专利名称：具有降低肺动脉高压、改善呼吸功能用途的芪三酚类化合物的制作方法
一、所属领域
本发明属于医药类(A61p11/)，涉及一种虎杖甙类化合物，特别涉及一种用于降低肺动脉高压、改善呼吸功能的虎杖甙类化合物(虎杖甙类的、具有芪三酚类结构地化合物)。背景技术：
近年由于环境污染等原因，肺心病发病范围和危害性日趋严重，使得研制有效调节肺动脉压(hph)、防治肺心病的药物研究受到了重视，目前，国内外有关报道很多。药物治疗以扩血管药物的研究最多，但现有的治疗药物临床效果并不理想，这是因为(1)现有的降肺动脉压的药物(除吸入NO外)多是治疗高血压病的药物，缺乏对肺血管的专一性，在降低肺动脉压同时，也降低了体循环血压，引起低血压反应。(2)多数降低肺动脉压的药物对通气/血流比例影响较大，在降压同时，因通气无改善而使PaO2降低，加重缺氧，反而对肺心病治疗不利。(3)对心脏的负性作用，使心输出量下降，甚至加重心衰程度。(4)现有的改善肺动脉高压药物作用有限，停药后肺动脉压又会升高，无法个体化或在医院外使用。
从中药中提取的虎杖甙，不仅能改善微循环，抗血栓，抗氧化，更具有扩张肺动脉，降低肺动脉高压的作用，而且尚有抗菌、镇咳、对抗组胺引起的离体气管的收缩以及镇静等作用(韩继武、宁登科“虎杖药理作用研究进展”《中国药业》2001.0820，10(8)P55-56；金春华、赵克森、刘杰、黄绪亮“虎杖甙对心肌细胞的调节作用”《中国病理卫生杂志》2001.0215，17(2)P128-130；金春华、刘杰、黄绪亮、赵克森“虎杖甙对心肌细胞收缩性的影响”《中国药理学通报》2000.0820，16(4)P400-402)，这些综合作用较好地解决目前治疗肺心病药物的不足，使虎杖甙在改善肺动脉高压、防治肺心病方面具有良好开发前景。从中药虎杖中提取虎杖甙的工艺技术较成熟，国内外虽有报道，但将其开发成药品进行系统研究，尤其从动物实验和临床研究两方面进行评价尚未见报道，也未检索到从虎杖中提取的虎杖甙用于防治HPH、CCP等方面的专利报道。
发明内容
本发明的目的在于开发一种用于降低肺动脉高压、改善呼吸功能的芪三酚类化合物。包括
虎杖甙(Polydatin或Piceid)，化学名称3′，4，5三羟基芪-3-β-单-D-葡萄糖甙(Resveratnot-3-β-D-glucoside)，
分子式C20H22O8
分子量390
理化性质白色粉末，可完全溶解于乙醇，丙酮紫及热水中。
化学结构式
白藜芦醇(Resveratnot)，化学名称芪三酚(3′，4′，5--tritydroxystlbene)
分子式C14H12O3
分子量228.25
化学结构式
理化性质白色粉末，可完全溶解于乙醇、丙酮等，难溶于水中。
虎杖甙是从传统中药虎杖中提取的天然有效单体，现代研究证明，虎杖甙能显著扩张动物冠状血管，增加冠脉血流量；舒张支气管平滑肌，改善通气功能。同时还具有降脂、抗菌、抗血栓、改善组织微循环、增加心肌收缩力等作用。申请人新近的研究发现，虎杖粗提物可使低氧性肺动脉高压动物模型的HPH下降，而血氧分压和体循环动脉压不受影响。虎杖注射液(含虎杖甙40mg)可明显降低缺氧引起的肺动脉高压，而且对肺循环和体循环血管具有一定的选择性。可见虎杖甙对防治HPH有一定的作用基础，从而为治疗肺动脉高压提供了很好的选择机会。白藜芦醇是虎杖甙的甙元，水解虎杖甙，通常可得反式—白藜芦醇，根据构效关系二者都是一个共轭结构，具有极强的捕捉自由基作用，这也是其药理作用机制之一，同理同类结构的化合物亦具有同样的药效。具体实施例方式
为了进一步证明本发明所述虎杖甙具有的药物用途，以下结合申请人对该虎杖甙类化合物的药效学实验及急性毒理试验进行详细说明。
根据虎杖的传统功效、现代药理作用，选定了药物药理实验方法，并作了虎杖甙初步药效学实验及急性毒理试验。
1.虎杖甙对肺动脉高压的作用
1.1.不同剂量虎杖甙对大鼠低氧性肺动脉压的影响
1.1.1方法
1)低氧性肺动脉高压大鼠模型的制备及分组 实验动物Wistar大鼠35只，均为雄性，体重200g～250g。随机分为7组，每组分5只①正常组；②对照组(生理盐水0.5Ml，腹腔注射)；③治疗A组(虎杖甙1.0mg/kg，0.5ml腹腔注射)；④治疗B组(虎杖甙2.0mg/kg，0.5ml腹腔注射)；⑤治疗C组(虎杖甙5.0mg/kg，0.5ml腹腔注射)；⑥治疗D组(虎杖甙10.0mg/kg，0.5ml腹腔注射)；⑦治疗E组(虎杖甙50.0mg/kg，0.5ml腹腔注射)。除正常组外，其余各组均置于自制常压低氧箱内，控制箱内氧浓度为10.0±0.5，CO2浓度＜1.5％，箱内以无水氯化钙吸收水蒸汽，以钠石灰吸收CO2。
2)肺动脉压测定及药物干预大鼠用1％腹腔内麻醉(33 mg/kg)，以微导管经颈外静脉插管至肺动脉，用PTM-7型测压仪分别测定处于低氧状态下6组动物和正常组动物的平均肺动脉压(mPAP)，除正常组外，其余各组均在常压低氧箱内进行。
3)统计学处理所用数据以X±S来表示。组间比较采用t检验。
1.1.2结果
表不同剂量虎杖甙对低氧性肺动脉高压大鼠mPAP的影响(X±S)
由表中可见，给予低氧处理后，各组动物肺动脉压较正常组明显升高(p＜0.01)。给予腹腔注射虎杖甙5min后，动物肺动脉压开始下降，30min后，肺动脉压处于稳定水平。由表可见虎杖甙治疗组较对照组具有显著的降低肺动脉压的作用(p＜0.05和p＜0.01)，且呈剂量依赖性，至10mg/kg时达到最佳疗效。
1.1.3结论
1)虎杖甙腹腔注射明显降低低氧引起的肺动脉高压，呈剂量依赖性。
2)虎杖甙的降低肺动脉作用起效较快，用药5min开始下降，30min达到最大降压幅度。
1.2虎杖甙对低压低氧性肺动脉高压大鼠的影响
1.2.1材料与方法
1)低压低氧性肺动脉高压大鼠模型的复制与分组实验动物Wistar大鼠10只，均为雄性，体重200～250g。置于低压低氧仓内，控制箱内氧浓度为(10.0±0.5)％，CO2浓度1.5％，模拟海拔5000m高空条件，每天8h，每周6d，共4周。动物模型制备成功后分2组①对照组5只，以生理盐水静脉注射；②治疗组5只，给予生理盐水稀释的虎杖甙溶液10mg/kg静脉注射。
2)方法按孙波等方法(Vender RL.chronc hypoxic pulmonaryhypertensioncellbiology to pathophysiology[J]chert，1994，106236)经右颈外静脉插入四腔漂浮微导管至肺动脉，连接生理多道记录仪(中美合资开封华南仪器有限公司，CY-682D型多道生理记录仪)，测定肺动脉收缩压(SPAP)。经右股动脉插管测定体动脉收缩压(SABP)。
3)统计学处理所用数据以X±S来表示。组问比较采用t检验。
1.2.2结果
表虎杖甙对低氧性肺动脉高压大鼠SPAP和SABP的影响(X±S)
表总结了虎杖甙对低氧性肺动脉高压大鼠SPAP和SABP的影响。两组比较发现，治疗组大鼠肺动脉收缩压较对照组明显降低，具有统计学意义(p＜0.05)；而两组动物的体动脉收缩压则无明显差异(p＜0.05)。
1.2.3结论
初步观察证明，虎杖甙(10mg/kg)静脉给药能明显降低低氧低压大鼠肺动脉高压动物模型的肺动脉收缩压，而对体动脉压无影响。
1.3不同剂量虎杖甙对大鼠缺氧性肺动脉压的影响
1.3.1方法
1)缺氧性肺动脉高压大鼠模型的制备及分组 实验动物Wistar大鼠35只，均为雄性，体重200～250g。随机分为7组，每组分5只①正常组；②对照组(生理盐水0.5Ml，腹腔注射)；③治疗A组(虎杖甙1.0mg/kg，0.5ml腹腔注射)；④治疗B组(虎杖甙2.0mg/kg，0.5ml腹腔注射)；⑤治疗C组(虎杖甙5.0mg/kg，0.5ml腹腔注射)；⑥治疗D组(虎杖甙10.0mg/kg，0.5ml腹腔注射)；⑦治疗E组(虎杖甙50.0mg/kg，0.5ml腹腔注射)。除正常组外，其余各组均置于自制常压低氧箱内，控制箱内氧浓度为10.0±0.5，CO2浓度＜1.5％，箱内以无水氯化钙吸收水蒸汽，以钠石灰吸收CO2。
2)肺动脉压测定及药物干预大鼠用1％腹腔内麻醉(33mg/kg)，以微导管经颈外静脉插管至肺动脉，用PTM-7型测压仪分别测定处于低氧状态下6组动物和正常组动物的平均肺动脉压(mPAP)，除正常组外，其余各组均在常压低氧箱内进行。
3)统计学处理 所用数据以X±S来表示。组间比较采用t检验。
1.3.2结果
表 不同剂量虎杖甙对缺氧性肺动脉高压大鼠mPAP的影响(X±S)
注*与对照组比较 **与正常组比较
由表中可见，给予低氧处理后，各组动物肺动脉压较正常组明显升高(P＜0.01)。
给予腹腔注射虎杖甙5min后，动物肺动脉开始下降，30min后肺动脉压处于稳定水平。由表中可见虎杖甙治疗组具有显著的降低肺动脉压的作用(P＜0.05和P＜0.01)。且呈剂量依赖性。
1.3.3结论
1)虎杖甙腹腔注射明显降低缺氧引起的肺动脉高压，呈剂量依赖性。
2)虎杖甙的降低肺动脉作用起效较快，用药5min开始下降，30min达到最大降压幅度。
1.4虎杖甙降低大鼠缺氧性肺动脉压的作用机制
1.4.1实验方法
1)缺氧性肺动脉高压大鼠模型的制备及分组 实验动物Wistar大鼠20只，清洁级，均为雄性，体重200g～250g。采用自制常压缺氧箱，按薛氏(薛全福，谢剑鸣，胡长贵，等“常压缺氧性大鼠肺动脉高压模型的建立”[J]《中华结核和呼吸杂志》，1989，12(6)350)报道的方法，控制箱内氧浓度为10.0±0.5，CO2浓度＜1.5％，箱内以无水氯化钙吸收水蒸汽，以钠石灰吸收CO2。每天8h，每周6d，共4周，复制成近于常压缺氧性的大鼠肺动脉高压模型。模型制备好后，随机分为4组，每组5只①对照组(生理盐水0.5Ml，腹腔注射)；②治疗A组(虎杖甙5.0mg/kg，0.5ml腹腔注射)；③治疗B组(虎杖甙10.0mg/kg，0.5ml腹腔注射)；④治疗C组(虎杖甙20.0mg/kg，0.5ml腹腔注射)；试药虎杖甙药粉(结构已确认，纯度＞98％)。TXB2、6-Keto-PGF1α放射免疫试剂盒(北京中山公司提供)。
1.4.2肺动脉压测定及药物干预大鼠用1％腹腔内麻醉(33mg/kg)，以微导管经颈外静脉插管至肺动脉，用PTM-7型测压仪分别于药前、用药后5min、30min、60min和120min测定4组动物和正常组动物的平均肺动脉压(mPAP)，同时采血放射免疫法测定TXB2、6-Keto-PGF1α。
3)统计学处理所用数据以X±S来表示。组间比较采用t检验。
1.4.3结果
见表1、表2、表3。
表1不同剂量虎杖甙对缺氧性肺动脉高压大鼠mPAP的影响(X±S)
表2 虎杖甙对TXB2的影响(X±S)
表3虎杖甙对6-Keto-PGF1α的影响(X±S)
由表1中可见，给予低氧处理后，各组动物肺动脉压较正常组明显升高。给予腹腔注射虎杖甙5min后，动物肺动脉开始下降(P＜0.05)，30min后(P＜0.01)肺动脉压处于稳定水平。虎杖甙降低肺动脉压的作用具有剂量依赖性。由表2、表3中可见，缺氧处理后，各组动物血中TXB2明显升高，而6-Keto-PGF1α明显降低。给予腹腔注射虎杖甙5min后，TXB2开始下降(P＜0.05)，30min后处于稳定水平(P＜0.01)，而6-Keto-PGF1α明显升高(P＜0.05)，30min后处于稳定水平(P＜0.01)，二者的变化具有剂量依赖性。
1.4.4结论
虎杖甙可能通过抑制缺氧引起的TXA2的产生和PGI2的降低，从而改善了肺血管收缩的程度，降低了肺动脉压。
2.虎杖甙胶囊与功能主治有关的主要药效学试验
试验1虎杖甙胶囊对家兔血栓形成的作用
试验2虎杖甙胶囊对家兔血小板聚集性的作用
试验3虎杖甙胶囊对大鼠血液流变性的作用
试验4虎杖甙胶囊对大鼠肠细膜微循环的作用
2.1试验目的
为临床用药提供药理学试验依据。
2.2动物
1)种类、品系、来源、合格证，新西兰品系家兔，质量合格证陕医动字08-018；SD品系大白鼠合格证陕医动证字08-005；动物及饲料均由西安交通大学医学院实验动物中心提供。
2)体重大白鼠205.35±13.9g，每组10只，家兔2.5kg-3.5kg，每组6只。
3)性别♀♂兼用。
4)实验室温度、湿度18℃-22℃，相对湿度55％-65％。
2.3药品
1)受试物，虎杖甙胶囊，每克含生药量200g，灰白色粉末，由恒昌轻工科贸公司提供，批号011022。临时用蒸馏水配制成所需浓度的混悬液。
2)对照药，天宝宁，250mg/片，浙江康恩贝思股份有限公司出品，批号010613；多贝斯0.5g/片，西安利君股份公司出品，批号0108009-1；肾上腺素注射液拉开格距，广州明兴制药出品，批号993160；肝素钠注射液，上海生物化学制药厂，批号9950105。
3)试剂，枸橼酸钠，西安化学试剂厂出品，批号980602。
ADP 上海化学试剂厂出品，批号001011。
2.4主要仪器
1)血小板聚集仪，北京中勤世帝公司生产，型号LG-PABER.
2)LG-III型旋转式血液粘度测试仪，中科院传感器技术生产，切变率分别为200s-1、40s-1。
3)3F-3型高速微量离心机，血沉压积读数板，华兴机轮公司生产。
4)读数显微镜，长春第一光学仪器厂生产。
5)血小板粘附仪，中科院传感器技术生产，型号9103-B。
2.5试验1虎杖甙胶囊对家兔血栓形成的作用
2.5.1方法和结果
1)试验方法取健康的新西兰家兔36只，♀♂兼用，体重2.5kg-3.5kg，随机分为6组，每组6只，适应实验室环境5天后称重，编号；①生理盐水组2ml/kg；②多贝斯片组60mg/kg；③虎杖甙小剂量组25mg/kg；④虎杖甙中剂量组50mg/kg；⑤虎杖甙大剂量组100mg/kg；以上动物灌胃给药2ml/kg，连续2周，于末次给药0.5h后，用2.5％戊巴比妥钠耳橼静脉注射麻醉，1ml/kg后仰卧固定在兔手术台上，分离右颈总动脉及左颈外静脉，用事先备好的聚乙烯插管(聚烯管内径1mm，长10mm，内径2mm，长8mm，在三段管中放入一根10cm的4号手术线，用肝素生理盐水溶液50u/ml)充满聚乙烯管，注入肝素50u/kg夹住管壁，当管的一端插入左颈外静脉后，将管的另一端插入右颈总动脉，手术后5min开放血液，开放血流15min后中断血液迅速取出丝线称重，各给药组与生理盐水组比较，组间T检验处理结果见表1。
表1虎杖甙胶囊对家兔血栓形成的影响(X±S)
给药组与生理盐水组比较*P＜0.05 **P＜0.01
2)试验结果
虎杖甙大、中剂量组可明显抑制家兔血栓形成，减轻血栓湿重(*P＜0.05)，抑制率30.37％，虎杖甙大剂量组与多贝斯组作用相似。虎杖甙中、小剂量组无明显的差异。
2.6试验2虎杖甙胶囊对家兔血小板聚集性的作用
2.6.1方法和结果
1)试验方法取健康的新西兰家兔36只，♀♂兼用，体重3kg-4kg，在验室喂养5天后，随机分为6组，每组6只，①生理盐水组2ml/kg；②多贝斯组60mg/kg；③虎杖甙小剂量组25mg/kg；④虎杖甙中剂量组50mg/kg；⑤虎杖甙大剂量组100mg/kg；以上动物试验前12h禁食不禁水，在无菌条件下心脏取血5ml，加入含连续3.8％枸橼酸钠抗凝剂试管中(比例1∶9)轻轻混匀在600转离心10min吸取上清液备用，此为PRP，再以3000转离心10min吸取上清液备用，此为PPP，用PPP调零，再于PRP中按1∶10加入ADP试剂(终浓度为2μmoi/L)。
测定给药前血小板聚集性正常值后连续灌胃给药18天，容量2ml/kg，于末次给药40min后按以上方法测各组血小板聚集性，给药前后自身比较，T检验处理，结果见表2。
表2虎杖甙胶囊对家兔血小板聚集性的作用(X±S)
各组给药前后自身比较*P＜0.05 **P＜0.01
2)试验结果虎杖甙大剂量组给药前后可明显降低家兔血小板聚集率(PagVmax％)和聚集时间(PAgTmax％)，试验结果同多贝斯相似(*P＜0.01)，说明虎杖甙有明显的降低家兔血小板聚集性的作用。
2.7试验3虎杖甙胶囊对大鼠血液流变性的作用
2.7.1方法和结果
1)试验方法领取健康SD品系大鼠60只，体重196.51±10.28g，适应实验室环境5天后称重，编号；随机分为6组，每组10只，①正常动物组；②模型组(SN)5ml/kg；③天宝宁片组250mg/kg；④虎杖甙小剂量组36mg/kg；⑤虎杖甙中剂量组72mg/kg；⑥虎杖甙大剂量组144mg/kg；以上动物，除①②组外的其余动物连续灌胃给药2周，容量为5ml/kg。动物取血前一天，除去正常动物组外，其余动物皮下注射Adr0.08ml/100g，一天2次，间隔4h，第一次注射后2h将大鼠浸入冰水内5min做血瘀模型后禁食不禁水，次日晨将大鼠断头取血2.7ml。其中1.5ml血迅速注入肝素抗凝管中摇匀后，置入35℃的恒温水浴箱中备用，1.2ml血迅速注入枸橼酸钠抗凝管，摇匀备用。
取1ml肝素抗凝血注入粘度计转筒内，转换高切变率、低切变率开关，记录高切变率、低切变率粘度标度值(高切200s-1；低切40s-1)将其输入计算机，求得全血高切变率及低切变率粘度值。
取底端平整的毛细管，插入刚混匀的肝素抗凝血中，待血进入毛细管内4/5处，封住下端口，下端扦入橡皮泥中，垂直竖立，并计时1h后，用血沉值(温氏法)。
将上述毛细离心管，用3F-3型高速微量离心机离心5min，转速12000rpm，再用压积板读出红细胞压积值。
将测定压积的毛细离心管在温度为56±1℃的水浴中水浴5min，然后用同样离心机离心5min，转速仍为12000rpm，取出后用读数显微镜测量毛细血管内血浆长度和纤维蛋白原长度，按下例公式计算纤维蛋白原含量(热沉淀法)。
将做完全血粘度的血吸回原抗凝管，用80-2型离心机离心血浆，转速3000rpm，时间15min，取1ml，按上述测全血高切粘度的方法测血浆粘度。
全血还原粘度由计算机根据全血高切变率粘度值和红细胞压积算出，软件由中科院传感技术公司提供。
取1ml枸橼酸钠抗凝血加入容量为5ml的长颈圆形玻璃瓶中，将其置于血小板粘附仪转盘上，以5rpm的转速旋转15min后取出，再用定量取血管分别吸取20μl旋转前和旋转后的抗凝血注入1％0.4ml的草酸铵稀释剂中测定旋转前后血中的血小板数，然后按下式计算
以上结果见表3(附后)。以上各测定结果经统计学处理，组间T检验结果如下。
2)验试结果①模型组与正常组比较，全血高切变率粘度、低切变率粘度、血浆粘度、高切还原粘度、纤维蛋白原等指标均增高且非常显著(**P＜0.01)；血小板总数、血小板粘度率、血沉、PBC压积无显著变化。血瘀模型复制成功。
②阳性药组与模型组比较，全血高切变率粘度、低切变率粘度、血浆粘度、高切还原粘度、纤维蛋白原降低且有显著性(**P＜0.01)；9项指标中5项有改变，说明阳性药物有效。
③虎杖甙给药组与模型组比较，大剂量组的全血高切变率粘度、低切变率粘度、血浆粘度、高切还原粘度、纤维蛋白原5项指标均降低，且非常显著(**P＜0.01)；其余4项指标均无明显变化。中、小剂量组的纤维蛋白原、血沉变化非常显著(**P＜0.01)；其余指标无明显改变。
说明虎杖甙胶囊可以降低大鼠血浆粘度，从而改善大鼠血液循环。
2.8试验4虎杖甙胶囊对大鼠肠细膜微循环的作用
2.8.1方法和结果
1)取成年健康的SD品系大鼠50只，♀♂各半，每组10只，体重205.35±13.9g，由西安交通大学医学院动物实验中心提供。实验大鼠禁食不禁水12h后，用20％乌拉坦腹腔注射麻醉大鼠0.4ml/100g，背位固定在有机玻璃手术台上，将腹部毛剪净，于一侧壁用手术刀切开长约3cm-4cm左右的切口，拉出口指肠插管接扎后复位准备给药， 再轻轻拉出一段空胸袢，平铺于特制的有机玻璃灌流水池内，用大头将肠管固定于小池侧边软木片上，肠系膜置于透明小池中，灌流小池充以30℃的15ml洛氏营养液，采用双目倒置显微镜放大80倍进行观察(显微镜头内装有测微尺)。
试验分为5组①生理盐水组(NS)5ml/kg；②多贝斯组80mg/kg；③虎杖甙小剂量组40mg/kg；④虎杖甙中剂量组80mg/kg；⑤虎杖甙大剂量组160mg/kg；以上动物先观察各项正常指标后，十二指肠给药，容量5ml/kg，20min后再次观察各项指标值，试验采用给药前后自身对照，试验结果经统计学T检验处理，结果见表4.
2)试验结果虎杖甙大、中、小剂量组均可增加大鼠肠细膜毛细血管管径、毛细血管流速，结果同多贝斯组相似(*P＜0.05，**P＜0.01)，药物各剂量组对毛细血管交叉个数点无明显的作用。
结论虎杖甙胶囊各剂量组具有明显促进大鼠肠细膜微循环的作用。
以上各项实验结果显示，虎杖甙胶囊大剂量组可减轻家兔血栓的重量(*P＜0.05)，抑制率30.37％；可降低家兔血小板聚集率PAgVmax％和凝聚时间PAgTmax％(**P＜0.01)；虎杖甙大、中、小各剂量组对大鼠血液流变学指标，全血高切变率粘度、低切变率粘度、血浆粘度、高切还原粘度、纤维蛋白原5项指标均降低，且非常显著(**P＜0.01)；其余4项指标均无明显变化。虎杖甙胶囊中、小剂量组均可增加毛细血管管径、毛细血管流速，作用非常显著(*P＜0.05，**P＜0.01)。试验结果显示虎杖甙具有明显的溶血栓，降低血浆粘度和改善血液循环的作用。
本发明经过西北大学检测，申请人生产的虎杖甙样品其核磁共振、红外光谱、紫外光谱的波谱与文献报道完全一致，证明申请人所提取的虎杖甙结构于与文献报道完全一致。所提取分离的虎杖甙样品，通过HPLC分析，以美国Sigma公司对照品为标准，测定样品虎杖甙含量＞99％。
综上所述，本发明以下特殊的效果
1、虎杖甙腹腔注射明显降低缺氧引起的肺动脉高压，呈剂量依赖性。
2、虎杖甙的降低肺动脉压作用起效较快，用药20mg/kg，即可使动物肺动脉压下降，40mg/kg达到最大降压幅度。
3.虎杖甙可能通过抑制缺氧引起的TXA2的产生和PGI2的降低，从而改善了肺血管收缩的程度，降低了肺动脉压。
4.虎杖甙灌胃给药可降低血小板的聚集性，改善大鼠血液流变性，促进微循环，大剂量组药效与多贝斯相当。
5.口服给药，毒性小，属于安全级。
表3虎杖甙胶囊对大鼠血液流变性的作用(X±S)
模型组与正常组比较△P＜0.05 △△P＜0.01
用药组与模型组比较*P＜0.05 **P＜0.01
表4虎杖甙胶囊对大鼠肠细膜微循环的作用(X±S)
各组给药前后自身比较*P＜0.05 **P＜0.0权利要求
1.一种芪三酚类化合物，包括
虎杖甙(Polydatin或Piceid)，化学名称3′，4，5三羟基芪-3-β-单-D-葡萄糖甙(Resveratnot-3-β-D-glucoside)，
分子式C20H22O8
分子量390
理化性质白色粉末，可完全溶解于乙醇，丙酮紫及热水中；
化学结构式
白藜芦醇(Resveratnot)，化学名称芪三酚(3′，4′，5--tritydroxystlbene)
分子式C14H12O3
分子量228.25
化学结构式
理化性质白色粉末，可完全溶解于乙醇，丙酮等，难溶于水中；
其特征在于该芪三酚类化合物具有降低肺动脉高压、改善呼吸功能的用途。
全文摘要
本发明公开了用于降低肺动脉高压、改善呼吸功能的芪三酚类化合物，包括虎杖甙(Polydatin或Piceid)，化学名称3′，4，5三羟基芪－3－β－单－D－葡萄糖甙(Resveratnot－3－β－D－glucoside)，分子式C20H22O8，分子量390；和白藜芦醇(Resveratnot)，化学名称芪三酚(3′,4′，5－tritydroxystlbene)，分子式C14H12O3；分子量228.25；虎杖甙是从传统中药虎杖中提取的天然有效单体，虎杖甙能显著扩张动物冠状血管，增加冠脉血流量；舒张支气管平滑肌，改善通气功能。同时还具有降脂、抗菌、抗血栓、改善组织微循环、增加心肌收缩力等作用。白藜芦醇是虎杖甙的甙元，可通过水解虎杖甙制得。二者都是一个共轭结构，这也是其药理作用机制之一，同理同类结构的化合物亦具有同样的药效。
文档编号C07H15/00GK1401654SQ0213933
公开日2003年3月12日 申请日期2002年8月7日 优先权日2002年8月7日
发明者成小飞, 丁志青, 杨建文, 史皆然, 王剑波, 郭振鹤 申请人:陕西赛德高科生物股份有限公司