隆抗体或抗体的片段，其包括Fab片段、sFv片段或抗体可变区的片段。sFv抗体片段可以方便地在大肠杆菌(E.coli)中表达，并通过层析分离进行纯化。在相关的方面中，本发明的复合物和化合物更进一步地包括PTD或MTS。“蛋白转导结构域”(PTD)和“膜转运信号”(MTS)为多肽，一般长度为大约10-35个氨基酸，其便于、促进或诱导蛋白及其他多肽被细胞吸收。PTD来源于HIV-TAT、HSV-VP22和Antenapedia(Penetratin的来源)，而且其特征在于具有高含量的带正电荷的精氨酸(Arg)和赖氨酸(Lys)残基。MTS是来源于分泌信号序列的十分疏水的肽，其分配到膜脂双分子层的疏水层。在其它的方面，本发明涉及设置和安排用于这里所述的化合物或组合物的肺送递的装置。这种装置包含分散在合适的培养基中用于通过吸入法或滴注法送递的一种或多种化合物或组合物。最优选地，该装置为雾化器或吸入器。这种用于送递药物的装置是本领域技术人员所熟知的。参见，例如，美国专利号6,488,027、6,453,900、6,427,688、6,427,683、6,415,784、6,338,443、6,076,519、5,906,198和5,653,223，其中每个以其全文引入这里作为参考，包括所有的表格、附图和权利要求。上面所述的发明概述不是限制性的，而且本发明的其它特征和优点在下面详述的优选实施方案以及权利要求中是显而易见的。附图简述图1提供了sFv结构域结构的示意图，和sFv之间相互作用形成二聚体的“微型双功能抗体”结构的模型。图2提供了在Cyno猴中通过气管内滴注二聚体的sFv微型双功能抗体获得的sFv的血浆浓度的图解说明(1mg/kg，具有蛋白酶抑制剂)。图3提供了在吸入75％和40％肺活量的潮气量后，通过气溶胶送递给猕猴获得的sFv的血浆浓度，其作为时间的函数。图4提供了送递后，通过气溶胶、滴注法和IV送递途径所获得的sFv的血浆浓度的比较，其作为时间的函数。图5描述了示例性的pIgR指导的sFv(APL10)的编码序列。图6描述了示例性的pIgR指导的sFv-IL-2融合蛋白的编码序列。图7提供了示例性的IL-2-sFv表达构建体的图谱。发明详述重组人类细胞因子和趋化因子是免疫系统内各种细胞功能的主要的，但不是排他地有效的介质。结果，它们代表一种控制癌症和传染病的吸引人的方法。白细胞介素-2(IL-2)，是这些细胞因子中研究最充分而且最常使用的，是目前用于临床实践的最重要的白细胞介素之一。白细胞介素-2应用于患有晚期肾细胞癌、转移性恶性黑素瘤和急性非淋巴母细胞性白血病的患者。类似地，干扰素用于治疗肿瘤例如毛细胞性白血病、AIDS-相关的卡波西肉瘤、多发性骨髓瘤、慢性髓细胞性白血病、膀胱癌、非何杰金淋巴瘤、结肠直肠癌、皮肤T细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、肾细胞癌和恶性黑素瘤。白细胞介素疗法的一个主要的缺点是多器官(multiorgan)毒性。转移性肾癌是一种危急生命的疾病，而白细胞介素-2可用于患有该疾病的患者。白细胞介素-2以较高的剂量施用时更有效。然而由于白细胞介素-2的毒性往往是一个十分严重的问题。白细胞介素-2的施用经常伴随设计用来改善毒性影响的试剂的共同施用。类似地，α-干扰素疗法可引起或加重致命的或危急生命的神经精神病学的、自身免疫的、缺血性的和传染性的状况。降低这种毒性副作用，而仍然提供医学上有效的细胞因子剂量的施用药物的模式是一个大的优点。这种施用模式使得治疗的受试者能够受益于细胞因子和趋化因子疗法，及其他涉及这种药物的疗法，而保护免受任何有害影响的伤害。更进一步地，这种技术可以扩展至利用甚至高于其它可施用的剂量的无毒药物。本发明提供了送递治疗剂包括细胞因子的通用的治疗方法。在一个实施方案中，该方法可用于治疗暴露于或患有肺疾病的受试者，其目标是预防或者治疗肺疾病。因为本发明描述了在肺的胞间隙或血管中提供局部高浓度的治疗剂的方法，本发明优选用于疾病或紊乱已经扩散到肺组织的情形中。在某些优选实施方案中，该方法可用于治疗患有原发性肿瘤，存在或不存在继发性肿瘤的受试者，其目的是预防或延迟继发性肿瘤发展，延长生命期望和/或降低已存在的原发性或继发性肿瘤的大小。因为本发明描述了在肺的胞间隙或血管中提供局部高浓度的抗肿瘤试剂的方法，本发明优选用于原发性或继发性肿瘤是肺肿瘤的情形中。最优选地，本发明用于原发性肿瘤是肾细胞癌的情形中。在其它的优选实施方案中，本发明用于肺已经经受细菌感染例如，引起结核，或病毒感染例如引起SARS的情形中。因为本发明还可以提供治疗剂在全身循环中显著的生物利用率，所以本发明还可以用于治疗除肺之外的身体的肿瘤，和已经扩展超过呼吸道的全身感染的方法。该方法可用于把治疗剂置于血流中，该治疗剂被运输到存在肿瘤或传染物的身体的其它部分。靶向元件可用于实现顶端到基底外侧的胞转，通过肺、鼻咽或口咽的上皮。其它的靶向元件还可以存在于将靶向感染的实际位点的化合物或组合物上。示例性的肺癌和转移尽管下列的癌症状况提供用于举例的目的，但这里所述的方法、组合物和装置通常可用于治疗肺癌和其他器官或组织的原发性肿瘤到肺的转移。第IV阶段的转移性黑素瘤是一种通常具有致命结果的疾病，其平均存活时间小于1年。转移性黑素瘤中尤其普遍的问题是肺转移，其存在于30-50％的第IV阶段病例中。到肺的转移经常引起严重地限制受试者的生活质量的呼吸问题。已经公开了转移性黑素瘤中IL-2的肺送递，连同传统的化疗。参见，例如，Enk等人，Cancer882042-46(2000)。肾细胞癌是从肾引起的最普遍的肿瘤，美国每年确诊大约30,000个病例。早期诊断为限于肾的小肿瘤，该疾病可以通过外科手术治愈。然而，大多数肾细胞癌病例直到后期发展阶段才确诊，而且大约30％的肾癌患者中还存在转移性疾病。超过50％的肾细胞癌患者在早期治愈，而第IV阶段疾病的结果是不好的。Robson划分阶段系统用于描述疾病的阶段，如下第I阶段-肿瘤限制在肾囊范围内。第II阶段-肿瘤侵入肾周的脂肪，但是仍然包含在Gerota筋膜内。第III阶段-肿瘤侵入肾静脉或下腔静脉(A)，或局部的淋巴结节累及(B)，或二者(C)。第IV阶段-肿瘤侵入邻近的内脏(不包括同侧的肾上腺)或远距离转移。治愈的概率与肿瘤传播的阶段或程度直接相关。有效的治疗可利用免疫疗法、放射治疗或外科手术，在某些情况下改善症状和提高患者存活的比例。化疗药物对肾细胞癌基本上是无效的，而且本身很少使用。另一方面，免疫疗法药物显示适度的抗肾细胞癌活性。用于抗肾细胞癌的免疫疗法药物包括白细胞介素-2、干扰素-α和干扰素-γ。选择的患有转移性疾病的患者对免疫疗法产生应答，但是对许多患者只提供缓和的疗法。参见，例如，Huland等人，J.Urology147344-48(1992)；Huland等人，CancerJ.Sci.Am.3S98-S105(1997)；Huland等人，AnticancerRes.192679-84(1999)。肺癌是在一个或两个肺中异常细胞不受控制的生长。尽管正常的肺组织细胞繁殖并发育成为健康的肺组织，但这些异常细胞迅速地繁殖并决不变成正常的肺组织。然后形成癌细胞块(肿瘤)并破坏肺，使得它难于正确发挥功能。超过87％的肺癌与吸烟有关。然而，不是所有的吸烟者都发展成肺癌。放弃吸烟显著降低了个体的风险，尽管原吸烟者比从未吸烟的人处于患肺癌的更大的风险中。暴露于其他的致癌物质例如石棉和氡气也增加了个体的风险，尤其当结合吸香烟或雪茄时。非小细胞肺癌(NSCLC)具有促成血管发生和肿瘤生长的ELR+(血管生成的)和ELR-(制管的)CXC趋化因子的不平衡表达。ELR+趋化因子，例如IL-8升高，而ELR-趋化因子(I-TAC、IP-10和MIG)保持在正常水平，表明ELR-趋化因子处于不能逆向调节ELR+趋化因子的水平。研究者已经证明在患有NSCLC的SCID小鼠模型中施用IP-10或MIG能抑制肿瘤生长。示例性的传染病和传染物尽管下列传染病和传染物提供用于举例的目的，但这里所述的方法、组合物和装置通常可用于治疗感染。结核分枝杆菌是一种感染巨噬细胞的细胞内病原体。激活的肺泡巨噬细胞可破坏大多数吸入的杆菌。然而，残存的杆菌可在巨噬细胞繁殖，并在细胞死亡时释放，其是淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞浸润到该位点的信号。负载杆菌的巨噬细胞的裂解由迟发型超敏反应(DTH)介导，而且导致围绕在受感染细胞区域周围的实体干酪样结核结节的发展。继续的DTH引起结节液化，从而释放捕获的杆菌。大剂量的细胞外的杆菌引发更进一步的DTH，引起对支气管的损害，并通过淋巴的、生血的和支气管途径传播，并最终使传染性杆菌通过呼吸传播。用于治疗TB的抗感染剂包括，例如，异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇和链霉素。化学预防是很有效的，通常由对成人施用6-9个月的300mg/天剂量的异烟肼组成。至于儿童，剂量为10mg/kg/天，直至300mg，作为单一的早晨剂量给予。铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)引起慢性呼吸道感染，而且是囊性纤维化(CF)高发病率和死亡率的主要原因。最初定居的铜绿假单孢菌是非类粘蛋白的，但是在CF患者的肺中，它们开始产生类粘蛋白，其导致患者不能清除感染，甚至在攻击性的抗生素疗法下。铜绿假单孢菌的类粘蛋白形式的出现与更进一步的疾病恶化和差的预后相关。铜绿假单孢菌还是加强监护病房中第二个最普遍的传染原因，以及肺炎的频繁原因。感染HIV的患者也处于风险中。几种青霉素，包括羧噻吩青霉素钠、氧哌嗪青霉素、美洛西林和阿洛西林，均具有抗假单胞菌属(Pseudomonas)的活性。其他的抗感染剂包括，例如头孢他啶、头孢平、氨曲南、亚胺培南、美罗培南和环丙沙星。羧噻吩青霉素钠最常以16到20g/天的剂量静脉内(IV)施用。氧哌嗪青霉素、阿洛西林、头孢平、头孢他啶、美罗培南和亚胺培南具有体外抗一些对羧噻吩青霉素钠具有抗性的菌株的活性。炭疽芽孢杆菌(Bacillusanthracis)，即炭疽的病原体，是一种大的、格兰氏阳性、兼性厌氧的、有荚膜的杆菌。其孢子能抵抗消毒剂和热的破坏，并在土壤和动物产品中可保持存活数十年。人类感染通常通过皮肤发生，很少在胃肠道(GI)中发生，而且吸入孢子可导致可能致命的肺炭疽。由培养物滤液组成的炭疽疫苗，对于那些处于高风险的人是有效的(武装部队人员、兽医、实验室技术人员、加工进口山羊毛的纺织厂的雇员)。需要重复接种疫苗，以确保保护，且可发生对疫苗本身的局部反应。大多数炭疽菌株对青霉素敏感。然而，生物经常显示可诱导的β-内酰胺酶，因此不推荐用青霉素或头孢菌素进行单一药物治疗。暴露时的预防需要口服环丙沙星500mg每日二次，或强力霉素100mg每日二次，持续60天，或阿莫西林500mg每日三次。诱导β-内酰胺抗性较少涉及降低数量的存在于预防应用中的生物。肺炭疽常常是致命的，但是进行早期治疗和增强的肺和循环支持，存活是可能的。皮质类固醇可能是有用的，但是还没有进行充分地评估。肺炎是一种由各种细菌、病毒、真菌及感染呼吸道的其他类型的生物所引起的疾病。传染物在呼吸期间可通过口进入并到达肺。吸烟会促进肺炎，因为它损害了排列在呼吸道的纤毛。营养失调或例如肾衰竭或镰状细胞病之类的状况，也削弱了肺除去引起肺炎的微生物的能力。此外，上呼吸道的病毒感染也通过损害保护性的纤毛而使人易感肺炎。在12岁和以下的儿童中，肺炎的最频繁原因是肺炎球菌属(Pneumococcus)细菌。在青少年和年轻的成人中，最频繁的传染物是称为肺炎枝原体(Mycoplasmapneumonia)的细菌样微生物。细菌性肺炎还可能作为A型流感的并发症相继发生；继发性感染最常由肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)、流感嗜血菌(Haemophilusinfluenzae)或(所有中最严重的)金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)引起。下表列出了与各种肺炎相关的生物。细小核糖核酸病毒，尤其是鼻病毒和某些艾可病毒和柯萨奇病毒，引起感冒，定义为急性的、通常无热的呼吸道病毒感染，伴有任何或全部呼吸道的炎症，包括鼻、鼻旁窦、咽喉、喉以及有时气管和支气管。免疫性按照血清型或品系是病毒特异性的，因此抗一个品系的免疫性不能保护免于随后的另一个品系感染。尽管已经开发了有效的试验性疫苗用于一些鼻病毒、腺病毒和副粘病毒，但是还没有可用的商业疫苗。预防性的干扰素给处于由于其他的并发症例如哮喘或支气管炎而致的感冒的发病风险中的患者提供了希望。鼻内给予的干扰素-α限制了鼻病毒或冠状病毒感染的获得，并降低了病毒性的释放；但是可能引起鼻的炎症，在长时间暴露后流血。流感病毒(正粘病毒)引起流感，定义为急性病毒性呼吸道感染，伴有流感，其是一种引起发烧、鼻炎、咳嗽、头痛、不适和发炎的呼吸粘膜的病毒。流感在温带气候每年的秋季和冬季期间产生广泛流传的散发性呼吸道疾病，经常是集中的单一血清型流行病，最常由A型流感(H3N2)病毒所引起。B型流感病毒一般引起温和的呼吸道疾病，但是在流行期间可能引起显著的发病率和死亡率。通过自然感染或通过免疫暴露于流感病毒，会暂时产生对相同病毒类型再感染的抗性。包含流感病毒的流行品系的疫苗，当免疫和感染品系的HA和/或NA匹配时，可降低接种疫苗者中感染的发生率。用于A型流感的抗感染剂包括金刚烷胺和金刚乙胺，以100mg口服(po)，每天二次。金刚烷胺和金刚乙胺可能引起神经过敏、失眠或其他的CNS副作用，以及经常发生的耐药性。最近已经显示严重的急性呼吸道综合征(SARS)与一种新的冠状病毒，SARS-CoV相关。尽管强有力的证据支持这种新的冠状病毒是SARS的病原体，但是其他的病原体在一些SARS病例中起作用也有可能。疾病控制和预防中心目前建议，患有SARS的患者接受与用于任何患有严重的社区-获得的非典型性肺炎的患者相同的治疗。目前，最有效的治疗方案，如果有的话，是未知的。在几个地方，疗法包括抗病毒药物，例如奥赛他米韦或病毒唑。类固醇也已经联合病毒唑及其他抗微生物剂口服或静脉内给予患者。然而，在不存在对照的临床试验时，这些方案的效力仍然是未知的。来自实验室实验的早期信息表明，病毒唑不抑制病毒生长或测试的新冠状病毒分离物之一的细胞-到-细胞的传播。正在进行病毒唑及其他抗病毒药物的另外的实验室测试，以观察是否能发现一种有效的治疗。副流感病毒是1、2、3和4型副粘病毒，是引起从感冒到流感样肺炎的许多呼吸道疾病的密切相关的病毒，所述疾病以发热哮吼作为最普遍的严重表现。腺病毒是一组许多病毒，其中一些引起急性发热紊乱，其特征在于呼吸和眼的粘膜炎症以及粘膜下和局部淋巴组织增生。急性发热呼吸道疾病是儿童中有症状的腺病毒感染的通常表现。称为急性呼吸道疾病(ARD)的综合征已经在军队动员期间在军队新兵中观察到。包含活的4型和7型腺病毒的疫苗显著地降低了军队群体中的ARD；然而，它们是既不推荐的也不有效的用于民用。已经开发了用于几个其他的血清型的疫苗，但是不是商业可获得的。使一类特别的受试者，具体地肺移植受体经受许多额外的传染物。巨细胞病毒是最普遍的病毒感染，而且是发病的主要原因。已经报道了腺病毒感染，表现为急性支气管炎/细支气管炎到弥漫性的肺泡损害。EB病毒产生从单核细胞增多症样综合征到移植后淋巴组织增生紊乱的不同表现。由于抑制的细胞免疫，经常发生卡氏肺囊虫肺炎。其他各种各样的感染，包括模仿曲霉病的Pseudallerscheriaboydii；诺卡氏菌属，其表现包括支气管肺炎、脓肿形成、空洞形成和脓胸；军团菌属肺炎以及鼠弓形虫。其他的示例性肺紊乱哮喘是一种小呼吸道的慢性炎性疾病，其中呼吸道被阻断或狭窄。这些作用通常是暂时的和可逆的，但是它们引起气促、呼吸困难及其他症状。一种哮喘发作是由环境中的因素触发的。这些触发剂在人与人之间是不同的，但是常见的那些包括冷空气；锻炼；变应原例如尘螨、霉菌、花粉、动物头皮屑或蟑螂残骸和一些种类的病毒感染。当呼吸道接触到哮喘触发剂时，支气管和细支气管内部的组织开始发炎。同时，呼吸道外面的肌肉收缩，引起它们狭窄。浓的流体(粘液)进入呼吸道，呼吸道变得肿胀。呼吸通道更狭窄，并妨碍呼吸。哮喘的发病机理支持Th2细胞和嗜酸性粒细胞的作用。哮喘的特征包括粘膜下层的单核细胞、嗜酸性粒细胞和肥大细胞浸润以及粘膜下层的重塑，包括纤维化和新血管形成。病毒性的上呼吸道感染与儿童中80％的哮喘恶化以及成人中50％的哮喘发作相关。已经表明人类鼻病毒为与哮喘发作相关的最常见病毒。尽管是争论的话题，但是病毒可能在哮喘的发展中起作用。一般地，疾病恶化起因于为变应原的刺激物。趋化因子，尤其是eotaxin和单核细胞化学引诱物蛋白，是有效的嗜酸性粒细胞化学引诱物和组胺释放因子，这使它们在产生变应性炎症中尤其重要。实际上，在不存在抗原和IgE抗体时，这些趋化因子可能是主要的组胺释放因子。Th2细胞调节IgE的产生，和为变态反应中的主要角色的肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞的生长和分化。目前的治疗包括支气管扩张药、消炎药(包括抗白三烯)和最近的抗IgE治疗。支气管扩张药通过放松气管中的肌肉而减轻哮喘。消炎药用于保持气管开放，从而预防哮喘攻击。变应原与IgE结合，激活了能释放可产生变态反应的化学介质(组胺、白三烯和前列腺素)的肥大细胞和嗜碱性粒细胞。使用抗IgE抗体结合并因此螯合IgE，有助于通过防止IgE与肥大细胞和嗜碱性粒细胞结合而降低变态反应。慢性阻塞性肺病(COPD)是一种用于描述主要与肺气肿和慢性支气管炎相关的气流阻塞的总括术语。肺气肿通过削弱和破坏肺内的气囊而引起不可逆的肺损害。肺组织的弹性丧失，引发呼吸道萎陷和气流阻塞。慢性支气管炎是一种炎性疾病，其开始于肺内的较小呼吸道，并逐渐发展到较大的呼吸道。它增加了呼吸道中的粘液，并增加了支气管中的细菌感染，其依次阻碍气流。COPD降低了肺吸收氧气并除去二氧化碳的能力。随着疾病发展，小呼吸道和肺泡的壁丧失它们的弹性。呼吸道壁萎陷，从而关闭一些较小的通气道并使较大的那些通气道狭窄。通路变得为粘液所阻塞。当肺在吸入期间展开时，空气延伸至到达肺泡；但是，在呼气时它经常难以排出，因为在呼气期间通气道趋于萎陷，截留肺中“不新鲜的”空气。COPD的恶化是发病率和死亡率的主要原因。恶化的常见病因是细菌感染、病毒感染和污染物。COPD患者中的呼吸道阻塞可能使这些个体对感染更易感。大约50％已经恶化的COPD患者也患有细菌感染。最常见的细菌感染是流感嗜血菌和肺炎链球菌。病毒感染与23-45％(冬天月份中更多)因为恶化住院治疗的患者相关。细菌感染还存在于稳定的COPD患者中，但是它们是恶化的患者中常见的细菌感染的大约2倍。已经证明，用抗生素治疗时患者好转得更迅速，尤其是那些具有最多症状的患者。长期吸烟是COPD的最频繁的原因。它占全部病例的80％到90％。死于COPD的吸烟者可能比非吸烟者多10倍。COPD的症状包括慢性咳嗽、胸紧、气促、增加的呼吸努力、增加的粘液产生和频繁的咽喉清洁。COPD的临床发展一般如AmericanThoracicSociety所定义的，以三个阶段进行描述第1阶段肺功能(如通过FEV1或1秒内用力呼气量所测量的)大于或等于预计的正常肺功能的50％。对与健康相关的生活质量存在最小的影响。在该阶段期间症状可能发展，而且患者可能开始经历严重的气喘，需要肺脏学家进行评估。第2阶段FEV1肺功能是预计的正常肺功能的35％到49％，而且对与健康相关的生活质量存在显著的影响。第3阶段FEV1肺功能小于预计的正常肺功能的35％，而且对与健康相关的生活质量存在深刻的影响。除了停止吸烟外，依赖于疾病的严重程度，治疗可能包括打开肺中通气道的支气管扩张药、消炎药、抗生素、帮助放松和排出粘液分泌的祛痰剂，以及锻炼以加强肌肉。患有COPD的人可能最终需要补充氧气，而且在疾病的最后阶段可能不得不依靠机械的呼吸援助。此外，其他的药物可能开处方用于控制与COPD相关的状况。这些可能包括利尿剂，其作为避免与可能存在于一些COPD患者中的右心衰竭相关的过量水分保留的疗法给予；洋地黄(通常以地高辛的形式)，其增强心搏的力量。它在COPD患者中使用时要谨慎，尤其是如果他们的血液氧张力较低时，因为当吸收这些药物时，它们变得易受心律不齐的攻击；止痛药，咳嗽抑制剂和安眠药片仅应当慎重地使用，因为它们在某种程度上抑制呼吸。正以渐增的数量进行肺移植，其可能是遭受严重肺气肿的人的一种选择。另外，肺容量还原手术是有希望的，而且正以渐增的频率进行。然而，最近研究发现患有严重肺阻塞的肺气肿患者处于因该方法而死亡的高风险中，其具有呼吸时有限的气体交换能力，或者在他们的整个肺中均匀分布的损伤。增强治疗剂的肺送递治疗剂在遭受这种疾病的受试者中的肺送递可以被排列在肺系统的极化上皮细胞呈现的障碍而较大的限制。这种上皮细胞被称为“极化的”；也即，它们能产生它们所分开的区室之间的梯度，这是由于这些具有不同的转运和渗透性特性的不同的表面。(综述，参见Knust，Curr.Op.Genet.Develop.10471-475，2000；Matter，Curr.Op.Genet.Develop.10R39-R42，2000；Yeaman等人，Physiol.Rev.7973-98，1999)。已经描述了适于送递治疗、诊断、预防或显像分子进入和/或通过极化细胞的组合物，以及它们用于送递分子进入全身循环的方法。参见，例如，国际公开号WO02/28408，其全文引入这里作为参考，包括所有的表格、附图和权利要求。通常，这种方法包括，使治疗、诊断、预防或显像分子与针对在上皮细胞表面表达的分子的靶向元件结合，该靶向元件介导转运进入或通过这种上皮细胞。许多分子已知通过与介导分子转运到细胞表面或从细胞表面转运的元件结合，能进入或退出生物系统。这种分子的实例包括毒素例如白喉毒素、假单胞菌属毒素、霍乱毒素、篦麻毒蛋白、相思豆毒蛋白，伴刀豆凝集素A；某些病毒(劳斯肉瘤病毒，腺病毒，等等)；运铁蛋白；低密度脂蛋白；钴胺传递蛋白(维生素B12)；激素和生长因子例如胰岛素、表皮生长因子、生长激素、甲状腺刺激因子、降钙素、胰高血糖素、促乳素、黄体生成素、甲状腺激素、血小板衍生生长因子和VEGF；以及抗体例如IgA和IgM。尤其优选用于本发明作为靶向部分靶向的配体的细胞表面成分包括，但不限于，受体例如pIgR、清除剂受体、GPI连接的蛋白、运铁蛋白受体、维生素B12受体、FcRn、整联蛋白、低密度脂蛋白受体；运输工具片段例如pIgR茎、PGDF、FGF和VEGF受体家族的成员(例如，Flt-1、Flk-1、Flt-4、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4)和表面抗原。该列举不是为了限制的目的。其他优选的受体包括清除剂受体(例如，CLA-I/SR-B1，CD-36，内在因子，cubilin，megalin，GP330)，p75NTR(神经营养蛋白受体)，苗条蛋白受体，TGF-β受体，TGFβ受体II，还原的叶酸载体，甘露糖-6-磷酸受体，CaR(钙受体)，A2b腺苷受体，IGF-I受体，IGF-II受体，舌腺蛋白(味觉)，67kD层粘连蛋白受体，层粘连蛋白受体前体(LRP)，TGF-β受体III，钴胺传递蛋白受体，HGF-SF(肝细胞生长因子/分散因子(scatterfactor)，c-met)受体，CD4受体，TGF-βI受体，c-erbB(EGF受体)，ASGP-R(脱唾液酸糖蛋白受体)，LRP(低密度脂蛋白受体相关蛋白)受体，CFTR(囊性纤维化跨膜传导调节蛋白)，蔗糖异麦芽糖酶，用于毒素、病毒和细菌的受体(例如，GM1神经节苷脂(霍乱毒素)，半乳糖苷神经酰胺(HIV)，用于炭疽保护性抗原的受体，CD46(麻疹)，85kDCSL受体(隐孢子虫(cryptosporidium))，GD1b(大肠杆菌II型温度敏感的肠毒素(LTIIa))，GC-C鸟苷酸环化酶(大肠杆菌热稳定的肠毒素(STa))，推定的甲型肝炎受体，Toll样受体5(TLR5))，转运蛋白/交换剂(例如，PepT1，ENaC(钠)，GLUT-5，SGLT-1，CaT1(钙)，EcaC(钙)，NHE3(Na+/H+交换剂))，载脂蛋白(例如，载脂蛋白A1、A2、A3、A4、A5、B、C1、C2、C3、C4、D和/或E)，水通道蛋白，高密度脂蛋白结合蛋白(例如，ATP结合小盒蛋白-I，清除剂受体-BI)，病毒受体(例如，柯萨奇(coxsakie)腺病毒受体，αv整联蛋白，含有唾液酸的糖蛋白，CD4)，和蛋白酶类(例如，epitheliasin，氨肽酶N，二肽基肽酶)。示例性的pIgR和pIgR片段的靶向pIgR分子具有几个如下定义的结构和功能不同的区域。pIgR分子结合基底外侧的聚合免疫球蛋白(IgA或IgM)，然后把免疫球蛋白转运到顶面。pIgR的蛋白酶剪切发生在SC和茎之间的上皮细胞的顶面，其中前者保持与免疫球蛋白结合并保护免疫球蛋白，其中后者保持与顶膜结合(参见Mestecky等人“MucosalImmunoglobulins”inMucosoalImmunology，P.L.Ogra，M.E.Lamm，J.Bienenstock和J.R.McGhee编著，AcademicPress，1999)。与细胞顶面展示的“茎”结合的化合物和组合物，可经历反向胞转作用，也即以与正向胞转作用相反的方向进行胞转作用，也即，从细胞的顶面到它的基底外侧。在反向胞转作用中，pIgR分子或其部分从排列于器官的腔的细胞的顶端表面移动到这些细胞的基底外侧表面。参见，例如，美国专利号6,072,041，以其全文引入这里作为参考，包括所有的表格、附图和权利要求。Piskurich等的附图3中指出了来自几个物种的pIgR分子的胞外结构域1到6(J.Immunol.1541735-1747，1995)。在兔pIgR中，结构域2和3由有时通过可变剪接而删除的单个外显子编码。pIgR中还存在跨膜结构域，同样还存在胞内结构域。该胞内结构域包含用于胞转作用和胞吞作用的信号。本公开内容中特别感兴趣的pIgR分子的结构域包括，但不限于，结构域5、结构域6、B区域、茎、跨膜结构域、分泌成分和胞内结构域。如这里所使用的，术语“茎”指具有来源于pIgR的氨基酸序列的分子，但是其不包括来源于分泌成分的氨基酸序列。茎分子包含当发生这种剪切时，顶端蛋白酶剪切之后仍保持与顶膜结合的pIgR氨基酸序列，以及这种剪切所需要的pIgR氨基酸序列。优选的茎分子赋予与其结合的配体一种或多种胞转特性。最优选的是能赋予与其结合的化合物或组合物经历从顶端到基底外侧胞转作用能力的茎分子。令人惊讶地，与介导细胞顶面展示的正向胞转作用(也即，以基底外侧到顶端方向)的分子结合的化合物或组合物可经历反向胞转作用；也就是说，以相反的方向进行胞转作用，(也即，从细胞的顶面到它的基底外侧面)。在反向胞转作用中，pIgR分子或其部分从排列于器官的腔的细胞的顶端表面移动到这些细胞的基底外侧表面。pIgR-介导的反向胞转作用可用于把试剂从腔(例如，肠或肺呼吸道内部)送递到胞间隙，循环系统，或其它的内部系统、器官、组织，包括作为非限制性实例的淋巴系统的身体的部分或流体、玻璃体液、血液、脑脊液等等。具有与进行反向胞转作用的pIgR的部分结合的元件的化合物或组合物，由于它与pIgR茎连接，可以被运输到细胞的基底外侧，在那里它可与胞间隙、血流等接触和/或释放到胞间隙、血流等中。参见，例如，2000年4月23日提交的，标题为“CompositionComprisingCarriersandTransportableComplexes”的美国临时专利申请号60/199,423；2000年3月27日提交的，标题为“LigandsDirectedtotheNon-SecretoryComponent，Non-StalkRegionofpIgRandMethodsofUseThereof”的PCT/US01/09699；2001年l0月10日提交的，标题为“CompositionsandMethodsforIdentifying，Characterizing，OptimizingandUsingLigandstoTranscytoticMolecules”的PCT/US01/30832；2001年10月2日提交的美国专利申请序号09/969,748；2002年4月2日提交的美国专利申请序号60/369,548；和2003年1月9日提交的美国申请序号60/439,372(代理人记录号057220-2401)；其中每个都以其全文引入这里作为参考，包括所有的表格、附图和权利要求。优选的靶向元件优选的靶向元件包括免疫球蛋白和免疫球蛋白样多肽，包括针对上皮细胞表面分子的抗体、单链可变区片段、Fab、Fab’s等等。野生型抗体具有4条多肽链，2条相同的重链和2条相同的轻链。两种多肽链都具有恒定区和可变区，该恒定区在同类抗体(也即，IgA，IgM，等等)之间不会改变或只有最小限度地改变。如下面所说明的，可变区对特定的抗体是唯一的，并包括用于表位的识别元件。抗体的每个轻链都与1个重链结合，且2个链通过每个链的羧基-末端区域中的半胱氨酸残基之间形成的二硫键连接，其远离构成它的抗原结合结构域的部分的每个链的氨基末端区域。抗体分子通过称为铰链区的区域中的2个重链之间的二硫键进一步稳定化，所述二硫键的位置比在重链和轻链之间形成的二硫键的位置更靠近重链的羧基末端。铰链区还提供抗体的抗原结合部分的柔性。在对具有许多表位的蛋白的免疫原性应答中产生多克隆抗体。多克隆抗体的组合物因此包括针对蛋白内相同和不同表位的各种不同的抗体。用于生产多克隆抗体的方法是本领域已知的(参见，例如，Cooper等人，SectionIIIofChapter11inShortProtocolsinMolecularBiology，2ndEd.，Ausubel等人，eds.，JohnWileyandSons，NewYork，1992，pages11-37to11-41)。单特异性抗体(亦称为抗肽抗体)产生于对短(一般地，5到20个氨基酸)免疫原性多肽的体液应答中，该免疫原性多肽相应于分离得到该多肽的蛋白的几个(优选1个)分离的表位。多数单特异性抗体包括针对蛋白的特异性部分，也即，针对包含至少1个，优选仅仅1个表位的氨基酸序列的各种不同的抗体。用于生产单特异性抗体的方法是本领域已知的(参见，例如，Cooper等人，SectionIIIofChapter11inShortProtocolsinMolecularBiology，2ndEd.，Ausubel等人，eds.，JohnWileyandSons，NewYork，1992，pages11-42to11-46)。单克隆抗体是能识别免疫原性蛋白的单个特异性表位的特异性抗体。为了分离单克隆抗体，首先鉴定了表达、展示和/或分泌特别的单克隆抗体的克隆细胞系；该克隆细胞系可用于生产本发明抗体的方法中。制备克隆细胞系和从而制备表达的单克隆抗体的方法是本领域已知的(参见，例如，Fuller等人，SectionIIofChapter11inShortProtocolsinMolecularBiology，2ndEd.，Ausubel等人，eds.，JohnWileyandSons，NewYork，1992，pages11-22to11-11-36)。抗体的变体和衍生物包括保持特异性结合抗原决定簇的能力的抗体和T-细胞受体片段。优选的片段包括Fab片段(也即，包含抗原-结合结构域和包括通过二硫键连接的轻链和部分的重链的抗体片段)；Fab’(包含包括Fab和通过铰链区的另外的重链部分的单个抗-结合结构域的抗体片段)；F(ab’)2(通过重链的铰链区中的链间二硫键连接的2个Fab’分子；该Fab’分子可以针对相同的或不同的表位)；双特异性Fab(具有两个抗原结合结构域的Fab分子，其中每个抗原结合结构域都针对不同的表位)；包括可变区的单链Fab链，亦称为sFv(通过10-25个氨基酸的链连接在一起的抗体的单个轻链和重链的可变的抗原-结合决定区域)；二硫键-连接的Fv或dsFv(通过二硫键连接在一起的抗体的单个轻链和重链的可变的抗原-结合决定区域)；骆驼源化的VH(抗体的单个重链的可变的抗原-结合决定区域，其中VH界面的一些氨基酸是那些在天然存在的骆驼抗体的重链中发现的氨基酸)；双特异性sFv(具有两个抗原结合结构域的sFv或dsFv分子，其中每个抗原结合结构域都针对不同的表位)；微型双功能抗体(当第一个sFv的VH结构域与第二个sFv的VL结构域装配，且第一个sFv的VL结构域与第二个sFv的VH结构域装配时，形成二聚化的sFv；该微型双功能抗体的2个抗原-结合区域可针对相同的或不同的表位)；和微型三功能抗体(triabody)(三聚化的sFv，以类似于微型双功能抗体的方式形成，但是其中在单个复合物中产生3个抗原-结合结构域；该3个抗原结合结构域可针对相同的或不同的表位)。抗体的衍生物还包括抗体结合部位的一个或多个CDR序列。当存在两个或更多CDR序列时，CDR序列可在支架上连接在一起。本发明的抗体和抗体片段可通过任何适当的方法生产，例如，体内(在多克隆和单特异性抗体的情况下)，细胞培养物中(一般在单克隆抗体的情况中，其中在合适的条件下培养表达所需抗体的杂交瘤细胞)，在体外翻译反应中，以及在重组DNA表达系统中(在这里标题为“MethodsofProducingFusionProteins”的章节中更详细地公开了后一种生产蛋白的方法)。抗体和抗体变体可从各种动物细胞，优选哺乳动物细胞，尤其优选用鼠和人类细胞生产。包括非-天然存在的抗体和只保持所需的由抗体的抗原结合部位赋予的抗原靶向能力的T-细胞受体变体的抗体，可通过已知的细胞培养物技术和重组DNA表达系统生产，(参见，例如，Johnson等人，MethodsinEnzymol.20388-98，1991；Molloy等人，Mol.Immunol.3273-81，1998；Schodin等人，J.Immunol.Methods20069-77，1997)。重组DNA表达系统一般用于生产抗体变体，例如，双特异性抗体和sFv分子。优选的重组DNA表达系统，包括那些利用进行基因工程改造以生产高水平的特定蛋白的宿主细胞和表达构建体的表达系统。优选的宿主细胞和表达构建体包括大肠杆菌，具有来源于质粒或病毒(噬菌体)的表达构建体；酵母例如具有附加型或染色体整合的表达构建体的啤酒糖酵母(Saccharomycescerevisiae)或巴斯德毕赤氏酵母(Pichiapastoris)；昆虫细胞和病毒例如Sf9细胞和杆状病毒；和具有附加型或染色体整合的(例如，逆转录病毒)表达构建体的哺乳动物细胞(综述，参见Verma等人，J.Immunol.Methods216165-181，1998)。抗体还可以在植物中(美国专利6,046,037；Ma等人，Science268716-719，1995)或通过噬菌体展示技术生产(Winter等人，Annu.Rev.Immunol.12433-455，1994)。抗-肿瘤剂/联合治疗Chabner和Longo，CancerChemotherapyandBiotherapy，第三版，LippincottWilliams&Wilkins，2001，中描述了用于肿瘤治疗的合适的试剂，其以其全文引入这里。优选的抗-肿瘤剂包括通常用于化疗的小分子，例如烷化剂，包括氮芥，例如苯丁酸氮芥、环磷酰胺、磷雌氮芥、异环磷酰胺、氮芥和苯丙氨酸氮芥；氮丙啶，例如噻替派；烷基磺酸盐，例如白消安(bursulfan)；亚硝脲(nitrosureas)，例如卡莫司汀、罗莫司丁和链脲霉素；铂复合物，例如碳铂和顺氯氨铂；和非经典的烷化剂，例如六甲密胺、氮烯唑胺、普鲁苄肼和temozoamide；抗代谢物，包括叶酸类似物，例如氨甲蝶呤；嘌呤类似物，例如氟达拉滨、巯基嘌呤和硫鸟嘌呤；腺苷类似物，例如克拉屈滨和喷托他丁；嘧啶类似物，例如卡培他滨、阿糖胞苷、缓释阿糖胞苷、氟尿苷、氟尿嘧啶和吉西他滨；取代的脲，例如羟基脲；抗肿瘤抗生素，例如博来霉素、放线菌素D、柔红菌素、DaunoXome、亚法里亚霉素、doxil、表柔比星、伊达比星、米托蒽醌和丝裂霉素；依托泊苷，例如鬼臼乙叉甙和鬼臼噻吩甙；微管剂，例如多西他赛、紫杉醇、长春花碱、长春新碱和长春烯碱；喜树碱类似物，例如伊立替康和拓扑替康。下面的列表包含另外的常见的化疗剂甲酰四氢叶酸钙左旋四咪唑罗莫司丁甲地孕酮马尔法兰-L-苯丙氨酸氮芥，L-溶肉瘤素盐酸马尔法兰巯基乙磺酸钠氮芥，氮芥甲基强的松龙氨甲蝶呤-甲氨蝶呤丝裂霉素-丝裂霉素-C米托蒽醌巯基嘌呤紫杉醇强的松普卡霉素-光神霉素普鲁苄肼链脲霉素-链脲佐菌素三苯氧胺6-硫鸟嘌呤噻替派-三亚乙基硫代磷酰胺长春花碱长春新碱长春烯碱酒石酸盐六甲密胺(克瘤灵)AsaleyAZQ(氨基甲酸，地吖醌)BCNU(卡莫司汀氮芥)Bisepoxide1卫康醇白消安(二甲磺酸丁酯，BSF)CarboxyphthalatoplatinumCBDCA(碳铂，卡铂)CCNU(罗莫司丁，CeeNu)CHIP(异丙铂)苯丁酸氮芥(瘤可宁)吡葡亚硝脲顺铂(顺氯氨铂，氯氨铂)Clomesone氰基吗啉基阿霉素(Cyanomorpholinodoxorubicin)Cyclodisone环磷酰胺(环磷酰胺)卫康醇Fluorodopan卡莫司汀聚苯丙生20薄膜(具有卡莫司汀植入物的proliferprosan20)E09磷雌氮芥磷酸钠(emcyst)hepsulfam六甲三聚氰胺羟胺硫蒽酮异环磷酰胺(IFEX)氮芥(盐酸氮芥，恩比兴，氮芥)马尔法兰(L-PAM，左旋苯丙氨酸氮芥)巯基乙磺酸钠甲基CCNU(司莫司汀)丝裂霉素CMitozolamide己草铂胺PCNU哌嗪哌嗪二酮双溴丙酰哌嗪Poperazinedione普福霉素普鲁苄肼(甲苄肼)Spirohydantoinmustard链脲霉素(链脲佐菌素)替莫唑胺(泰莫佐罗)台罗西隆四氯己铂胺噻替派噻替哌(thioplex，TSPA，TESPA，三亚乙基硫代磷酰胺)三嗪苯酰胺三乙烯胺三嗪尿嘧啶氮芥吉雄864尤其优选的抗肿瘤剂为多肽，包括白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子(TNF)和治疗性抗体。白细胞介素的示例性列表包括IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-9、IL-10、IL-12、IL-13、IL-15、IL-18、IL-21的任何一种，及其功能性衍生物。干扰素的示例性列表包括干扰素α、干扰素β、干扰素γ及其功能性衍生物。其它优选的抗肿瘤剂包括酶。优选的酶促抗肿瘤方法包括抗体-指导的酶前体药物疗法(ADEPT)。抗体(或其片段)指导包含酶的组合物到达肿瘤位点，并且相关的酶把前体药物转换成位于该位点的活性药物。因此，该策略是把酶引入到能把另外的无毒前体药物转换成有毒物质的肿瘤细胞、其附近或里面，从而杀死位于靶向位点的肿瘤或癌细胞。例如，胸苷激酶使化合物gancicivir磷酸化，从而使它抑制DNA的合成，导致细胞死亡。该醇可包含在组合物中，并附着于合适的靶向元件。Gancicivir然后进行全身给予。另一个实例是胞嘧啶脱氨酶，其发现于大肠杆菌，并把5-氟胞嘧啶转换成有毒的化疗剂5-氟尿嘧啶。因此，当特异性地送递毒性剂量到癌细胞时，可对受试者施用大量5-氟胞嘧啶而不损害正常身体细胞。本方法具有通过“旁观者作用(bystandereffect)”杀死肿瘤和癌细胞的另外的益处，也就是说，不是肿瘤中的每个细胞都需要被组合物靶向以完全地根除肿瘤。因此，一旦肿瘤细胞已经杀死，细胞毒性药物可扩散到邻近的细胞并同时杀死它们。少至10％的细胞的成功靶向可导致肿瘤100％的破坏。在另一个实例中，用于治疗乳腺癌的药物为卡培他滨，其通过胸苷磷酸化酶转换成5-氟尿嘧啶(5-FU)。因此，胸苷磷酸化酶可附着于组合物的靶向元件，而且靶向元件包括于与肿瘤位点结合的组合物中。患者用卡培他滨进行治疗，从而送递5-FU到肿瘤位点。该实施方案可联合共同施用能引起特异种类癌症(例如，乳腺癌)增加胸苷磷酸化酶生产的其他药物，从而增强治疗作用。在更进一步的实施方案中，nitroeductase、胸苷激酶和腺苷脱氨酶可用于把前体药物例如CB1954、更昔洛韦和5-FC转换成细胞毒性药物。用于本发明的其它抗肿瘤剂为核酸，包括但不限于设计用于通过RNA干扰(“RNAi”)提供肿瘤相关核酸的基因沉默的双链RNA(参见，例如，Paddison等人，Proc.Nat’1Acad.Sci.USA991443-8(2002)；及Hutvagner和Zamore，Curr.Opin.Genet.Dev.12225-32(2002))；设计用于抑制肿瘤相关核酸表达的反义核酸(参见，Bavisotto，J.Exp.Med.1741097-1101(1991)；设计用于破坏肿瘤相关核酸的基因治疗构建体(“敲除(knockout)”构建体)；设计用于超表达治疗性核酸的基因治疗构建体；或任何这些组合物的组合。抗感染剂/联合治疗尤其优选用于制备发明化合物的抗感染剂为多肽，包括白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子(TNF)和治疗性抗体。白细胞介素的示例性列表包括IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-9、IL-10、IL-12、IL-13、IL-15、IL-18、IL-21的任何一种，及其功能性衍生物。干扰素的示例性列表包括干扰素α、干扰素β、干扰素γ及其功能性衍生物。如这里所论述的，本发明化合物可用于与已知的能有效抗各种细菌、病毒、真菌和寄生物传染物的抗感染剂进行联合治疗。本领域中充分描述并鉴定了这种试剂。下面的列表提供了示例性类型和种类的抗感染剂。本领域的技术人员能容易地确定合适的策略用于抗特异性传染物的联合治疗。抗细菌剂b-内酰胺抗生素；包括青霉素、青霉素G样药物(青霉素G、青霉素V、普鲁卡因青霉素、苄星青霉素G)青霉素酶-抗性青霉素邻氯青霉素双氯青霉素甲氧苯青霉素乙氧萘青霉素苯唑青霉素氨苄青霉素样药物；包括氨苄青霉素、氨苄青霉素/舒巴坦、羟氨苄青霉素、羟氨苄青霉素/克拉维酸氨苄青霉素碳酯广谱(抗假单胞菌的)青霉素阿洛西林羧苄青霉素美洛西林氧哌嗪青霉素氧哌嗪青霉素/三唑巴坦羧噻吩青霉素替门丁头孢菌素亚胺培南和美罗培南氨曲南克拉维酸、舒巴坦和三唑巴坦氨基糖苷类阿米卡霉素艮他霉素卡那霉素新霉素奈替米星链霉素托普霉素大环内酯、林肯霉素和氯林肯霉素(阿奇霉素(azithromycin)、克拉霉素、氯林肯霉素)红霉素林肯霉素四环素类地美环素强力霉素二甲胺四环素土霉素四环素氯霉素万古霉素喹奴普丁/达福普汀甲硝哒唑利福平壮观霉素呋喃妥因喹诺酮西诺沙星萘啶酮酸氟喹诺酮(Fluoroquinolones)环丙沙星依诺沙星葛帕沙星左氟沙星洛美沙星诺氟沙星氧氟沙星司帕沙星曲伐沙星杆菌肽粘菌素多粘菌素B磺胺类药抗病毒剂碘苷(IDU)阿糖腺苷(阿糖腺苷，ara-A)三氟尿苷(三氟胸苷)无环鸟苷法昔洛韦戊昔洛韦Ralacyclovir更昔洛韦磷甲酸病毒唑金刚烷胺金刚乙胺西多福韦反义寡核苷酸免疫球蛋白叠氮胸苷(ZDV、AZT)双脱氧腺苷(ddI)唑西他宾(ddC)司他夫定(d4T)拉米夫定(3TC)逆转录酶抑制剂(奈韦拉平、地拉韦定)病毒蛋白酶抑制剂成分偶联在优选的实施方案中，本发明的化合物和组合物包括在某种意义上与第二(或第三，或第四，等等)元件(例如，靶向元件)“偶联”的第一元件(例如，治疗剂)。熟练的技术人员将理解，这种部分可能只是单个分子的2个部分(2个这种区域的实例可以是抗体上的Fc区域和Fab区域)，或2个通过连接“接头部分”连接的分子。熟练的技术人员可使用许多方法来提供这种“偶联的”分子。可选择地，这些部分可以不利用传统的接头而进行偶联，例如，化学地或在单个可读框内地。例如，任何2个成分(例如，2个成分独立地选自多肽、抗体、抗体片段、单链可变区片段、小分子、寡核苷酸、寡糖、多糖、环多肽、肽模拟物、适体、聚环氧乙烷、右旋糖酐，等等)可以通过与每个成分上的位点具有化学相容性的接头而化学交联。交联剂是本领域技术人员所熟知的，而且可商业获得(参见，例如，PierceChemicalCompanyCatalogandHandbook1994-95，pagesO-90throughO-110，其引入这里作为参考)或如果需要进行合成。可选择地，在两个成分都为肽的情况中，成分可以“遗传地”偶联；也就是说，第一个和第二个元件可以表达为嵌合蛋白或融合蛋白。例如，Davis等的美国专利号6,072,041指出了针对pIgR的分泌成分的融合蛋白。Ferkol等，Am.J.Respir.Crit.CareMed.161944-951，2000，公开了由针对人类pIgR的分泌成分(SC)的单链可变区片段和人类α(1)-抗胰蛋白酶组成的融合蛋白。Mostov等的美国专利号6,042,833，公开了包括篦麻毒蛋白A、聚-(L)-赖氨酸或噬菌体表面蛋白的“遗传融合物”和“融合蛋白”。以类似的方式，分子生物学可用于引入结构域到能与第二成分上的互补结构域组合的成分中。例如，卷曲螺旋结构域序列可附着于第一靶向元件和第二靶向元件，以提供实现2个元件之间的结合所必需的互补性。可选择地，可引入半胱氨酸残基到2个靶向元件中以用于形成二硫键结合的复合物。在一个替代的方法中，这里所述的组合物的各种成分可与颗粒或胶囊结合。生产用于送递生物学相关分子的颗粒施用系统的方法是本领域技术人员所熟知的。这种颗粒优选为有孔的和/或生物可降解的，以便一旦送递到循环中时，包含于颗粒内的分子(例如，药物、疫苗、维生素、多肽、抗体，等等)就可释放；不过，无孔的和/或非生物可降解的颗粒(例如，脂质体)也是本领域技术人员所熟知的。优选的颗粒和胶囊，包括微粒、纳米颗粒(nanoparticle)、微胶囊和纳米胶囊(nanocapsule)公开于例如，美国专利号5,702,727；美国专利号5,620,708；美国专利号5,607,691；美国专利号4,610,896；美国专利号5,149,794；美国专利号6,197,349；美国专利号6,159,502；美国专利号5,785,976；Chiu等人，Biomaterials231103-12(2002)；Andrianov等人，Biomaterials19109-115(1998)；Soppimath等人，J.ControlledRelease701-20(2001)；McPhail等人，Intl.J.Pharmaceutics20073-86(2000)；Müller等人，Eur.J.Pharmaceut.Biopharmaceut.50161-177(2000)；Franssen等人，J.ControlledRelease60211-21(1999)；Prokop等人，Biotechnol.andBioeng.75228-232(2001)；Allémann等人，Adv.DrugDeliv.Rev.34171-89(1998)；Vinogradov等人，Adv.DrugDeliv.Rev.54135-47(2002)；Jung等人，Eur.J.Pharmaceut.Biopharmaceut.50147-60(2000)；Martin等人，Biomaterials1969-76(1998)；Vervoort等人，Intl.J.Pharmaceutics172137-45(1998)；J.ControlledRelease6549-54(2000)；Davda和Labhasetwar，Intl.J.Pharmaceutics22351-9(2002)；和Nir，Adv.DrugDeliv.Rev.403-18(1999)；Nagayasu等人，Adv.DrugDeliv.Rev.4075-87(1999)；Leroueil-LeVerger等人，Eur.J.Pharmaceut.Biopharmaceut.46137-143(1998)；Breton等人，Biomaterials19271-81(1998)；Konan等人，Intl.J.Pharmaceutics233239-52(2002)；Duncan等人，Eur.PolymerJ.371821-6(2001)；及Stenekes等人，Biomaterials221891-8(2001)，其中每个均以其全文引入这里作为参考。药物组合物本发明的组合物提供用于送递治疗剂到需要该治疗剂的受试者中。本发明的组合物可更进一步地包括其他的化学成分，例如稀释剂和赋形剂。“稀释剂”为稀释于溶剂优选水溶剂中的化合物，其能促进治疗剂溶解于溶剂，而且它还能用来稳定靶向元件或它的一个或多个成分的生物学活性形式。溶于缓冲溶液中的盐可用作本领域的稀释剂。例如，优选的稀释剂是包含一种或多种不同盐的缓冲溶液。优选的缓冲溶液是磷酸缓冲盐溶液(尤其结合意欲用于药物施用的组合物)，因为它模仿人类血液的盐条件。由于缓冲盐可以在低浓度控制溶液的pH，所以缓冲的稀释剂很少修饰生物学活性肽的生物学活性。“赋形剂”是任何较多或较少惰性的物质，其可添加到组合物中，以赋予合适的特性，例如，合适的一致性，或者形成药物。适当的赋形剂和载体包括，特别地，填料例如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或者山梨糖醇纤维素制剂，如，例如，玉米淀粉、小麦淀粉、水稻淀粉、琼脂、果胶、黄原胶、瓜耳胶、刺槐豆胶、透明质酸、酪蛋白马铃薯淀粉、明胶、黄着树胶、聚丙烯酸酯、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，崩解剂还可以包括，如交联的聚乙烯基吡咯烷酮、琼脂或者褐藻酸或其盐如褐藻酸钠。其他合适的赋形剂和载体包括水凝胶，可胶凝的水胶体和脱乙酰壳多糖。脱乙酰壳多糖小球体和微胶囊可用作载体。参见WO98/52547(其描述了用于把化合物靶向到胃中的小球体制剂，该制剂包括包含一种或多种活性成分的内核(任选地包括胶凝的水胶体)，由控制活性成分的释放速度的水不溶性聚合物(例如，乙基纤维素)组成的膜，和由生物附着的(bioadhesive)阳离子聚合物，例如，阳离子多糖、阳离子蛋白和/或合成的阳离子聚合物组成的外层；美国专利号4,895,724。一般地，脱乙酰壳多糖是使用合适的试剂，例如，戊二醛、乙二醛、表氯醇和丁二醛进行交联的。使用脱乙酰壳多糖作为载体的组合物，可制成各种剂型，包括药丸、片剂、微粒和小球体，包括提供用于活性成分控制释放的那些剂型。其他合适的生物附着的阳离子聚合物包括酸性明胶，多聚半乳糖胺，聚氨基酸如聚赖氨酸、聚组氨酸、聚鸟氨酸，聚四元化合物，谷醇溶蛋白，聚亚胺，二乙氨乙基葡聚糖(DEAE)，DEAE-亚胺，DEAE-异丁烯酸，DEAE-丙烯酰胺，DEAE-葡聚糖，DEAE-纤维素，聚对氨基苯乙烯，polyoxethane，共聚异丁烯酸，聚酰胺型胺类，阳离子淀粉，聚乙烯吡啶和聚硫代二乙氨基甲基乙烯。本发明的组合物可以以任何适当的方式制备成制剂。合适的制剂包括干燥颗粒和液体制剂。干燥的制剂包括冷冻干燥的和冻干的粉末，其尤其非常适于以气溶胶送递到窦或肺，或者长时间贮存，随后在施用之前于适当的稀释剂中重构。将被送递的特定量的生物学有效成分依赖于许多因素，包括要达到的效果、该组合物送递到其中的有机体的种类、送递途径、剂量方案和生物的年龄、健康和性别。同样地，普通熟练技术人员可判断特定剂量。另外，可以控制颗粒大小以达到最佳送递到器官(例如，肺)的特定区域。优选的颗粒大小为大约1μm至大约20μm，优选为大约1μm至大约10μm，甚至更优选为大约2μm至大约7μm，更优选为大约3μm至大约5μm。上下文中术语“大约”指给定量度的+/-10％。对相关领域的那些技术人员来说，对这里所述的方法和应用进行适当的修饰和适应而不背离本发明或其任何实施方案的范围是显而易见的。现在已经详细描述了本发明，参考以下的实施例可以更清楚地理解本发明，此处包括的实施例只是为了阐明的目的，而不是意图限制本发明。实施例1-施用根据本发明施用的化合物可以根据各种方法施用，例如滴注法、吸入法、暴露给鼻和/或口的膜(例如，嗅或滴鼻剂)、静脉内施用或腹膜内施用，这依赖于特定的应用。滴注法和吸入法是尤其有效的施用方法。组合物还可以是雾化的、气溶胶化的、喷雾的或制成雾，并通过吸入法或滴注法进行施用。最合乎需要的施用模式可在任何特别的应用中进行确定，但是最优选的施用模式是化合物吸入法，以便可以在没有外科手术干预或医务人员存在时可进行施用，而且该方法可以由受试者自己施用。实施例2-多聚体sFv体外遗传操作已经用于改变sFv的读框，以产生在活性位点具有氨基酸置换或插入的衍生物。参见，例如，美国专利申请号09/969,748，实施例6，和国际公开号WO02/28408，实施例6，在这方面其中每个都引入这里作为参考。组合形成配体结合位点的sFv的2个可变区称为V(H)和V(L)。在单体sFv中，每个分子的V(H)和V(L)彼此结合。在一种二聚体sFv中，一个单体[V(H)1]的V(H)与另一个单体[V(L)2]的V(L)结合，反之亦然[也即，V(H)2与V(L)1结合]。sFv中V(H)和V(L)区域之间的接头的长度和组成，是影响sFv趋向于形成单体或多聚体的一个因素(Todorovska等人，Designandapplicationofdiabodies，triabodiesandtetrabodiesforcancertargeting，J.Immunol.Meth.24847-66(2001)；Arndt等人，Biochemistry3712918-12926(1993)。例如，其中存在V(H)和V(L)区域之间相对较短的接头的sFv分子较少可能自身向后折叠并形成单体。因此，“短的接头”sFv衍生物往往更可能形成二聚体，因为它们的V(H)和V(L)区域必须分别与第二个sFv分子的V(L)和V(H)区域配对。通常，具有V(H)和V(L)区域之间相对较长的接头的sFv衍生物可能自身向后折叠，并因此更倾向于形成单体。不过，一些具有V(H)和V(L)之间较长接头的sFv衍生物也可能倾向于形成多聚体。已知各种氨基酸序列可用作本发明化合物中的合适的间隔区(综述，参见，Simons，Spacers，probability，andyields，BioconjugChem1999Jan-Feb；10(1)3-8)。已经用于sFv的序列的一些非限制性实例包括EGKSSGSGSESKEF(SEQIDNO10)，GGGGS的一个或多个拷贝[也称为(G4S)x](Newton等人，Angiogeninsingle-chainimmunofusionsinfluenceofpeptidelinkersandspacersbetweenfusionproteindomains，Biochemistry1996Jan16；35(2)545-53)，GSGS的一个或多个拷贝[也称为(GSGS)x]和GSSG的一个或多个拷贝[也称为(GSSG)x]。APL10是示例性的sFv编码序列。为了便于亲和纯化，使A蛋白与APL10的VH链相互作用。实施例3-IL-2-sFv缀合物合成作为包括20个氨基酸疏水前导序列的153个氨基酸的前体蛋白的人类IL-2。IL-2分子的分子量为大约15.4kD，并具有稍微碱性的pI。该蛋白包含IL-2的生物学活性所必需的单个分子内二硫键(Cys58-Cys105)(Yamada等人，Importanceofdisulfidelinkageforconstructingthebiologicallyactivehumaninterleukin-2，ArchBiochemBiophys257194-199，1987)。IL-2的一些形式包含化学修饰。已经报道O-糖基化发生于牛IL-2的Thr3处，而且由于糖基化而存在具有不同质量的变体。然而，非-糖基化的IL-2仍保持生物学活性(Kuhnle等人，Bovineinterleukins2and4expressedinrecombinantbovineherpesvirus1arebiologicallyactivesecretedglycoproteins，JGenVirol77(Pt9)2231-2240，1996)。在大肠杆菌或者COS细胞中表达的重组人类IL-2已经显示在体外被蛋白激酶C进行了磷酸化(Kung等人，Phosphorylationofhumaninterleukin-2(IL-2)，CMolCellBiochem8929-35，1989)。磷酸化的胰蛋白酶解性肽确定为包含位于位置7的丝氨酸残基(Ser7)处的单个磷酸化位点的N-末端片段。如通过T细胞生长测定所确定的，非-磷酸化与磷酸化的IL-2之间的生物学活性没有差异。为了生成和分离编码IL-2的mRNA，制备外周血单核细胞(PBMC)并转移到平板中，该平板的孔已经用小鼠抗-人CD3单克隆抗体(BDPharMingen，SanDiego，CA)预涂覆。在添加细胞到孔中之前，将平板用10μg/ml的抗-CD3处理，并洗涤3次；也可使用出售前已经用抗-CD3涂覆的商业可获得的平板(BDBioCoatT-cellActivationPlates，BDPharMingen)。然后添加小鼠抗-人CD28单克隆抗体(BDPharMingen)到1μg/ml，而且37℃温育平板6小时。基本上根据制造商的说明书，使用Trizol(LifeTechnologies，Gaithersburg，MD)从刺激的细胞提取总细胞RNA。使用寡脱氧胸苷酸引物和ThermoScriptRT-PCR系统(LifeTechnologies)，基本上根据制造商的建议，来生成IL-2信息的单链cDNA拷贝。使用引物“IL-2FormMut3”和“IL-2_Rev2”，通过PCR扩增编码IL-2和合成接头的部分的序列IL-2ForMut3(SEQIDNO1)5′-CACCATGTACAGGATGCAACTGCTGTCTTG-3′IL-2_Rev2(SEQIDNO2)5′-GATTTGCCGCTACCGGAAGTCGACCCAGTTAGTGTTGAGATGATGCTTTGA-3′PCR以大约60℃进行25个循环。IL-2cDNA的序列(GENBANK登录号E00210，ATG以下划线显示)如下(SEQIDNO3)TCACTCTCTTTAATCACTACTCACAGTAACCTCAACTCCTGCCACAATGTACAGGATGCA60ACTCCTGTCTTGCATTGCACTAAGTCTTGCACTTGTCACAAACAGTGCACCTACTTCAAG120TTCTACAAAGAAAACACAGCTACAACTGGAGCATTTACTGCTGGATTTACAGATGATTTT180GAATGGAATTAATAATTACAAGAATCCCAAACTCACCAGGATGCTCACATTTAAGTTTTA240CATGCCCAAGAAGGCCACAGAACTGAAACATCTTCAGTGTCTAGAAGAAGAACTCAAACC300TCTGGAGGAAGTGCTAAATTTAGCTCAAAGCAAAAACTTTCACTTAAGACCCAGGGACTT360AATCAGCAATATCAACGTAATAGTTCTGGAACTAAAGGGATCTGAAACAACATTCATGTG420TGAATATGCTGATGAGACAGCAACCATTGTAGAATTTCTGAACAGATGGATTACCTTTTG480TCAAAGCATCATCTCAACACTAACTTGATAATTAAGTGCTTCCCACTTAAAACATATCAG540GCCTTCTATTTATTTAAATATTTAAATTTTATATTTATTGTTGAATGTATGGTTTGCTAC600CTATTGTAACTATTATTCTTAATCTTAAAACTATAAATATGGATCTTTTATGATTCTTTT660TGTAAGCCCTAGGGGCTCTAAAATGGTTTCACTTATTTATCCCAAAATATTTATTATTAT720GTTGAATGTTAAATATAGTATCTATGTAGATTGGTTAGTAAAACTATTTAATAAATTTGA780TAAATATAAAAAAA794IL-2cDNA的编码序列如下(SEQIDNO4)ATGTACAGGATGCAACTCCTGTCTTGCATTGCACTAAGTCTTGCACTTGTCACAAACAGT60GCACCTACTTCAAGTTCTACAAAGAAAACACAGCTACAACTGGAGCATTTACTGCTGGAT120TTACAGATGATTTTGAATGGAATTAATAATTACAAGAATCCCAAACTCACCAGGATGCTC180ACATTTAAGTTTTACATGCCCAAGAAGGCCACAGAACTGAAACATCTTCAGTGTCTAGAA240GAAGAACTCAAACCTCTGGAGGAAGTGCTAAATTTAGCTCAAAGCAAAAACTTTCACTTA300AGACCCAGGGACTTAATCAGCAATATCAACGTAATAGTTCTGGAACTAAAGGGATCTGAA360ACAACATTCATGTGTGAATATGCTGATGAGACAGCAACCATTGTAGAATTTCTGAACAGA420TGGATTACCTTTTGTCAAAGCATCATCTCAACACTAACTTGA462以下的实施例描述了作为融合蛋白的IL-2-sFv缀合物的制备，熟练的技术人员将理解可应用其它的方法(例如，化学交联，被囊化在颗粒中，等等)来使IL-2与合适的靶向元件结合。使用重叠PCR，即一种把2种PCR产物连接到一起的PCR形式，连接IL-2PCR产物与编码sFv的PCR产物，如美国专利申请号09/969,748和国际公开号WO02/28408中所述，其中在这方面每个都引入这里作为参考。在该方法中，想要的连接序列设计成PCR引物(位于它们的5’末端)。在每个单个多肽-编码性序列的最初扩增之后，对各种产物进行稀释和组合、变性、退火和延伸。然后使用“最后的”正向和反向引物进行另一个标准PCR。把用于重叠PCR的引物设计成包括编码与sFv多肽连接的合成接头的序列。接头包括13个氨基酸间隔区(Gly-Ser-Thr-Ser-Gly-Ser-Gly-Lys-Ser-Ser-Glu-Gly-Lys；SEQIDNO5)，其以前已经显示能促进IL-2和针对α-叶酸受体的sFv之间的融合蛋白的正确折叠(Melani等人，Targetingofinterleukin2tohumanovariancarcinomabyfusionwithasingle-chainFvofantifolatereceptorantibody，CancerRes58(18)4146-4154，1998)。首先从质粒DNA(pSyn5AF，其是表达5AsFv的细菌表达载体pSyn；参见美国专利申请号09/969,748和国际公开号WO02/2840)扩增sFv。使用的引物如下。sFvFor(SEQIDNO6)5′-GTAGCGGCAAATCCTCTGAAGGCAAACAGGTGCAGCTGGTGC-AATCAGGGGGA-3′sFvRev4(SEQIDNO7)5′-ACCTAGGACGGTGACCTTGGTCCC-3′在大约72℃进行该PCR大约25个循环。使用上面描述的引物，从IL-2和sFvPCR产物的混合物中扩增IL-2、接头和sFv序列。在大约45℃进行3个PCR循环，接着在大约68℃进行大约25个循环。对来自重叠PCR的PCR产物进行凝胶纯化，并直接克隆到哺乳动物表达载体pcDNA3.1D/V5-His-TOPO表达载体(Invitrogen，Carlsbad，CA)中。该表达载体包括用于高水平组成型表达的CMV来源的启动子；可用抗-V5抗体检测的C-末端V5附加表位；可用抗-6xHis标签抗体检测的或用于纯化IL-2-5A融合蛋白的另一个C-末端6xHis标签。抗-V5抗体和抗-6xHis抗体获自Invitrogen。在可选择方案中，为了生成由特异于pIgR的sFv和重组IL-2组成的双特异性配体，在插入到编码pel-B前导序列的序列与sFv编码序列的起始位点之间的IL-2编码序列中(参见，例如，Christ等人，Clin.CancerRes.71385-97(2001)描述了pcDNA3.1/huCH3-IL-2载体)中构建了遗传融合体。该构建体可在与克隆载体相容的任何适当的生物中表达，而且可使用A蛋白亲和层析柱通过FPLC，接着通过在固定的金属亲和层析柱上进行纯化，来分离纯化的蛋白。实施例4-IL-2-sFv缀合物的表达将来自实施例3的DNA用于转化大肠杆菌，使用氨苄青霉素选择作为包含氨苄青霉素抗性基因的载体的转化体。选择单个菌落，并生长于包含氨苄青霉素的LB培养基中。制备来自8个菌落的质粒DNA的小规模制剂(小量制备)。4个独立选择的质粒的预测的结构通过用XbaI消化和消化的DNA的凝胶电泳来进行确认。所有4个候选者都显示了与预期的产物一致的电泳图谱。确定在表达构建体中发现的，并编码IL-2-sFv融合蛋白的嵌合读框的核苷酸序列，以确认PCR反应的准确度和保真度。基本上根据制造商的说明书，制备来自1个证实序列的转化体的质粒DNA的大规模制剂，并用于使用LipofectAMINE2000(LifeTechnologies，Gaithersburg，MA)瞬时转染COS-1细胞(参见Whitt等人，Unit9.4，pages9-11to9-12，andUnit16.13，Aruffo，pages16-53to16-55inShortProtocolsinMolecularBiology，2ndEd.，Ausubel等人，editors，JohnWileyandSons，NewYork，1992)。将抗-sFv多克隆抗体用于检测包含sFv多肽的融合蛋白。还可使用抗人类IL-2的抗体(Genzyme)和抗V5表位的抗体，通过ELISA或蛋白印迹分析，筛选用于生产和分泌IL-2-sFv融合蛋白的转染子。抗人类IL-2的抗体可商业获自例如，ResearchDiagnostics，Inc.(Flanders，NJ)和SigmaChemicalCorp.(St.Louis，MO)。通过全部3个抗体检测所需的融合蛋白。将来自转染细胞的上清液，在有些情况下至少通过IMAC层析进行半纯化，用于更进一步的实验。IMAC层析用于从瞬时转染的细胞来纯化IL-2-sFv融合蛋白。简言之，收获来自温育了48到144小时的转染的COS-1细胞的大约400毫升培养基。合并培养基，并添加咪唑到终浓度为10mM。使用Pellicon盒系统(MilliporeBioscience，Bedford，MA)来浓缩合并物到终体积为～75毫升。浓缩的样品然后使用结合有6xHis标签的镍柱进行纯化。实施例5-制备编码IL-2-sFv融合蛋白的细菌表达构建体通过将没有信号肽的IL-2克隆到图5所示的sFv的AvrII位点，来构建IL-2与设计用于促进二聚体sFv形成的pIgR指导的sFv的羧基末端融合体。5’寡核苷酸中包括由(Gly3Ser)2组成的接头，3’寡核苷酸中包括2个终止密码子。将下列引物用于扩增来自克隆到pcDNA3.1D/V5-His-TOPO中的IL-2/5A的没有其信号序列的IL-2。AvrII_gggsX2_IL2_For(SEQIDNO8)5’-GATCCCTAGGTGGCGGCGGAAGCGGCGGAGGCTCCGCACCTACTTCAAGTTCTACAAAG-3′IL2_STOP_Xho1_Rev(SEQIDNO9)5′-CTCGAGTTATTAAGTTAGTGTTGAGATGATGCTTTGAC-3′在55℃进行5个PCR循环，接着在60℃进行30个循环。将PCR产物克隆到中间载体pCR-BluntII-TOPO(Invitrogen，Carlsbad，CA)中。使用AvrII和EcoRI从中间载体切出IL-2PCR产物，并克隆到细菌表达载体pSyn中的pIgR指导的sFv的AvrII位点(Griffiths等人，EMBOJ.133245-60，1994)。图7提供了pSyn构建体的质粒图谱。可选择地，使用AvrII和XhoI从中间载体切出IL-2PCR产物，并克隆到细菌发酵表达载体pELK中sFv的AvrII位点(Nielsen等人，Biochim.Biophys.Acta1591109-18，2002)。图7还提供了pELK构建体的质粒图谱。将DNA用于转化大肠杆菌，并使用氨苄青霉素选择作为包含氨苄青霉素抗性基因的载体的转化体。选择单个菌落，并生长于包含氨苄青霉素的LB培养基中。制备来自8个菌落的质粒DNA的小规模制剂(小量制备)。确定在表达构建体中发现的，并编码IL-2-sFv融合蛋白的嵌合读框的核苷酸序列(图6)，以确认PCR反应的准确度和保真度。实施例6-IL-2-sFv缀合物的表达制备来自1个克隆到pSyn中的序列已确认的转化体的质粒DNA的大规模制剂，并用于转化大肠杆菌BL21-CodonPlus感受态细胞(Stratagene)。用IPTG诱导融合蛋白的表达(DeBellis&Schwartz，1990)，而且培养物于25℃生长过夜。从周质收获融合蛋白(Breitling等人，1991)，并装载到1mlA蛋白柱中用于纯化。A蛋白与APL10的VH链相互作用并容许亲和纯化。将细菌表达之后，通过A蛋白亲和纯化制备的融合蛋白用于胞转作用测定。将抗sFv的多克隆抗体，或抗IL-2的多克隆抗体，用于检测顶端和基底外侧培养基中的APL10-IL-2融合蛋白。胞转作用依赖于通过胞转作用在对照(非-转染的)MDCK细胞中没有观察到的事实所证实的pIgR茎的存在。实施例7-Transwell胞转作用测定该实施例提供了体外胞转作用测定，其可用于测定靶向元件是否赋予治疗剂顶端到基底外侧的胞转作用。可使用极化细胞，例如Madin-Darby犬肾细胞进行胞转作用测定。参见，例如，Brown等人，Traffic1124-40(2000)。用于胞转作用测定的其他合适的细胞包括CaLu-3，Caco-2，HT29，或优选在适当的培养系统中形成极化细胞层的其他合适的细胞。如有必要，细胞可以被转染以表达用于结合配体，尤其是双特异性或多特异性配体的合适的靶。表达pIgR的MDCK细胞生长于Transwell渗透性组织培养支持物(Costar)中，其允许细胞从细胞单层的顶部和底部侧接受养分。12-孔的Transwell平板的每个渗透性孔接种5×105个细胞，并生长3到5天。当MDCK细胞层变得汇合时，细胞进行定向，它们的顶膜朝上。细胞之间形成紧密连接以防止蛋白的细胞旁(paracellular)移动。添加IL-2-sFv融合蛋白到Transwell杯的顶面(300μl培养基中2μg)，而基底外侧小室包含800μl培养基。将平板置于37℃培养箱中16小时。将顶端和基底外侧培养基转移到微量离心管中，并将细胞层用冷PBS(10mM磷酸钠pH7.3，150mMNaCl)洗涤3次，然后用250μl1％NP-40的PBS溶液裂解。将细胞裂解产物转移到微量离心管中，并以16,000xg离心5分钟以沉淀细胞核。把可溶性裂解产物转移到新管中，并添加100μl10％A蛋白-琼脂糖凝胶珠子到每个顶端、基底外侧和细胞裂解产物的管中。将这些管子置于旋转平台上于4℃过夜，以允许融合蛋白的sFv部分与A蛋白结合。在A蛋白-琼脂糖凝胶珠子用PBS洗涤3次之后，添加100μl非还原样品缓冲液到每个管中，并于90℃加热3分钟。将样品在4-15％SDS-PAGE凝胶上跑胶，然后转移到PVDF膜上。通过使用IL-2-sFv融合蛋白的sFv部分特异性的兔抗体进行探测，在PVDF膜上进行蛋白印迹分析。与碱性磷酸酶缀合的驴抗-兔抗体用作第二抗体。条带使用溴-氯-吲哚磷酸(BCIP)和氮蓝四唑(NBT)进行检测。使用这种测定来检查胞转作用时，从基础培养基回收IL-2-sFv融合蛋白是可能的，这证明化合物经历了从细胞顶端到基底外侧的胞转作用。多种方法和组合物可用于检测和定量IL-2-sFv融合蛋白。这些包括，作为非限制性实例，可使用商业可获得的IL-2ELISA(DuoSetELISADevelopmentKit，R&DSystems，Inc.，Minneapolis，MN)。各种IL-2的单克隆抗体是已知的，并可使用(参见，例如，Redmond等人，MonoclonalantibodiesforpurificationandassayofIL-2，17Lymphokine5S29-S34，1986)。实施例8-制备编码IL-2-sFv融合蛋白的哺乳动物表达构建体通过将带有信号肽的IL-2克隆到图5所示的sFv的Nhe1位点，来构建IL-2与设计用于促进sFv二聚体形成的sFv的氨基末端融合体。由(Gly2Ser)2组成的接头先前已经连接到sFv的5’末端。将下列引物用于扩增来自克隆到pcDNA3.1D/V5-His-TOPO中的IL-2/5A的带有信号序列的IL-2。IL2_EcoRV_For(SEQIDNO11)5′-GATCGATATCATGTACAGGATGCAACTGCTG-3′IL2_Nhe1_Rev(SEQIDNO12)5′-CGATGCTAGCAGTTAGTGTTGAGATGATGCTTTG-3′于58℃进行25个PCR循环。将PCR产物克隆到中间载体pCR-BluntII-TOPO(Invitrogen，Carlsbad，CA)中。使用EcoRV和Nhel从中间载体切出IL-2PCR产物，进行凝胶纯化，并克隆到哺乳动物表达载体pDIZ中(Gly2Ser)2-sFv的Nhel位点。pDIZ构建如下从pcDNA3.1Hygro(Invitrogen，CA)分离4882bpSpe1/EcoRV片段，并连接到来自gWiz(GeneTherapySystemsInc.)的Spe1/Xmn1片段上。pDIZ的质粒图谱显示于图7中。将DNA用于转化大肠杆菌，并使用氨苄青霉素选择作为包含氨苄青霉素抗性基因的载体的转化体。选择单个菌落，并生长于包含氨苄青霉素的LB培养基中。制备来自8个菌落的质粒DNA的小规模制剂(小量制备)。确定在表达构建体中发现的，并编码IL-2-APL10融合蛋白的嵌合读框的核苷酸序列，以确认PCR反应的准确度和保真度。实施例9-IL-2-sFv缀合物的生物学活性通过评价保持IL-2-依赖性鼠细胞毒性T细胞系，CTLL-2增殖的能力，来测试IL-2-sFv融合蛋白的IL-2生物学活性(Melani等人，Targetingofinterleukin2tohumanovariancarcinomabyfusionwithasingle-chainFvofantifolatereceptorantibody，CancerRes.58(18)4146-4154，1998)。在该测定中融合蛋白以浓度-依赖性方式支持T细胞增殖。在固定于表面时直接测量或者在ELISA测定中通过它们竞争性抑制IL-2结合抗体的能力间接测量融合蛋白结合配体的能力，所述配体如可溶性IL-2-受体多肽(Dracheva等人，ProteinExpr.Purif.6737-47，1995；Junghans等人，J.Biol.Chem.27110453-60，1996)或脂磷壁酸质(Plitnick等人，Clin.Diagn.Lab.Immunol.8(5)972-9，2001)。Gately等人，CurrentProtocolsinImmunology，JohnWileyandSons，NewYork，2000；Indrova等人，FollaBiol.(Praha)4345-47，1997中描述了用于测量IL-2的量和生物学活性的其它方法。实施例10-在真核细胞中的转染与表达基本上根据制造商的说明书，制备来自1个序列已确认的转化体的质粒DNA的大规模制剂，并用于使用LipofectAMINE2000(Invitrogen，CA)瞬时转染CHO细胞(参见Whitt等人，Unit9.4，pages9-11to9-12，andUnit16.13，Aruffo，pages16-53to16-55inShortProtocolsinMolecularBiology，2ndEd.，Ausubel等人，editors，JohnWileyandSons，NewYork，1992)。将抗-sFv多克隆抗体用于检测包含sFv多肽的融合蛋白。还可使用抗人类IL-2的抗体(ChemiconInc.，CA)，通过ELISA或蛋白印迹分析，筛选用于生产和分泌IL-2-sFv融合蛋白的转化体。抗人类IL-2的抗体还可商业获自，例如，ResearchDiagnostics，Inc.(Flanders，NJ)和SigmaChemicalCorp.(St.Louis，MO)。通过两个抗体检测所需的融合蛋白。将来自转染细胞的上清液装载到1mlA蛋白柱上，其与sFv的VH链相互作用，并容许亲和纯化。实施例11-制备编码sFv-α-干扰素融合蛋白的哺乳动物表达构建体为了对C-末端人类α-干扰素(α-IFN)-sFv嵌合载体进行工程操作，使用从登记的Genbank序列(登录号#J00207)设计的引物，通过PCR扩增，首先从人类胎盘DNA(Sigma，St.Louis，MO；cat.#D-4642)分离了α-IFN基因。在100μL反应物中，使用引物“IFNA091302-1TPF正向”(SEQIDNO13)和“IFNA091302-2TPR2反向”(SEQIDNO14)，按照制造商的说明书，使用VentDNA聚合酶(NewEnglandBiolabs，Beverly，MA)对1μg胎盘DNA进行扩增。3-步法PCR扩增包括用50℃的退火温度进行5个循环，接着于55℃进行30个循环。IFNA091302-1TPF正向引物(SEQIDNO13)5′-ATGGCGTTGACCTTTGCGTTACTGGTGGCCCTCCTGGTGCTCA-3′IFNA091302-2TPR反向引物(SEQIDNO14)5′-CCAGTTTTCATTCCTTACTTCTTAAACTTTCTTGCAAGT-3′100μlPCR反应物进行凝胶纯化，并使用Qiaquick柱(Qiagen，Valencia，CA)对567bp的PCR产物进行纯化。将2μl纯化产物用于按照制造商的说明书，使用T4DNA连接酶(NEB，Beverly，MA)，连接到pCR4BluntTOPO载体(Invitrogen，Carlsbad，CA)中。制备小量制备的DNA(Qiagen小量制备试剂盒cat.#27106)并对阳性克隆进行测序。#6克隆包含如下的α-IFN基因和N-末端信号序列α-IFN基因序列(SEQIDNO15)ATGGCGTTGACCTTTGCGTTACTGGTGGCCCTCCTGGTGCTCAGCTGCAAGTCAAGCTGC60TCTGTGGGCTGTGATCTGCCTAAACCCACAGCCTGGGTAGCAGGAGGACCTTGATGCTC120CTGGCACAGATGAGGAGAATCTCTCTTTTCTCCTGCTTGAAGGACAGACATGACTTTGGA180TTTCCCCAGGAGGAGTTTGGCAACCAGTTCCAAAAGGCTGAAACCATCCCTGTCCTCCAT240GAGATGATCCAGCAGATCTTCAATCTCTTCAGCACAAAGGACTCATCTGCTGCTTGGGAT300GAGACCCTCCTAGACAAATTCTACACTGAACTCTACCAGCAGCTGAATGACCTGGAAGCC360TGTGTGATACAGGGGGTGGGGGTGACAGAGACTCCCCTGATGAAGGAGGACTCCATTCTG420GCTGTGAGGAAATACTTCCAAAGAATCACTCTCTATCTGAAAGAGAAGAAATACAGCCCT480TGTGCCTGGGAGGTTGTCAGAGCAGAAATCATGAGATCTTTTTCTTTGTCAACAAACTTG540CAAGAAAGTTTAAGAAGTAAGGAATAA567为了构建sFv-α-IFN嵌合体，将100ngpCR4BluntTOPOIFN-#6克隆的模板DNA使用VentDNA聚合酶和引物“112202-1TPFAvrII-G4S-IFNA2B正向”(SEQIDNO16)和“112202-2TPRIFN2bNheI-SalI反向”(SEQIDNO17)进行PCR扩增112202-1TPFAvrII-GG4S-IFNA2B正向(SEQIDNO16)5′ACCGTCCTAGGTGGTGGCGGAGGGTCATGTGATCTGCCTCAAACCCACAGCCT-3′112202-2TPRIFN2bNheI-SalI反向5(SEQIDNO17)5′-TCCTCGAGGTCGACGCTAGCTTATTATTCCTTACTTCTTAAACTTTCTTGCAAGT-3′将用于产生α-IFN544bpPCR产物的正向引物设计成包括编码合成接头的序列，该合成接头编码在框内连接到C-末端sFv多肽的5个氨基酸(Gly-Gly-Gly-Gly-Ser)。3-步法PCR扩增反应包括用55℃的退火温度进行5个循环，接着于60℃进行30个循环。将544bp的PCR产物进行凝胶纯化，并克隆到pCRBluntIITOPO中间载体中。进行小量制备DNA，并通过DNA测序检验阳性克隆的PCR产物。序列确认之后，通过用AvrII和SalI限制性内切酶消化大量制备(maxiprep)的DNA来切割PCR产物，然后使用T4DNA连接酶连接到AvrII/SaII消化的APL-10pELK载体DNA中。制备小量制备的DNA，并通过DNA测序来进行确认阳性克隆。图1中举例说明了阳性载体克隆，其包含嵌合DNA序列(SEQIDNO18)，该嵌合DNA序列编码包含下列蛋白结构域结构方向的嵌合蛋白(NH2)-pel-B前导序列-sFv-Gly4Ser接头-α-IFN-(COOH)。sFv-α-IFN嵌合DNA序列(SEQIDNO18)ATGAAATACCTATTGCCTACGGCAGCCGCTGGATTGTTATTACTCGCGGCCCAGCCGGCC60ATGGCCCAGGTACAGCTGCAGCAATCAGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTG120AGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATGCTATGCACTGGGTCCGC180CAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCAGCTATTAGTGGTAGTGGTGGTAGCACA240TACTACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAACGCCAAGAACTCA300CTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGA360GATACCCGAGGGTACTTCGATCTCTGGGGCCGTGGCACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGGT420GGCGGAGGGTCATCTGAGCTGACTCAGGACCCTGCTATGTCTGTGGCCTTGGGACAGACA480GTCAGAATCACATGTCAAGGGGACAGTCTCAGAAAGTATCATGCAAGCTGGTATCAGCAG540AAGCCAGGGCAGGCCCCTGTTCTTGTCATCTATGGTAAGAATGAACGTCCCTCAGGGATC600CCAGAGCGATTCTCTGGGTCCACCTCAGGAGACACAGCTTCCTTGACCATCAGTGGGCTC660CAGGCGGAAGATGAGGCTGACTATTACTGTCACTCCCGAGACTCTAATGCTGATCTTGTG720GTGTTCGGCGGAGGGACCAAGGTCACCGTCCTAGGTGGTGGCGGAGGGTCATGTGATCTG780CCTCAAACCCACAGCCTGGGTAGCAGGAGGACCTTGATGCTCCTGGCACAGATGAGGAGA840ATCTCTCTTTTCTCCTGCTTGAAGGACAGACATGACTTTGGATTTCCCCAGGAGGAGTTT900GGCAACCAGTTCCAAAAGGCTGAAACCATCCCTGTCCTCCATGAGATGATCCAGCAGATC960TTCAATCTCTTCAGCACAAAGGACTCATCTGCTGCTTGGGATGAGACCCTCCTAGACAAA1020TTCTACACTGAACTCTACCAGCAGCTGAATGACCTGGAAGCCTGTGTGATACAGGGGGTG1080GGGGTGACAGAGACTCCCCTGATGAAGGAGGACTCCATTCTGGCTGTGAGGAAATACTTC1140CAAAGAATCACTCTCTATCTGAAAGAGAAGAAATACAGCCCTTGTGCCTGGGAGGTTGTC1200AGAGCAGAAATCATGAGATCTTTTTCTTTGTCAACAAACTTGCAAGAAAGTTTAAGAAGT1260AAGGAATAA1269尽管上述实施例描述了制备作为融合蛋白的sFv-α-IFN缀合物，但熟练的技术人员将理解其它的方法(例如，化学交联，被囊化到颗粒中，等等)可用于使α-IFN与合适的靶向元件结合。在大肠杆菌中表达sFv-α-IFN构建体，而且使用如这里所述的用于sFv-Il-2构建体的A蛋白亲和柱，通过FPLC分离纯化的蛋白。基于α-IFN保护人类包皮成纤维细胞FS-71细胞免于脑心肌炎病毒的致细胞病变的能力，用世界卫生组织的标准进行校准，可将抗病毒生物测定用于测量α-IFN的活性。实施例12-制备编码sFv-β-干扰素融合蛋白的哺乳动物表达构建体使用从登记的Genbank序列(登录号#M28622)设计的引物，通过PCR扩增从人类胎盘DNA(Sigma，St.Louis，MO；cat#D-4642)分离人类β-干扰素(β-IFN)基因。“人类IFN-β15’pcrXhoI-EcoRV-X”(SEQIDNO19)和“人类IFN-β13’pcrX-NheI-终止-BglII-XbaI”(SEQIDNO20)引物用于PCR扩增反应，其包括退火温度为55℃的5个循环，接着于60℃进行30个循环。人类IFN-β15’pcr引物XhoI-EcoRV-X(SEQIDNOI9)5′-CCTCGAGATATCGCCACCATGACCAACAAGTGTCTCCTCCA-3′人类IFN-β13’pcr引物X-NheI-终止-BglII-XbaI(SEQIDNO20)5′-CTCTAGATCTTCAGCTAGCGTTTCGGAGGTAACCTGT-3′100μlPCR反应物使用QIAquickPCR纯化柱(cat.#28104，Qiagen，Valencia，CA)进行纯化。把2μl纯化产物连接到pCRIIBluntTOPO载体中(Invitrogen，Carlsbad，CA)。挑选菌落，并制备小量制备的DNA(Qiagen小量制备试剂盒#27106)。阳性克隆通过DNA测序进行确认。pCRIIBluntTOPOHum-β-IFN(pCRIIBTHIFNβ)包含如下的人类β-IFN基因和野生型N-末端信号肽β-IFN基因序列(SEQIDN021)ATGACCAACAAGTGTCTCCTCCAAATTGCTCTCCTGTTGTGCTTCTCCACTACAGCTCTT60TCCATGAGCTACAACTTGCTTGGATTCCTACAAAGAAGCAGCAATTTTCAGTGTCAGAAG120CTCCTGTGGCAATTGAATGGGAGGCTTGAATACTGCCTCAAGGACAGGATGAACTTTGAC180ATCCCTGAGGAGATTAAGCAGCTGCAGCAGTTCCAGAAGGAGGACGCCGCATTGACCATC240TATGAGATGCTCCAGAACATCTTTGCTATTTTCAGACAAGATTCATCTAGCACTGGCTGG300AATGAGACTATTGTTGAGAACCTCCTGGCTAATGTCTATCATCAGATAAACCATCTGAAG360ACAGTCCTGGAAGAAAAACTGGAGAAAGAAGATTTCACCAGGGGAAAACTCATGAGCAGT420CTGCACCTGAAAAGATATTATGGGAGGATTCTGCATTACCTGAAGGCCAAGGAGTACAGT480CACTGTGCCTGGACCATAGTCAGAGTGGAAATCCTAAGGAACTTTTACTTCATTAACAGA540CTTACAGGTTACCTCCGAAACTGA564β-IFN基因通过NheI位点融合到APL10的N-末端以制备pDIZHIFNβ-APL10。为了构建sFv-β-IFN嵌合体，使用VentDNA聚合酶和引物“122602-1TPFAvrII-G4S-IFNβ正向”(SEQIDNO22)和“122602-2TPRIFNβNheI-SalI-XhoI反向”(SEQIDNO23)，使用100ng的pDIZHIFNβ-APL10作为模板，进行PCR扩增122602-1TPFAvrII-G4S-IFNβ正向(SEQIDNO22)5′-ACCGTCCTAGGTGGTGGCGGAGGGTCAATGAGCTACAACTTGCTTGGATTCCTA-3′122602-2TPRIFNβNheI-SalI-XhoI反向(SEQIDNO23)5′-TCCTCGAGGTCGACGCTAGCTTATTAGTTTCGGAGGTAACCTGTAAGTCTGTTA-3′用于产生部分的APL-10-β-IFN的551bpPCR产物的正向引物设计成包括编码合成接头的序列，该合成接头编码可在框内插入到sFv多肽APL-10的C-末端的5个氨基酸(Gly-Gly-Gly-Gly-Ser)。3-步法PCR扩增反应包括退火温度为55℃的5个循环，接着于60℃进行30个循环。551bp的PCR产物进行QIAquick柱纯化，并克隆到pCRBluntIITOPO中间载体中。制备小量制备的DNA，阳性克隆通过DNA测序来进行确认。序列确认之后，将PCR产物插入到APL-10E载体(pELK载体衍生物)的AvrII/SalI位点，或AvrII/XhoI消化的APL-2005S载体(pSyn载体衍生物)DNA中。制备小量制备的DNA，阳性克隆通过DNA测序来进行确认。图2中举例说明了阳性载体克隆，其包含编码包含以下结构域的嵌合蛋白的嵌合DNA序列(SEQIDNO24)，而且从N-末端的方向为(NH2)-pel-B前导序列-sFv-Gly4Ser接头-β-IFN-(COOH)。sFv-β-IFN嵌合DNA序列(SEQIDNO24)ATGAAATACCTATTGCCTACGGCAGCCGCTGGATTGTTATTACTCGCGGCCCAGCCGGCC60ATGGCCCAGGTGCAGCTGCAGCAATCAGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTG120AGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATGCTATGCACTGGGTCCGC180CAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCAGCTATTAGTGGTAGTGGTGGTAGCACA240TACTACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAACGCCAAGAACTCA300CTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGA360GATACCCGAGGGTACTTCGATCTCTGGGGCCGTGGCACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGGT420GGCGGAGGGTCATCTGAGCTGACTCAGGACCCTGCTATGTCTGTGGCCTTGGGACAGACA480GTCAGAATCACATGTCAAGGGGACAGTCTCAGAAAGTATCATGCAAGCTGGTATCAGCAG540AAGCCAGGGCAGGCCCCTGTTCTTGTCATCTATGGTAAGAATGAACGTCCCTCAGGGATC600CCAGAGCGATTCTCTGGGTCCACCTCAGGAGACACAGCTTCCTTGACCATCAGTGGGCTC660CAGGCGGAAGATGAGGCTGACTATTACTGTCACTCCCGAGACTCTAATGCTGATCTTGTG720GTGTTCGGCGGAGGGACCAAGGTCACCGTCCTAGGTGGTGGCGGAGGGTCAATGAGCTAC780AACTTGCTTGGATTCCTACAAAGAAGCAGCAATTTTCAGTGTCAGAAGCTCCTGTGGCAA840TTGAATGGGAGGCTTGAATACTGCCTCAAGGACAGGATGAACTTTGACATCCCTGAGGAG900ATTAAGCAGCTGCAGCAGTTCCAGAAGGAGGACGCCGCATTGACCATCTATGAGATGCTC960CAGAACATCTTTGCTATTTTCAGACAAGATTCATCTAGCACTGGCTGGAATGAGACTATT1020GTTGAGAACCTCCTGGCTAATGTCTATCATCAGATAAACCATCTGAAGACAGTCCTGGAA1080GAAAAACTGGAGAAAGAAGATTTCACCAGGGGAAAACTCATGAGCAGTCTGCACCTGAAA1140AGATATTATGGGAGGATTCTGCATTACCTGAAGGCCAAGGAGTACAGTCACTGTGCCTGG1200ACCATAGTCAGAGTGGAAATCCTAAGGAACTTTTACTTCATTAACAGACTTACAGGTTAC1260CTCCGAAACTAA1272在哺乳动物细胞中表达sFv-β-IFN需要使用合适的信号肽序列。PelB信号肽是大肠杆菌的信号序列。对于哺乳动物细胞，我们使用了组织纤溶酶原激活物(TPA)信号肽(GenBank登录号#NM_033011)。TPA信号肽通过PCR引物MGTPA-APL105’引物(SEQIDNO25)和MGAPL103’引物(SEQIDNO26)融合到sFV中。MGTPA-APL105’引物(SEQIDNO25)5′-GGATATCGCCACCATGGATGCAATGAAGAGAGGGCTCTGCTGTGTGCTGCTGCTGTGTGGAGCAGTCTTCGTTTCGCCCAGCCAGGTACAGCTGCAGCA-3′MGAPL103’引物(SEQIDNO26)5′-CGCGGCCGCTCAACCTAGGACGGTGACCTTGGTCCCTCCGCCGAACACCA-3′得到的TPA信号肽(tpaSigP)-APL10pcr产物用EcoRV和NotI进行消化，并通过琼脂糖凝胶电泳进行分离。将消化的tpa-SigP-APL10插入到用相同的酶切割的pgWIZ中。筛选得到的pgWIZtpaSigP-APL10的克隆，选择1个并进行序列确认。使用引物MGsigP(-)HIFNβ5’(SEQIDNO27)和MGHIFNβ(SEQIDNO28)，以及以pDIZHIFNβ-APL10作为模板，通过PCR扩增IFNβ区域。除去野生型信号肽，并用(Gly-Gly-Gly-Ser)x2接头置换。将信号肽负型HIFNβpcr产物用AvrII和NotI进行消化，并插入到用相同的酶切割的pgWIZtpaSigP-APL10中，来制备pgWIZtpaSigP-APL10-HIFNβ。得到的产物通过小量制备进行筛选，并通过测序进行确认。为了把tpaSigP-APL10-HIFNβ亚克隆到pDIZ中，将pgWIZtpaSigP-APL10-HIFNβ用EcoRV和NotI进行切割，而且对tpaSigP-APL10-HIFNβ片段进行凝胶纯化。MGsigP(-)HIFNβ5’(SEQIDNO27)5′-GTCCTAGGTGGCGGCGGAAGCGGCGGAGGCTCCATGAGCTACAACTTGCTTGGATTCCTACAAAGAAGCAGCA-3′MGHIFNβ3’(SEQIDNO28)5′-TGCGGCCGCTTAGCTAGCTTATTAGTTTCGGAGGTAACCTGTAAGTCTGTTAATGAAGTAAAAGTTCCT-3′把tpaSigP-APL10-HIFNβ片段插入到用EcoRV和NotI切割的pDIZ中，来制备pDIZtpaSigP-APL10-HIFNβ。对全长插入物进行测序并确认是正确的。TPASigP-APL10-IFNβ(SEQIDNO29)ATGGATGCAATGAAGAGAGGGCTCTGCTGTGTGCTGCTGCTGTGTGGAGCAGTCTTCGTT50TCGCCCAGCCAGGTACAGCTGCAGCAATCAGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCC100CTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATGCTATGCACTGGGTC150CGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCAGCTATTAGTGGTAGTGGTGGTAGC200ACATACTACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAACGCCAAGAAC250TCACTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCG300AGAGATACCCGAGGGTACTTCGATCTCTGGGGCCGTGGCACCCTGGTCACCGTCTCCTCA350GGTGGCGGAGGGTCATCTGAGCTGACTCAGGACCCTGCTATGTCTGTGGCCTTGGGACAG400ACAGTCAGAATCACATGTCAAGGGGACAGTCTCAGAAAGTATCATGCAAGCTGGTATCAG450CAGAAGCCAGGGCAGGCCCCTGTTCTTGTCATCTATGGTAAGAATGAACGTCCCTCAGGG500ATCCCAGAGCGATTCTCTGGGTCCACCTCAGGAGACACAGCTTCCTTGACCATCAGTGGG550CTCCAGGCGGAAGATGAGGCTGACTATTACTGTCACTCCCGAGACTCTAATGCTGATCTT600GTGGTGTTCGGCGGAGGGACCAAGGTCACCGTCCTAGGTGGCGGCGGAAGCGGCGGAGGC650TCCATGAGCTACAACTTGCTTGGATTCCTACAAAGAAGCAGCAATTTTCAGTGTCAGAAG700CTCCTGTGGCAATTGAATGGGAGGCTTGAATACTGCCTCAAGGACAGGATGAACTTTGAC750ATCCCTGAGGAGATTAAGCAGCTGCAGCAGTTCCAGAAGGAGGACGCCGCATTGACCATC800TATGAGATGCTCCAGAACATCTTTGCTATTTTCAGACAAGATTCATCTAGCACTGGCTGG850AATGAGACTATTGTTGAGAACCTCCTGGCTAATGTCTATCATCAGATAAACCATCTGAAG900ACAGTCCTGGAAGAAAAACTGGAGAAAGAAGATTTCACCAGGGGAAAACTCATGAGCAGT950CTGCACCTGAAAAGATATTATGGGAGGATTCTGCATTACCTGAAGGCCAAGGAGTACAGT1000CACTGTGCCTGGACCATAGTCAGAGTGGAAATCCTAAGGAACTTTTACTTCATTAACAGA1050CTTACAGGTTACCTCCGAAACTAA1074选择正确的克隆，并通过Qiagen大量制备来获得质粒DNA(pDNA)。将DNA(pDIZ-tpaSigP-APL10-IFNβ)用Lipofectamine2000(Invitrogen)转染到CHOdhfr(-)细胞中，且3天后通过蛋白印迹检测AZ-IFBC蛋白的表达和分泌。我们使用了抗-人类IFN-β单克隆抗体(R&Dsystems，cat.#MAB814)。将蛋白应用于1mlA蛋白琼脂糖凝胶柱以检查纯化潜力。如上所述测定纯化的AZ-IFBC对RatD6的结合，以分析APL10结构域的功能。如下所述通过抑制病毒-诱导的(水泡性口膜炎病毒，VSV)致细胞病变(cpe)来检查IFNβ结构域。虽然上述实施例描述了制备作为融合蛋白的sFv-β-IFN缀合物，但熟练的技术人员将理解其它的方法(例如，化学交联，被囊化到颗粒中，等等)可用于使β-IFN与合适的靶向元件结合。在大肠杆菌和哺乳动物CHO-dhfr(-)细胞中表达sFv-β-IFN。使用如这里所述的用于sFv-IL-2的A蛋白-琼脂糖凝胶亲和柱，通过FPLC对表达的sFv-β-IFN进行纯化。使用如前所述的致细胞病变抑制测定来确定β-IFN的活性(Rubinstein，S.，Familletti，P.C.和Pestka，S.(1981)“ConvenientAssayforInterferons”J.Virol.37，755-758；Familletti，P.C.，Rubinstein，S.和Pestka，S.(1981)“AConvenientandRapidCytopathicEffectInhibitionAssayforInterferon”inMethodsinEnzymology，Vol.78(S.Pestka，ed.)，AcademicPress，NewYork，387-394)。在对β-IFN的抗病毒分析中，大约1单位/毫升的β-IFN是保护50％的细胞培养物单层所需的量。该单位是根据NationalInstitutesofHealth提供的用于β-IFN的国际参考标准而确定的(Pestka，S.(1986)“InterferonStandardsandGeneralAbbreviations，inMethodsinEnzymology(S.Pestka，ed.)，AcademicPress，NewYork119，14-23)。实施例13-制备编码sFv-I-TAC融合蛋白的表达构建体将PBMC用干扰素-α刺激3小时，然后如前面的实施例中所述的制备总RNA和cDNA。将PCR扩增用于使用Gly4Ser接头把扩增的I-TAC连接到APL10编码序列中。编码带有它的天然前导序列的I-TAC和APL10的序列，使用以下引物通过PCR进行扩增ITAC_FORGACTGATATCGCCACCATGAGTGTGAAGGGCATGGCT(SEQIDNO30)ITAC_REVATCAAAAAAGTTGAAAGAAAGAATTTTGGGGGTGGAGGCAGC(SEQIDNO31)REVCOMPGCTGCCTCCACCCCCAAAATTCTTTCTTTCAACTTTTTTGAT(SEQIDNO32)APL_FORGGGGGTGGAGGCAGCCAGGTACAGCTGCAGCAATCA(SEQIDNO33)APL_REVCAAGGTCACCGTCCTAGGTTAAGCGGCCGC(SEQIDNO34)REVCOMPGCGGCCGCTTAACCTAGGACGGTGACCTTG(SEQIDNO35)于大约60℃进行25个PCR循环。I-TAC的序列(GENBANK登录号AF30514；编码序列以下划线显示)如下(SEQIDNO36)1ctccttccaagaagagcagcaaagctgaagtagcagcaacagcaccagcagcaacagcaa61aaaacaaacatgagtgtgaagggcatggctatagccttggctgtgatattgtgtgctaca121gttgttcaaggcttccccatgttcaaaagaggacgctgtctttgcataggccctggggta181aaagcagtgaaagtggcagatattgagaaagcctccataatgtacccaagtaacaactgt241gacaaaatagaagtgattattaccctgaaagaaaataaaggacaacgatgcctaaatccc301aaatcgaagcaagcaaggcttataatcaaaaaagttgaaagaaagaatttttaaaaatat361caaaacatatgaagtcctggaaaagggcatctgaaaaacctagaacaagtttaactgtga421ctactgaaatgacaagaattctacagtaggaaactgagacttttctatggttttgtgact481ttcaacttttgtacagttatgtgaaggatgaaaggtgggtgaaaggaccaaaaacagaaa541tacagtcttcctgaatgaatgacaatcagaattccactgcccaaaggagtccagcaatta601aatggatttctaggaaaagctaccttaagaaaggctggttaccatcggagtttacaaagt661gctttcacgttcttacttgttgtattatacattcatgcatttctaggctagagaaccttc721tagatttgatgcttacaactattctgttgtgactatgagaacatttctgtctctagaagt781tatctgtctgtattgatctttatgctatattactatctgtggttacagtggagacattga841cattattactggagtcaagcccttataagtcaaaagcatctatgtgtcgtaaagcattcc901tcaaacattttttcatgcaaatacacayttctttccccaaatatcatgtagcacatcaat961atgtagggaaacattcttatgcatcatttggtttgttttataaccaattcattaaatgta1021attcataaaatgtactatgaaaaaaattatacgctatgggatactggcaacagtgcacat1081atttcataaccaaattagcagcaccggtcttaatttgatgtttttcaacttttattcatt1141gagatgttttgaagcaattaggatatgtgtgtttactgtactttttgttttgatccgttt1201gtataaatgatagcaatatcttggacacatttgaaatacaaaatgtttttgtctaccaaa1261gaaaaatgttgaaaaataagcaaatgtatacctagcaatcacttttactttttgtaattc1321tgtctcttagaaaaatacataatctaatcaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaPCR产物然后如在上述实施例中所述的克隆到合适的表达载体中。然后使用体外趋化性测定，使用本领域已知修饰的Boyden小室，来评价重组I-TAC融合蛋白的功能活性；靶细胞是用IL-2培养8-14天的PHA-刺激的T淋巴细胞。实施例14-动物滴注法研究图1显示了针对用于下述体内转运研究的pIgR表位的sFv的示意性结构。指示了Pelb前导序列(指导从大肠杆菌分泌的前导序列)；接头(氨基酸序列(gly-gly-gly-gly-ser)n)；H6，(6xHis标签)；半胱氨酸标签(氨基酸序列gly-gly-gly-gly-cys)；以及sFv的重链和轻链。选择的sFv包括改变的FR2区域，内部不配对的半胱氨酸，C-末端His标签和单个接头重复。该构建体指导接近均质的二聚体sFv的形成。把针对pIgR表位，并根据前面的实施例制备的“微型双功能抗体”sFv施用给大鼠和/或猕猴(食蟹猴(Maccafascicularis))猴。为了施用给大鼠，将气管用小的切割进行暴露，并把精细的针插入到气管中的环之间，但是在一些实验中，把管从口插入到大鼠的气管中。为了对猴进行施用，将猕猴用氯胺酮(10mg/kg，IM)进行麻醉。使用儿科光导纤维支气管镜，把单剂的化合物滴注到右肺的上支气管中。该剂量以大约每分钟1ml的速度进行输注。剂量体积维持在0.5ml/kg。该制剂还包含作为载体蛋白的1mg/ml的牛血清清蛋白(BSA)。在各个时间收集血样，并从该血液制备血浆。使用两种不同方式的测定对化合物的血浆浓度进行检测。在第一个测定中，将GST-结构域6(其包含pIgR茎)用于特异性地捕获化合物(化合物上需要活性结合位点)，并使用能识别该化合物的多克隆抗体来进行检测。在第二种方式中，使用抗该化合物的多克隆抗体来进行捕获和检测(夹心测定)。在该形式中，抗体结合部位不必是功能性的，但是该分子必须是完整的。使用的所有重组蛋白均在HBSS缓冲液或者HSN缓冲液中制备。HBSS缓冲液包含1.26mMCaCl2、5.36mMKCl、156.9mMNaCl、25mMD-葡萄糖、22.9mMHEPES、1.64mMMgSO4、0.44mMKH2PO4、0.62mMNa2HPO4、4.35mMNaHCO3，调节到pH7.0。HSN缓冲液包含150mMNaCl、50mMHEPES和146mM蔗糖，pH为7.0。计算的摩尔渗透压浓度为545mOsm。生理摩尔渗透压浓度为大约300mOsm。通过静脉内注射0.8mg的化合物，并测定作为时间的函数的血浆浓度，来测量该化合物的半衰期。在24小时中观察到了血浆和胆汁中送递的试剂的浓度降低了几乎4倍对数。将导管插入猴的胆管中，从而可以收集样品并分析化合物的存在，并确定了胆汁中不存在显著量的化合物。实施例15-用pIgR茎sFv对猴进行研究通过与第二种化合物(命名为AZ2)和负对照进行比较，设计第二个猴实验来证实在前面的实施例中获得的结果(命名为AZ1)。负对照是针对c-erbB-2的抗体片段，其不识别pIgR。c-erbB-2是可在肺中以低水平表达的癌基因产物。使用9只猴，并把它们分成3组，每组3只猴。第一组接受AZ1(1mg/kg)，第二组接受1mg/kg的AZ2，第三组接受负对照(1mg/kg)。所有的3个配体具有相同的分子量(56kD)。使用儿科支气管镜把每个化合物施用给上支气管。图2显示了化合物AZ1以12小时的Tmax被转运到血液中。而且，计算的平均生物利用率为35.6+-9.6％。在前面的实施例研究中，相较于在支气管施药的2只猴，在上气管中接受化合物的2只猴显示了较低的Cmax。这种差异降低了总平均生物利用率，其可能与通过粘膜纤毛(mucociliary)清除机制得到的预期的较快的清除相关。图2只所示的结果还证明了在IT施用之后，AZ2类似物转运到了血液中。获得的平均Cmax为329+-45ng/ml，且Tmax达到了12小时。这些药物代谢动力学参数与用AZ1获得的结果(平均Cmax＝397+-202ng/ml和Tmax＝12小时)没有显著不同。相反，不结合pIgR的负对照，在气管内施用后以较低程度转运。负对照的平均Cmax为80+-48ng/ml，且在8小时达到Tmax。这些结果表明，负对照通过与AZ1和AZ2化合物不同的机制转运。实施例16-猴气溶胶施用研究把针对pIgR表位，并根据实施例5制备的“微型双功能抗体”sFv，也作为气溶胶施用给猕猴。在该实施例中，将AeronebPro雾化器(aerogen，Inc.，Sunnyvale，CA)用于把sFv的液体制剂气溶胶化。在受体动物呼吸周期的吸气相期间进行气溶胶产生，并通过气管内导管进行送递。在受试者动物中用异丙酚的静脉内快速灌注(IVbolus)(8-10mg/kg)诱导麻醉，并通过静脉内输注0.4mg/kg/分钟的相同麻醉剂进行维持。把受试者动物置于铁肺(“SpanglerBox”)中以控制动物的呼吸周期。动物被分成3个暴露组呼吸周期固定在每分钟6-8次呼吸，并使每个动物经受足够次数的吸气以送递靶剂量。选择1.5mg/kg的剂量以达到1mg/kg的sFv吸入剂量。PSD指气溶胶化材料的颗粒大小分布；％肺活量指潮气量作为肺活量的百分比的大小。第1和3组动物在送递过程中经受每个吸气中4秒的屏气。从来自研究动物的外周静脉收集1.5mL的血样。在暴露之前，以及暴露之后大约1、2、4、6、8、12、18、24、36、48和72小时收集样品。于75％和40％潮气量时达到的血浆浓度显示图3中。对于75％和40％潮气量达到的结果所得的生物利用率分别为45.4％和27.1％。气溶胶、滴注法和静脉内送递的比较(图4)表明，针对pIgR的两种sFv肺送递方法可提供试剂有效的顶端到基底外侧的送递。这里提及的或引用的论文、专利和专利申请，以及所有其他的文献和电子可用信息的内容，以其全文引入这里作为参考，其程度如同每个单个出版物都明确地并分别地引入作为参考。申请人保留把来自任何这种论文、专利、专利申请或其他的文献的任何和全部材料和信息实际引入到本申请的权利。在不存在这里没有具体地公开的任何元件或某些元件、限制或某些限制时可合适地实施这里示例性地描述的本发明。因此，例如，术语“包含”、“包括”、“含有”等等应该扩展地理解而没有限制。另外，这里使用的术语和表达可用作说明书的术语而没有限制，在使用这些术语和表达中没有排除其显示和描述的特征的任何同等物或其部分的意图，但是应当理解各种修饰在要求保护的本发明的范围内是可能的。因此，应当理解，虽然本发明通过优选实施方案和任选的特征已经进行了具体的公开，但是本领域的技术人员可以对这里具体公开的本发明进行修饰和改变，而且这种修饰和改变被认为在本发明的范围之内。这里已经广泛地并概括地描述了本发明。落在属的公开内容内的每个更窄的物种和亚属组也构成本发明的部分。这包括本发明的属的描述，同时带有从该属去除任何主题的附带条件或负面限制，而不管该去除的材料在这里是否具体引用。其他的实施方案在下述的权利要求的范围内。此外，本发明的特征或方面根据马库什(Markush)组进行描述，本领域技术人员将认识到，本发明因此还按照马库什组成员的任何单个成员或亚组进行描述。权利要求1.一种治疗或预防受试者中的肺疾病的方法，其包括，通过肺、口咽或鼻咽途径对受试者施用包含治疗剂和针对配体的靶向元件的化合物，其中该靶向元件在体外胞转作用测定中赋予该治疗剂从顶端到基底外侧的胞转作用。2.权利要求1的方法，其中该配体选自pIgR、pIgR茎、运铁蛋白受体、脱铁运铁蛋白、全运铁蛋白、维生素B12受体、FcRn、整联蛋白、Flt-1、Flk-1、Flt-4、GPI-连接的蛋白、清除剂受体、叶酸受体和低密度脂蛋白受体。3.权利要求2的方法，其中该配体是pIgR茎。4.权利要求2的方法，其中靶向元件结合pIgR的非分泌成分区域。5.权利要求1的方法，其中该治疗剂是多肽或核酸。6.权利要求5的方法，其中该治疗剂是免疫系统调制剂。7.权利要求5的方法，其中该治疗剂选自抗肿瘤剂、抗感染剂、抗-血管发生剂和细胞程序死亡诱导物。8.权利要求5的方法，其中治疗剂选自酶、白细胞介素、干扰素、细胞因子、趋化因子、TNF、紫杉醇、抗体和其中任意两个或多个的组合。9.权利要求8的方法，其中该治疗剂选自IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-9、IL-12、IL-13、IL-15、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、IP-10、I-TAC、MIG，其任何一种的功能性衍生物，以及其任何两个或更多个的组合物。10.权利要求9的方法，其中该治疗剂选自IL-2、干扰素α、干扰素β及其任何一种的功能性衍生物。11.权利要求1的方法，其中该化合物通过吸入法施用。12.根据权利要求1的方法，其中该组合物以选自液体颗粒和固体颗粒的形式施用。13.根据权利要求12的方法，其中该组合物作为平均大小在大约1μm至大约20μm的液体颗粒施用。14.根据权利要求13的方法，其中该组合物作为平均大小在大约1μm至大约10μm的液体颗粒施用。15.权利要求1的方法，其中该化合物或其治疗部分以导致送递有效剂量的化合物或其治疗部分的药物代谢动力学模式送递到肺中。16.权利要求1的方法，其中施用给受试者的至少10％的化合物，或其治疗部分或代谢物经受从肺腔的顶端到基底外侧的胞转作用。17.权利要求15的方法，其中施用给受试者的至少20％的化合物，或其治疗部分或代谢物经受从肺腔的顶端到基底外侧的胞转作用。18.权利要求1的方法，其中靶向元件选自多肽、重组多肽、抗体、抗体片段、单链可变区片段、小分子、寡核苷酸、寡糖、多糖、碳水化合物、环多肽、肽模拟物和适体。19.权利要求1的方法，其中肺疾病是肺的原发性肿瘤。20.权利要求1的方法，其中肺疾病是来自原发性肿瘤的肺转移。21.权利要求20的方法，其中原发性肿瘤选自肉瘤、腺癌、绒毛膜癌和黑素瘤。22.权利要求21的方法，其中原发性肿瘤选自结肠腺癌、乳房腺癌、尤因肉瘤、骨肉瘤和肾细胞癌。23.权利要求20的方法，其中原发性肿瘤是肾细胞癌。24.权利要求20的方法，其中肺转移的临床表现选自孤立转移、巨结核、淋巴管炎癌病和胸膜腔积液。25.权利要求1的方法，其中肺疾病是呼吸道感染。26.权利要求1的方法，其中肺疾病是肺感染。27.权利要求1的方法，其中肺疾病是细菌感染。28.权利要求27的方法，其中细菌感染引起结核。29.权利要求1的方法，其中肺疾病是病毒感染。30.权利要求29的方法，其中病毒感染引起严重急性呼吸道综合征(SARS)。31.权利要求1的方法，其中肺疾病是真菌感染。32.权利要求1的方法，其中肺疾病引起肺炎。33.权利要求1的方法，其中肺疾病是间质紊乱。34.权利要求1的方法，其中肺疾病是气体交换或血液循环紊乱。35.权利要求1的方法，其中肺疾病是呼吸道疾病。36.权利要求1的方法，其中肺疾病是胸膜紊乱。37.权利要求1的方法，其中肺疾病是COPD。38.权利要求1的方法，其中肺疾病是哮喘。39.权利要求1的方法，更进一步地包括对受试者施用第二种治疗剂。40.权利要求1的方法，更进一步地包括对受试者施用针对传染物的疫苗。41.权利要求1的方法，更进一步地包括对受试者施用针对癌性剂的疫苗或针对癌症-相关多肽的疫苗。42.权利要求2的方法，其中靶向元件结合pIgR或pIgR茎上的表位，所述表位包括选自LRKED、QLFVNEE、LNQLT、YWCKW、GWYWC、STLVPL、SYRTD、QDPRLF和KRSSK的氨基酸序列。43.权利要求2的方法，其中靶向元件在选自以下的区域中结合pIgR或pIgR茎R1从KRSSK到pIgR的羧基末端，R2a从SYRTD到pIgR的羧基末端，R2b从SYRTD到KRSSK，R3a从STLVPL到pIgR的羧基末端，R3b从STLVPL到KRSSK，R3c从STLVPL到SYRTD，R4a从GWYWC到pIgR的羧基末端，R4b从GWYWC到KRSSK，R4c从GWYWC到SYRTD，R4d从GWYWC到STLVPL，R5a从YWCKW到pIgR的羧基末端，R5b从YWCKW到KRSSK，R5c从YWCKW到SYRTD，R5d从YWCKW到STLVPL，R5e从YWCKW到GWYWC，R6a从LNQLT到pIgR的羧基末端，R6b从LNQLT到KRSSK，R6c从LNQLT到SYRTD，R6d从LNQIT到STLVPL，R6e从LNQLT到GWYWC，R6f从LNQLT到YWCKW，R7a从QLFVNEE到pIgR的羧基末端，R7b从QLFVNEE到KRSSK，R7c从QLFVNEE到SYRTD，R7d从QLFVNEE到STLVPL，R7e从QLFVNEE到GWYWC，R7f从QLFVNEE到YWCKW，R7g从QLFVNEE到LNQIT，R8a从LRKED到pIgR的羧基末端，R8b从LRKED到KRSSK，R8c从LRKED到SYRTD，R8d从LRKED到STLVPL，R8e从LRKED到GWYWC，R8f从LRKED到YWCKW，R8g从LRKED到LNQLT，和R8h从LRKED到QLFVNEE。44.权利要求1的方法，其中该化合物进一步地包含PTD或MTS。45.权利要求1的方法，其中该化合物进一步地包含第二个靶向元件。46.权利要求45的方法，其中第二个靶向元件基本上与第一个靶向元件相同。47.权利要求1的方法，其中该靶向元件包括2到4个配体的结合位点。48.权利要求47的方法，其中该靶向元件选自抗体，Fab片段和单链可变区片段(sFv)微型双功能抗体。49.权利要求1的方法，其中该靶向元件包括2到4个单链可变区片段(sFv)，每个sFv都包括直接或通过多肽接头与轻链可变结构域共价连接的重链可变结构域，其中一个或多个sFv与治疗剂共价或非共价结合。50.权利要求49的方法，其中至少1个sFv与pIgR结合。51.权利要求50的方法，其中至少1个sFv与pIgR的非分泌成分区域结合。52.权利要求50的方法，其中至少1个sFv与pIgR茎结合。全文摘要本发明公开了用于治疗肺疾病的组合物和方法。在优选的实施方案中，该方法包括通过肺、口咽或鼻咽途径，对受试者施用包含治疗剂和针对配体的靶向元件的化合物或组合物。配体优选为位于pIgR受体上的表位。文档编号A61K47/00GK1968716SQ200480006453公开日2007年5月23日申请日期2004年1月9日优先权日2003年1月9日发明者D·R·亨德尔森申请人:阿里泽克药品公司